TW202116766A - 有光學活性的1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物的製造方法 - Google Patents
有光學活性的1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物的製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202116766A TW202116766A TW109124771A TW109124771A TW202116766A TW 202116766 A TW202116766 A TW 202116766A TW 109124771 A TW109124771 A TW 109124771A TW 109124771 A TW109124771 A TW 109124771A TW 202116766 A TW202116766 A TW 202116766A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- optically active
- salt
- group
- Prior art date
Links
- 0 C[C@@]1*C*CC1 Chemical compound C[C@@]1*C*CC1 0.000 description 8
- XFNXHBBDCBPQQS-UHFFFAOYSA-N CCCC(CCC(CCC(N(CC1)Cc2cc(OC)ccc2S1(=O)=O)=O)=C)Cc1ccccc1 Chemical compound CCCC(CCC(CCC(N(CC1)Cc2cc(OC)ccc2S1(=O)=O)=O)=C)Cc1ccccc1 XFNXHBBDCBPQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N OC(C(O)=O)c1ccccc1 Chemical compound OC(C(O)=O)c1ccccc1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本發明之課題係提供一種有光學活性的1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之有效率的不對稱合成方法。
本發明之解決手段係藉由於溶劑中使1,4-苯并硫氮呯衍生物或其鹽,與包含鈦化合物、手性二醇化合物及水之反應劑、以及氧化劑反應,而有效率地製造有光學活性的1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物。
Description
本發明係關於1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學活性體的製造方法,及其鹽。
在專利文獻1中,揭示1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之光學異構物其中之一異構物(光學異構物第1成分),係緩慢地增加心率、血壓,在作為心房震顫或心衰竭之治療藥或預防藥上有用。又,同時揭示其鏡像異構物(光學異構物第2成分)具有相反的藥理作用,會使心率、血壓減少。
在專利文獻1及專利文獻2中,揭示一種使作為氧化劑之間氯過氧苯甲酸(mCPBA)作用於1,4-苯并硫氮呯衍生物之雜環的硫原子,而製造為亞碸體之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物的方法。
又,在專利文獻1中,揭示一種使用手性管柱(chiral column)光學分割1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物之消旋體,而分別獲取光學異構
物之第1成分及第2成分的方法。然而,利用手性管柱進行之光學分割,必須廢棄不必要之鏡像異構物,因而難以提升全部步驟之總產率。又,就擴大並製造特定光學異構物之目的而言,使用手性管柱的方法就設備面來說不是在工業上可滿足的方法。
再者,在專利文獻1中,揭示鹽酸鹽作為4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物之鹽。一般皆知鹽酸鹽形式之化合物有吸濕性高的傾向,然而,在專利文獻1中,對於4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物之鹽酸鹽,並未揭示其結晶或吸濕性。
在專利文獻3中,記載屬於1,4-苯并硫氮呯衍生物之JTV-519,及屬於其二氧化物(SO2)體之S23。又,亦記載S23係藉由使用過氧化氫將JTV-519氧化而得到。然而,在專利文獻3中並無關於該氧化反應的具體揭示。再者,亦無關於製造不是二氧化物體而為亞碸體氧化物的具體揭示,當然亦未記載光學活性亞碸體的不對稱合成反應。
已知硫化物的不對稱氧化有幾種方法。
其一,利用包含含過渡金屬之化合物及光學活性配體的錯合物作為觸媒,從硫化物製造有光學活性之亞碸的方法。然而,沒有將苯并硫氮呯之硫原子氧化之例,本發明人等亦未見到將存在於原本雜環內的硫原子氧化之例。在沒有1,4-苯并硫氮呯衍生物之不對稱氧化作為參考例之上,由於作為觸媒之包含過渡金屬的手性錯合物較昂貴,因而可推測不容易確立利用該觸媒之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物的工業製法。
就其他方法而言,已知有使用包含鈦化合物及二醇配體之反應劑(Kagan’s Reagent)的不對稱氧化方法,然而,關於該方法,將存在於雜環內之硫原子氧化之例極稀少。本發明人等參照嘗試將1,5-苯并硫氮呯衍生物不對稱氧化的報告(非專利文獻1)。然而,該文獻係報導存在於1,5-苯并硫氮呯環之9位的取代基R1,對硫化物之鏡像異構選擇性氧化反應的貢獻。另一方面,本發明人等所操作的1,4-苯并硫氮呯衍生物,係在苯并硫氮呯環之9位不具有取代基,所以可理解並不適合直接套用該文獻所記載之方法。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1] 國際公開第2016/017448號
[專利文獻2] 國際公開第2010/098080號
[專利文獻3] 國際公開第2007/024717號
[非專利文獻]
[非專利文獻1] Makino K et al., Tetrahedron Lett., 2017, Vol. 58, pp. 2885-88
[非專利文獻2] Song ZJ et al., PNAS, 2004, Vol. 101, pp. 5776-81
本發明之目的為提供一種有光學活性之1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物的有效率之不對稱合成方法。
又,本發明之其他目的為一種提供(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物之物性優異的鹽(吸濕性低之鹽)。
本發明人等參照將屬於雜環式化合物之1,4-苯并氧硫雜環己二烯(1,4-benzoxathiine)衍生物之硫原子進行不對稱氧化的文獻(非專利文獻2),嘗試該文獻記載的Kagan反應系統的應用。然而,在以4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯作為基質的情況,無法達成期望之鏡像異構選擇性氧化反應。因此,本發明人等為了解決上述問題進一步深入檢討,結果發現藉由於包含鈦化合物、手性二醇化合物、及水的反應劑及氧化劑存在下,適當的操作並使1,4-苯并硫氮呯衍生物在溶劑中反應,可有效率地製造有光學活性的1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物。再者,又發現吸濕性低的(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物之鹽,進而完成本發明。
亦即,就本發明之具體型態而言,可列舉以下之[1]至[37]。
[1]一種式(II)所表示之光學活性化合物或其鹽的製造方法,其包含使下述式(I)所表示的化合物或其鹽與包含鈦化合物、手性二醇化合物及水之反應劑、以及氧化劑,於溶劑中反應的步驟;
[式中,X表示氫原子或取代基],
[式中,*表示光學活性體,X表示氫原子或取代基]。
[2]如前述[1]的製造方法,式(I)所表示之化合物或其鹽為式(I)所表示的化合物。
[3]如前述[1]的製造方法,其中,式(I)所表示之化合物或其鹽為式(I)所表示之化合物的鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、苦杏仁酸鹽或磺酸鹽。
[4]如前述[1]的製造方法,其中,式(I)所表示之化合物或其鹽為下述式(III)所表示之化合物或其鹽:
[式中,R表示氫原子或羥基];
式(II)所表示之化合物或其鹽為下述式(IV)所表示之光學活性化合物或其鹽
[式中,*表示為光學活性體,R表示氫原子或羥基]。
[5]如前述[4]的製造方法,其中,在式(III)及式(IV)中,R為氫原子。
[6]如前述[4]或[5]的製造方法,其中,式(III)所表示之化合物或其鹽為式(III)所表示之化合物。
[7]如前述[4]或[5]的製造方法,其中,式(III)所表示之化合物或其鹽為式(III)所表示之化合物的鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、苦杏仁酸鹽或磺酸鹽。
[8]如前述[1]至[7]中任一項的製造方法,其中,鈦化合物為四異丙烷氧化鈦(Titanium tetraisopropoxide)。
[9]如前述[1]至[8]中任一項的製造方法,其中,二醇化合物,為下述式(V-a)所表示之酒石酸二酯:
[式中,R1表示可經取代之C2-6烷基、或苄基],
或下述式(V-b)所表示之酒石酸二酯:
[式中之記號表示與前述相同的意義]。
[10]如前述[9]的製造方法,其中,式(V-a)或式(V-b)所表示之酒石酸二酯為選自酒石酸二乙酯、酒石酸二異丙酯、及酒石酸二苄酯所構成之群組中的酒石酸二酯。
[11]如前述[1]至[10]中任一項的製造方法,其中,氧化劑為第三丁基氫過氧化物(t-butyl hydroperoxide)水溶液或異丙苯氫過氧化物(cumene hydroperoxide)。
[12]如前述[11]的製造方法,其中,氧化劑為異丙苯氫過氧化物。
[13]如前述[1]至[12]中任一項的製造方法,其中,溶劑為選自甲苯、三氯甲烷、及乙酸乙酯所構成之群組中的溶劑。
[14]如前述[13]的製造方法,其中,溶劑為甲苯。
[15]一種式(IV)所表示之光學活性化合物的苦杏仁酸鹽,其係以下述式(VI)表示:
[式中,*表示為光學活性體,R表示氫原子或羥基]。
[16]如前述[15]之光學活性化合物的苦杏仁酸鹽,其中,在式(VI)中,R為氫原子。
[17]一種式(IV)所表示之光學活性化合物的磺酸鹽,其係以下述式(VII)表示:
[式中,R2表示可經取代之烴基,*表示為光學活性體,R表示氫原子或羥基]。
[18]如前述[17]之光學活性化合物的磺酸鹽,其中,磺酸鹽為對甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽。
[19]如前述[17]或[18]之光學活性化合物的磺酸鹽,其中,R為氫原子。
[20]一種式(VIII)所表示之光學活性化合物的鹽酸鹽的製造方法,其中,該製造方法包含在溶劑中,將下述式(IV)所表示之光學活性化合物的鹽,與包含氯化氫之溶液混合的步驟,該光學活性化合物的鹽係選自反丁烯二酸鹽、苦杏仁酸鹽、對甲苯磺酸及甲磺酸鹽所構成之群組;
[式中,*表示為光學活性體,R表示氫原子或羥基];
[式中,*表示為光學活性體,R表示氫原子或羥基]。
[21]如前述[20]的製造方法,其中,R為氫原子。
[22]如前述[20]或[21]的製造方法,其中,溶劑為四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、或前述3種之中2種以上的混合物。
[23]如前述[22]的製造方法,其中,溶劑為乙酸乙酯、乙酸乙酯與乙腈之混合物、或四氫呋喃與乙腈之混合物。
[24]如前述[23]的製造方法,其中,溶劑為四氫呋喃與乙腈之混合物。
[25]如前述[20]至[24]中任一項的製造方法,其中,包含氯化氫之溶液為甲醇、乙醇、或乙酸乙酯。
[26]如前述[25]的製造方法,其中,包含氯化氫之溶液為乙酸乙酯。
[27]如前述[20]至[26]中任一項的製造方法,其中,包含式(IV)所表示之光學活性化合物與鹽酸之溶液中所含的氯化氫係以1:1.1至1:1.5的當量比使用者。
[28]如前述[20]至[27]中任一項的製造方法,其中,選自反丁烯二酸鹽、苦杏仁酸鹽、對甲苯磺酸鹽及甲磺酸鹽所構成之群組中的鹽為苦杏仁酸鹽。
[29]如前述[28]的製造方法,其中,苦杏仁酸鹽為(R)-苦杏仁酸鹽。
[30]如前述[1]至[14]中任一項的製造方法,其中,光學活性化合物為(R)體之光學活性化合物。
[31]如前述[1]至[14]中任一項的製造方法,其中,光學活性化合物為(S)體之光學活性化合物。
[32]如前述[15]或[16]之光學活性化合物之苦杏仁酸鹽,其中,光學活性化合物為(R)體之光學活性化合物。
[33]如前述[15]或[16]之光學活性化合物之苦杏仁酸鹽,其中,光學活性化合物為(S)體之光學活性化合物。
[34]如前述[17]至[19]中任一項之光學活性化合物的磺酸鹽,其中,光學活性化合物為(R)體之光學活性化合物。
[35]如前述[17]至[19]中任一項之光學活性化合物的磺酸鹽,其中,光學活性化合物為(S)體之光學活性化合物。
[36]如前述[20]至[29]中任一項的製造方法,其中,光學活性化合物為(R)體之光學活性化合物。
[37]如前述[20]至[28]中任一項的製造方法,其中,光學活性化合物為(S)體之光學活性化合物。
根據本發明可有效率且以高純度、高產率製造有光學活性的1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物。
硫原子之不對稱氧化方法已報導有藉由在反應系統中添加二異丙基乙基胺,而顯著地提升鏡像異構物(enantiomer)過剩率(例如,非專利文獻2),然而,本發明之方法不添加如二異丙基乙基胺之鹼,而可達到顯示高鏡像
異構物過剩率(光學純度高)的不對稱氧化反應。本發明方法的優點係在反應中不需要具有皮膚刺激性或引火性而被要求慎重操作的二異丙基乙基胺。又,比較反應系統中存在二異丙基乙基胺之情況與不存在之情況時,從氧化反應結束後之反應液分離/精製期望之製造物(例如,式(IV'-a)所示的化合物或其鹽)的後續步驟,係在後者之情況可更迅速/簡便地實施。亦即,不使用二異丙基乙基胺的本發明方法,係迅速性、簡便性、及安全性優異,且可實現低成本之反應。
又,根據本發明可提供(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯之物性優異的鹽(吸濕性低之鹽)。
圖1展示(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物之鹽酸鹽之動態水蒸氣吸附曲線(DVS)。
圖2展示(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物之對甲苯磺酸鹽之動態水蒸氣吸附曲線(DVS)。
圖3展示(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物之(R)-苦杏仁酸鹽之動態水蒸氣吸附曲線(DVS)。
以下說明用以實施本發明之形態。
以下詳述式(I)、(II)、(III)、(III')、(IV)、(IV')、(IV'-a)、及(IV'-b)等所表示之化合物,以及式中之各記號的定義。
以下所示的式(I)所表示之化合物屬於1,4-苯并硫氮呯衍生物,並且在本發明之有光學活性的1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物(以下之式(II)所表示之化合物)的製造方法中作為基質使用。
式(I)及式(II)中,X表示氫原子或取代基。
X所表示之「取代基」可列舉:甲醯基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如丙烯醯基、巴豆醯基)、C3-10環烷基-羰基(例如環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰基)、C3-10環烯基-羰基(例如2-環己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基;下式(IX)所示者;及下式(X)所示者。
[式中,R表示氫原子或羥基]
[式中,Y表示脫離基]
Y所表示之脫離基可列舉例如:鹵素原子;甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、三氯甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等可經鹵化的C1-6烷基磺醯氧基;苯基磺醯氧基、間硝基苯基磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、萘基磺醯氧基等可具有取代基的C6-10芳基磺醯氧基(例如,可具有1至3個選自C1-6烷基、C1-6烷氧基及硝基之取代基的C6-10芳基磺醯氧基);三氯乙醯氧基、三氟乙醯氧基等可經鹵化之醯氧基等。
Y特佳為鹵素原子。
X特佳為式(IX)所表示之取代基。
R較佳為氫原子。
式(I)之較佳例為下式(III)所表示的化合物。
[式中,R表示氫原子或羥基]。
在式(III)所表示之化合物中進一步更佳可列舉下述式(III')所表示之化合物,亦即,4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯。
屬於本發明方法之製造產物的式(II)所表示之化合物的較佳例為下式(IV)所表示的化合物。
[式中,*表示為光學活性體,R表示氫原子或羥基]。
式(II)所表示之化合物的更佳例可列舉:下述式(IV’)所表示之化合物,亦即,4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物。
[式中,*表示為光學活性體]
式(IV’)所表示之化合物之例為下式(IV’-a)所表示的化合物,亦即,(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物。
(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物,係藉由本發明人等之解析可知與專利文獻1中的『式[IV]所表示之化合物之光學異構物第1成分』為相同之化合物。該化合物具有使心率、血壓緩慢地增加,且改善血液流動之性質,在作為用以改善心衰竭等的醫藥上有用。
式(IV’)所表示之化合物之另一例為下式(IV’-b)所表示的化合物,亦即,(S)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物。
(S)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物,係藉由本發明人等之解析可知與專利文獻1中的『式[IV]所表示之化合物之光學異構物第2成分』為相同的化合物。
式(IV’-a)所表示之化合物與式(IV’-b)所表示之化合物,例如,可藉由專利文獻1記載的方法分離,又,亦可鑑定。
式(IV’)所表示之化合物之特佳例為式(IV’-a)所表示之(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物。
式(I)、式(II)、式(III)、式(III’)、式(IV)、式(IV’)、式(IV’-a)、及式(IV’-b)所表示之化合物亦可為鹽。
化合物之鹽可列舉例如:與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與酸性胺基酸之鹽等。
與無機酸之鹽的較佳例可列舉:與氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、亞磷酸、碳酸、重碳酸等之鹽。
與有機酸之鹽之較佳例可列舉:與羧酸(亦即,具有1個以上羧基的有機化合物;具體例有:甲酸、乙酸、苯甲酸、三氟乙酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、苦杏仁酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸等);磺酸(亦即,具有1個以上之磺酸基有機化合物;具體例有:甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸等)之鹽。
與酸性胺基酸之鹽的較佳例可列舉:與天冬胺酸、麩胺酸等之鹽。
在上述之鹽中,以藥學上可容許之鹽為較佳,其中以鹽酸、反丁烯二酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、苦杏仁酸、磺酸之鹽為較佳。更佳為苦杏仁酸或磺酸鹽。該「磺酸」之中,以下述式(XI)所表示之磺酸之鹽為較佳。
R2SO3H (XI)
[式中,R2表示可經取代之烴基]
上述式(XI)中,R2所表示之「可經取代之烴基」中的「烴基」較佳者可列舉:C1-6烷基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基等,其中,以C1-6烷基及C6-14芳基為較佳,以C6-14芳基為更佳。
上述式(XI)中,R2較佳為可經取代之C6-14芳基;更佳為可經取代之苯基;進一步更佳為可經C1-6烷基取代之苯基;特佳為可經甲基取代之苯基。
上述式(XI)所表示之磺酸,具體而言,較佳為甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸,更佳為對甲苯磺酸。
式(III)及式(III’)所表示之化合物可為游離體,亦可為鹽形態,而以游離體為更佳。
式(IV)、式(IV’)、式(IV’-a)及式(IV’-b)所表示之化合物可為游離體,亦可為鹽形態,而以鹽形態為較佳。就化合物之鹽而言,以與鹽酸、草酸、反丁烯二酸、苦杏仁酸、及磺酸之鹽為較佳,進一步更佳為與鹽酸、苦杏仁酸、及對甲苯磺酸之鹽,最佳為與苦杏仁酸之鹽。
與苦杏仁酸之鹽的較佳例可列舉下述式(VI)及式(VI’)之化合物:
[式中,*表示為光學活性體,R表示氫原子或羥基];
[式中,*表示為光學活性體]。
成為鹽之苦杏仁酸以光學活性體為較佳,在式(IV)及式(IV')所表示之化合物為(R)體時,以(R)-苦杏仁酸為較佳,在式(VII)及式(VII')所表示之化合物為(S)體時,以(S)-苦杏仁酸為較佳。
與磺酸之鹽的較佳例可列舉下述式(VII)及式(VII')之化合物:
[式中,R2表示可經取代之烴基,*表示為光學活性體,R表示氫原子或羥基];
[式中,*表示為光學活性體,R表示氫原子或羥基,R2表示可經取代之烴]。
與鹽酸之鹽的較佳例可列舉下述式(VIII)及式(VIII’)之化合物:
[式中,*表示為光學活性體,R表示氫原子或羥基];
[式中,*表示為光學活性體,R表示氫原子或羥基]。
式(II)、式(IV’)、式(IV’-a)、及式(IV’-b)所表示之化合物之鹽,以及屬於鹽形態之化合物的式(VI)、式(VI')、式(VII)、式(VII’)、式(VIII)、及式(VIII’)所表示之化合物,係均可將對應之硫化物體化合物藉由氧化反應製造成游離體之化合物,然後,藉由轉換為鹽形態之化合物而調製。將游離體之化合物轉換為上述例示之任一鹽形態,並調製成鹽形態之化合物之情是,只要是所屬技術領域具有通常知識者皆可適當地實施。
式(I)、式(II)、式(III)、、式(III')、式(IV)、式(IV’)、式(IV’-a)、及式(IV’-b)所表示之化合物或其鹽,以及式(VI)、式(VI’)、式(VII)、式(VII’)、式(VIII)及式(VIII’)所表示之鹽形態的化合物,係分別可為溶劑合物(例如水合物、乙醇合物等),亦可為無溶劑合物(例如非水合物等)。溶劑合物、非溶劑合物之任一形態之化合物均包含於式(I)、式(II)、式(III)、式(III’)、式(IV)、式(IV’)、式(IV’-a)、式(IV’-b)、式(VI)、式(VI’)、式(VII)、式(VII’)、式(VIII)或式(VIII’)所表示之化合物中。
在上述之化合物中,以同位素等標識之化合物亦包含於式(I)、式(II)、式(III)、式(III’)、式(IV)、式(IV’)、式(IV’-a)、式(IV’-b)、式(VI)、式(VI’)、式(VII)、式(VII’)、式(VIII)或式(VIII’)所表示之化合物。
在上述之化合物中,將1H轉換為2H(D)的重氫轉換體亦包含於式(I)、式(II)、式(III)、式(III’)、式(IV)、式(IV’)、式(IV’-a)、式(IV’-b)、式(VI)、式(VI’)、式(VII)、式(VII’)、式(VIII)或式(VIII’)所表示之化合物中。
在屬於二醇化合物的式(V-a)及式(V-b)所表示之化合物中,R1表示可經取代之C2-6烷基、或苄基。
「可經取代之C2-6烷基」可列舉例如:可具有選自下述之取代基群A之取代基的C2-6烷基。
[取代基群A]
(1)鹵素原子、
(2)硝基、
(3)氰基、
(4)側氧基、
(5)羥基、
(6)可經鹵化之C1-6烷氧基、
(7)C6-14芳基氧基(例如苯氧基、萘氧基)、
(8)C7-16芳烷基氧基(例如苄基氧基)、
(9)5至14員芳香族雜環氧基(例如吡啶基氧基)、
(10)3至14員非芳香族雜環氧基(例如嗎啉基氧基、哌啶基氧基)、
(11)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基、丙醯氧基)、
(12)C6-14芳基-羰氧基(例如苄醯氧基、1-萘甲醯氧基、2-萘甲醯氧基)、
(13)C1-6烷氧基-羰氧基(例如甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)、
(14)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯氧基(例如甲基胺甲醯氧基、乙基胺甲醯氧基、二甲基胺甲醯氧基、二乙基胺甲醯氧基)、
(15)C6-14芳基-胺甲醯氧基(例如苯基胺甲醯氧基、萘基胺甲醯氧基)、
(16)5至14員芳香族雜環羰氧基(例如菸鹼醯氧基)、
(18)可經鹵化之C1-6烷基磺醯氧基(例如甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基)、
(19)可經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯氧基(例如苯基磺醯氧基、甲苯磺醯氧基)、
(20)可經鹵化之C1-6烷基硫基、
(21)5至14員芳香族雜環基、
(22)3至14員非芳香族雜環基、
(23)甲醯基、
(24)羧基、
(25)可經鹵化之C1-6烷基-羰基、
(26)C6-14芳基-羰基、
(27)5至14員芳香族雜環羰基、
(28)3至14員非芳香族雜環羰基、
(29)C1-6烷氧基-羰基、
(30)C6-14芳基氧基-羰基(例如苯基氧基羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰基)、
(31)C7-16芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)、
(32)胺甲醯基、
(33)硫胺甲醯基、
(34)單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、
(35)C6-14芳基-胺甲醯基(例如苯基胺甲醯基)、
(36)5至14員芳香族雜環胺甲醯基(例如吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)、
(37)3至14員非芳香族雜環胺甲醯基(例如嗎啉基胺甲醯基、哌啶基胺甲醯基)、
(38)可經鹵化之C1-6烷基磺醯基、
(39)C6-14芳基磺醯基、
(40)5至14員芳香族雜環磺醯基(例如吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)、
(41)可經鹵化之C1-6烷基亞磺醯基、
(42)C6-14芳基亞磺醯基(例如苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)、
(43)5至14員芳香族雜環亞磺醯基(例如吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)、
(44)胺基、
(45)單-或二-C1-6烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二丁基胺基、N-乙基-N-甲基胺基)、
(46)單-或二-C6-14芳基胺基(例如苯基胺基)、
(47)5至14員芳香族雜環胺基(例如吡啶基胺基)、
(48)C7-16芳烷基胺基(例如苄基胺基)、
(49)甲醯基胺基、
(50)C1-6烷基-羰基胺基(例如乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基)、
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如N-乙醯基-N-甲基胺基)、
(52)C6-14芳基-羰基胺基(例如苯基羰基胺基、萘基羰基胺基)、
(53)C1-6烷氧基-羰基胺基(例如甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)、
(54)C7-16芳烷基氧基-羰基胺基(例如苄基氧基羰基胺基)、
(55)C1-6烷基磺醯基胺基(例如甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)、
(56)可經C1-6烷基取代之C6-14芳基磺醯基胺基(例如苯基磺醯基胺基、甲苯磺醯基胺基)、
(57)可經鹵化之C1-6烷基、
(58)C2-6烯基、
(59)C2-6炔基、
(60)C3-10環烷基、
(61)C3-10環烯基、及
(62)C6-14芳基。
「可經取代之C2-6烷基」中的上述取代基之數例如為1至5個,較佳為1至3個。在取代基數為2個以上時,各取代基可相同亦可相異。
R1較佳為未經取代之C2-6烷基及苄基,更佳為乙基、異丙基、第三丁基、及苄基,最佳為異丙基。
式(V-a)所表示之化合物的最佳實施態樣為(R,R)-酒石酸二異丙酯。
式(V-b)所表示之化合物的最佳實施態樣樣為(S,S)-酒石酸二異丙酯。
以下,詳述有光學活性的1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物(式(II)所表示之化合物)之光學活性體或其鹽的製造法。
式(II)所表示之化合物的光學活性體或其鹽可藉由下述反應式所示的製造方法製造。
反應式:
[式中,*表示為光學活性體,X表示氫原子或取代基]。
以下詳述使用於上述製造方法的試藥或條件。
上述製造方法係藉由於溶劑中使式(I)所表示之化合物或其鹽,與包含鈦化合物、手性二醇化合物及水的反應劑、以及氧化劑反應,而製造式(II)所表示之化合物之光學活性體或其鹽的方法。
該手性之二醇配體只要在本發明之氧化反應中具有作為反應劑的功能,則可為任意結構之手性二醇化合物。該手性之二醇可列舉下列所示的光學活性化合物:
[式中,R1表示可經取代之C2-6烷基、或苄基]。
該手性二醇化合物較佳為酒石酸二醇。更佳為上述式(V-a)及式(V-b)所表示之手性酒石酸二醇。進一步更佳之例可列舉:(R,R)-酒石酸二乙酯、(S,S)-酒石酸二乙酯、(R,R)-酒石酸二異丙酯、(S,S)-酒石酸二異丙酯、(R,R)-酒石酸二-第三丁酯、(S,S)-酒石酸二-第三丁酯、(R,R)-酒石酸二苄酯、及(S,S)-酒石酸二苄酯。最佳為(R,R)-酒石酸二異丙酯、或(S,S)-酒石酸二異丙酯,尤其是(S,S)-酒石酸二異丙酯。
如藉由後述實施例所示,使用(R,R)-酒石酸二醇化合物時,將過剩地生成化合物(II)之(S)體,使用(S,S)-酒石酸二醇化合物時,將過剩地生成化合物(II)之(R)體。
式(IV)、式(IV’)、式(VI)、式(VI’)、式(VII)、式(VII’)、式(VIII)及式(VIII')所表示之化合物的製造情況亦相同,在使用包含(R,R)-酒石酸二醇化合物之反應劑時,過剩地(優先地)生成(S)體之反應產物,相反地,在使用包含(S,S)-酒石酸二醇化合物之反應劑時,過剩地(優先地)生成(R)體之反應產物,因此,藉由選擇手性酒石酸二醇的光學異構物,可控制(S)體或(R)體之製造。
在製造屬於(R)體之式(IV’-a)所表示之化合物的情況,及製造屬於(S)體之式(IV’-b)所表示之化合物之情況的控制亦相同。前者之情況,較佳可利用如式(V-a)所表示之化合物的(S,S)-酒石酸二醇化合物。
又,後者之情況,較佳可利用如式(V-b)所表示之化合物的(R,R)-酒石酸二醇化合物。
該反應劑可由包含鈦化合物及該手性二醇化合物之有機金屬錯合物、及水構成。
該有機金屬錯合物係可使用從成為配體之手性二醇化合物、及成為金屬源之含鈦的鈦化合物,藉由周知之手段(例如濃縮、溶劑萃取、分餾、結晶化、再結晶、層析)而單離或精製者。
該有機金屬錯合物也可將「包含成為金屬源之鈦化合物的其他錯合物」及「手性之二醇配體」添加於容器而調製。在將「包含成為金屬源之鈦化合物的其他錯合物」及「手性之二醇配體」添加於容器,而調製有機金屬錯合物時,相對於構成有機金屬錯合物所必要的理論量,添加1至100倍之莫耳比的「配體」。較佳為使用1至5倍,進一步更佳為使用1.01至2.02倍。
該反應劑亦可不使用經單離或精製的有機金屬錯合物。反應劑之一態樣定義為鈦化合物、手性二醇化合物及水之組合,藉由將該組合添加於包含溶劑之反應系統,可發揮作為反應劑之作用,達成本發明之氧化反應。
在不使用經單離或精製之有機金屬錯合物時,鈦化合物與手性之二醇配體的較佳莫耳比亦與前述相同,係在1:1至1:100之範圍。
更佳為1:1至1:5,進一步更佳為1:1.01至1:2.02。就一例而言,可列舉將鈦化合物及手性之二醇配體以1:2之莫耳比使用的態樣。
該鈦化合物只要在本發明之氧化反應中作為反應劑進行作用,可使用任何結構之鈦化合物。鈦化合物之較佳例為四異丙烷氧化鈦。
如前述,該反應劑同時包含該鈦化合物、及該手性二醇化合物以及包含水。作為反應劑之水,只要能進行本發明之反應,可使用任意量。作為反應劑利用之較佳水量,以與該鈦化合物之莫耳比計,係在0.1:
1至10:1之範圍。水:該鈦化合物之較佳莫耳比可列舉0.3:1至3:1,更佳莫耳比可列舉0.5:1至2:1。進一步更佳莫耳比之範圍為水:該鈦化合物=1:1至1.3:1。
該氧化劑之例可列舉:次氯酸鉀、次氯酸鈉、次氯酸第三丁酯、次溴酸鉀、次溴酸鈉、次碘酸鉀、次碘酸鈉、第三丁基氫過氧化物、異丙苯氫過氧化物、過氧基一硫酸鉀(Oxone)、間氯苯甲酸、及亞碘醯苯(iodosylbenzene)等。以第三丁基氫過氧化物之水溶液、或異丙苯氫過氧化物為更佳,以異丙苯氫過氧化物為最佳。
該氧化劑可以其本身添加於反應系統,亦能以水溶液等溶液形式添加於反應系統。
成為反應之基質的化合物,亦即,式(I)、式(III)及式(III')所表示之化合物或其鹽可依照例如專利文獻1、專利文獻2及專利文獻3等既有文獻記載的方法合成。
上述所示的本發明之反應可於溶劑中進行。如此之溶劑只要不阻礙反應,且可融化原料化合物、有機金屬錯合物及添加物者,則無特別限制。例如可使用:二乙基醚、二異丙基醚、第三丁基甲基醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、苯甲醚等醚類;乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、第三丁醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、苄基醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇等醇類;苯、甲苯、二甲苯、異丙苯、氯苯等芳香族烴類;己烷、庚烷、戊烷、環己烷、甲基環己烷、異辛烷、石油醚等飽和烴類;N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲
基乙醯胺、甲醯胺、六甲基磷醯胺、N-甲基吡咯啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮等醯胺類;氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等之鹵化烴類;乙腈、丙腈等腈類;二甲基亞碸等之亞碸類;二甲基碸、環丁碸等之碸類;丙酮、乙基甲基酮、甲基異丙基酮、甲基丁基酮等酮類;乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯等酯類;硝基甲烷;水等。此等溶劑亦能以適當的比率混合使用。溶劑之較佳例為甲苯、氯仿及乙酸乙酯。此等之中以甲苯為特佳。
該溶劑之使用量,可根據作為反應之基質的化合物,亦即,式(I)、式(III)及式(III’)所表示之化合物或其鹽的溶解度等而適當地決定。例如,使用甲苯作為溶劑時,可從接近無溶劑之狀態,在屬於基質之化合物或其鹽之100重量倍以上的溶劑中進行反應。通常相對於屬於基質之化合物或其鹽,以使用約2至約100重量倍之溶劑為較佳。
本發明之方法之一實施態樣,在氧化反應之前,於含溶劑之容器內添加鈦化合物(四異丙烷氧化鈦等)及手性二醇配體(例如,化合物(V-a)或化合物(V-b))。作為反應劑使用之水,如後述,通常於前述添加之後添加。不過,水之添加,亦可與其同時或於其之前進行。
相對於基質(式(I)、式(III)及式(III')所表示之化合物或其鹽),鈦化合物(例如,異丙烷氧化鈦)使用0.01至10莫耳,較佳為0.1至2莫耳,進一步更佳為0.5至1.5莫耳。
可如下述般構築反應系統。
在包含鈦化合物、手性二醇配體、及溶劑的溶液中,添加基質(式(I)、式(III)及式(III')所表示之化合物或其鹽)及水。該添加係期望於添加氧化劑
之前進行。亦可於氧化劑添加前加熱混合溶液。混合溶液係加熱至40至70℃、或50至55℃。加熱時間之例為0.1至3小時、及0.5至1.2小時。
不管是否進行加熱操作,在混合溶液之溫度高於預定之反應溫度高時,將混合溶液冷卻至期望之反應溫度。冷卻後,藉由添加氧化劑開始氧化反應。反應溫度為-60℃以上20℃以下。較佳為-30℃以上未達0℃。更佳為-30℃以上-10℃以下。進一步更佳為-30℃以上-20℃以下。反應時間雖可隨反應之進行程度而適當地決定,然而通常為2小時以上80小時以下。較佳為10小時以上30小時以下。
相對於基質(式(I)、式(III)及式(III’)所表示之化合物或其鹽),氧化劑之使用量為0.50至4.00莫耳,更佳為0.95至2.02莫耳。
反應可於常壓,空氣環境下實施。又,藉由氣體交換,可將空氣置換為惰性氣體,於惰性氣體環境下進行反應。惰性氣體之例,為氮氣、氬氣。較佳為使用氬氣。
在基質為與酸性物質之鹽的情況,相對於基質1.0至1.3莫耳,可添加鹼(例如,二異丙基乙基胺、三乙基胺、吡啶)。然而,本發明之方法一般不添加如二異丙基乙基胺之鹼,即可達成高轉換率、高選擇性及/或高光學純度(高鏡像選擇性)的不對稱氧化反應。
本發明之方法所致之轉換率((全氧化物/(殘留基質+全氧化物);%)為50%以上,較佳為70%以上,更佳為90%以上。
本發明之方法所致之選擇率((單氧化物體之氧化物/全氧化物);%)為70%以上,較佳為90%以上,更佳為95%以上。
本發明之方法所致之光學純度(鏡像異構物過剩率之絶對值;%ee)為50%以上,較佳為70%以上,更佳為90%以上。
在此,所謂全氧化物意指對應於屬於硫化物體之基質的單氧化物體之氧化物、及二氧化物體之氧化物的合計。殘存基質、單氧化物體之氧化物、及二氧化物體之氧化物的量,分別於HPLC分離後,藉由測定區域面積而決定。當測定鏡像異構物過剩率,(R)體及(S)體之單氧化物體之氧化物的量可依照專利文獻1記載之方法、及以其為基準之方法,利用HPLC分離、鑑定。
此外,在後述實施例中,以優先製造(R)體之情況記為+值,優先製造(S)體之情況記為-值的方式,計算出鏡像異構物過剩率,並將結果示於表中。
本反應中所得到的反應產物(式(II)、式(IV)、式(IV’)、式(IV’-a)及式(IV’-b)所表示之光學活性化合物或其鹽)可藉由周知之手段(例如分別再結晶法、手性管柱法、非對映異構物鹽法)精製。
為了得到光學純度高之反應產物(式(II)、式(IV’-a)及式(IV’-b)所表示之光學活性化合物或其鹽),可於氧化反應後,分別藉由再結晶法或非對映異構物鹽法精製。其中,以與有光學活性的苦杏仁酸之非對映異構物鹽的晶析為較佳。特佳是在反應產物為(R)體時,使用(R)體之苦杏仁酸的晶析,在反應產物為(S)體時,使用(S)體之苦杏仁酸的晶析。更具體而言,將氧化反應結束後之反應液進行酸鹼萃取後,藉由於溶劑中添加(R)-苦杏仁酸(或(S)-苦杏仁酸),可使光學活性化合物之苦杏仁酸鹽晶析。酸鹼萃取所用的酸之例可列舉:檸檬酸及鹽酸。又,鹼之例可列舉碳酸鉀。依序進行酸添
加、鹼添加後,添加有機溶劑(例如,四氫呋喃、甲苯、或此等之混合物),藉此,可萃取氧化反應之反應產物。晶析以於萃取後,溶劑交換後實施為較佳。晶析時所用的溶劑可使用:乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、環戊基甲基醚、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、乙醇、甲苯等。前述溶劑之較佳例為乙酸乙酯、丙酮、甲苯、四氫呋喃、及乙醇,特佳例為丙酮。
式(IV’-a)所表示之化合物的(R)-苦杏仁酸鹽,如後述之實施例,可調製成即使於空氣中亦不潮解的穩定結晶。
式(II)、式(IV)、式(IV’)、式(IV’-a)、及式(IV’-b)所表示的化合物之鹽可藉由使游離體之化合物,在溶劑中(例如,四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、或此等之2種以上的任何混合物),與酸(對甲苯磺酸、(R)-苦杏仁酸等)反應而形成。
前述化合物之鹽酸鹽,亦能以鹽酸鹽以外之鹽形態的化合物作為材料,藉由鹽交換而形成。例如,藉由在包含前述化合物之鹽(反丁烯二酸鹽、苦杏仁酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽等)的溶液或漿液中,添加包含HCl之溶液(例如,鹽酸乙酸乙酯溶液、鹽酸甲醇溶液、鹽酸甲醇溶液),可得到式(II)、式(IV)、式(IV')、式(IV'-a)、及式(IV'-b)所表示之化合物的鹽酸鹽。成為材料之前述化合物之鹽的較佳例為(R)-苦杏仁酸鹽。包含前述化合物之鹽的溶液或漿液,就溶劑而言,以四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、或包含此等2種以上的任何混合物者為較佳。更佳為乙酸乙酯、乙酸乙酯與乙腈之混合物、或四氫呋喃與乙腈之混合物,特佳為四氫呋喃與乙腈之混合物。包含HCl之溶液的較佳例為鹽酸乙酸乙酯溶液(HCl/EtOAc)。包含成為材
料之前述化合物之鹽及HCl之溶液中的HCl,能以任意之比率使用,然而較佳係以當量比1:1.1至1:1.5之範圍使用。前述添加可於任何溫度環境下實施,然而較佳為於室溫環境下實施。藉由添加,並以一定時間混合,可使前述化合物之鹽酸鹽析出。於室溫混合一定時間後,可進行冷卻(例如0℃)。
藉由將析出之沉澱物使用冷溶劑(例如乙酸乙酯、四氫呋喃、丙酮)洗淨,繼而於減壓下乾燥,可單離前述化合物之鹽酸鹽的結晶。
[實施例]
本發明進一步藉由下述試驗例及實施例詳細地說明,然而此等之例僅為單純之實施,並非限定本發明者,又,在不超脫本發明之範圍的範圍內,亦可有變化。
以下之試驗例、實施例中的「室溫」,通常表示約10℃至約35℃。
化學產率係以單離產率(mol/mol%)或高效液體層析所得到的產率表示。
光學活性體之光學純度(不對稱產率)係以鏡像體過剩率(% e.e.)評估。該鏡像體過剩率係藉由下式求得。
鏡像體過剩率(% e.e.)=100 X [(R)-(S)]/[(R)+(S)](式中,(R)及(S)表示各鏡像體之高效液體層析的面積)
又,層析所用的溶劑量係以體積%表示。其他物質之使用量以重量%表示。
在質子NMR光譜之解析結果中,針對OH或NH質子等峰值寬廣且無法確認者,不記載數據。
其他之本文中所用的簡稱,表示下述意義。
s:單峰(singlet)
d:雙峰(doublet)
t:三重峰(triplet)
q:四重峰(quartet)
m:多重峰(multiplet)
br:寬峰(broad)
J:偶合常數(coupling constant)
Hz:赫茲(Hertz)
CDCl3:重氯仿
DMSO-d6:重二甲基亞碸
CD3OD:重甲醇
1H-NMR:質子核磁共振
13C-NMR:13C核磁共振
在下列實施例中,核磁共振光譜(NMR)係依照下列條件測定。
1H 核磁共振光譜(1H NMR):BRUKER公司製BRUKER AVANCE 500(500MHz),內部標準物質:四甲基矽烷
13C 核磁共振光譜(13C NMR):BRUKER公司製BRUKER AVANCE 500(125MHz),內部標準物質:CDCl3
在下列試驗例中,動態水蒸氣吸附曲線(DVS)係藉由Surface Measurement Systems公司製之DVS Adventure 1進行試驗。
(實施例1)
4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物(2)之合成
在試管中,添加溶劑(甲苯或二氯甲烷)(1.5mL)、(R,R)-酒石酸二乙酯(0.0514mL)、四異丙烷氧化鈦(0.0444mL),於室溫攪拌3分鐘以上。繼而添加水(0.0027mL),於室溫攪拌3分鐘以上。繼而添加4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯(1)(0.0637g)或(1)之反丁烯二酸鹽(0.0853g),於室溫攪拌20分鐘。將反應液冷卻,於-20℃添加異丙苯氫過氧化物(相對於(1)為2當量),並於-20℃攪拌21小時。基於藉由HPLC所得到的區域面積,算出轉換成(2)之轉換率、選擇率、及((R)-2)之鏡像異構物過剩率。
轉換率=((2)+(3))/((1)+(2)+(3))
選擇率=((2))/((2)+(3))
在此,在上述2式中,(2)表示(R)-2及(S)-2之合計值。
如上述,((R)-2)之鏡像體過剩率(% e.e.)係藉由100 X [((R)-2)-((S)-2)]/[((R)-2)+((S)-2)]算出。
將結果示於表1。表中,鏡像異構物過剩率為負數之值表示((S)-2)為主生成物。
高效液體層析分析條件(面積百分率、光學純度)
管柱:CHIRALPAK IC(DAICEL化學工業股份有限公司製),4.6*250mm
UV檢出波長:245nm
移動相:高效液體層析用乙腈/甲醇/二乙基胺=900/100/1
流速:1.0mL/分鐘
管柱溫度:40℃
保持時間:5.0min.(1)、5.6min.(3)、9.8min.((R)-2)、12.5min.((S)-2)
此外,可確認((R)-2)為與專利文獻1之光學異構物第1成分相同的化合物,((S)-2)為與專利文獻1之光學異構物第2成分相同的化合物。
基質(1)於游離體、反丁烯二酸鹽之任一種情況,均以高選擇率產生為單氧化物體化合物的(2)。
在使用(R,R)-酒石酸二乙酯作為手性二醇化合物的本實施例中,屬於(S)體之單氧化物體化合物的((S)-2)作為主生成物產生。
在甲苯、二氯甲烷之任一種溶劑中均可進行不對稱合成,然而於本實施例之條件下,甲苯賦予較高之光學純度。
(實施例2)
4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物(2)之合成
在試驗管中,添加甲苯(1.5mL)、(R,R)-酒石酸二乙酯(0.0514mL)、四異丙烷氧化鈦(0.0444mL),於室溫攪拌3分鐘以上。繼而添加水(0.0027mL),於室溫攪拌3分鐘以上。繼而添加4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯(1)(0.0637g),於室溫攪拌20分鐘。將反應液調至規定之溫度後,添加氧化劑(相對於(1),為2當量),於同溫度攪拌21小時。藉由HPLC,計算出轉換成(2)之轉換率及((R)-2)之鏡像異構物過剩率。
將結果示於表2。表中,鏡像異構物過剩率為負數之值表示((S)-2)為主生成物。
高效液體層析分析條件(面積百分率、光學純度)係與實施例1相同。
在使用70%第三丁基氫過氧化物水溶液作為氧化劑的情況,可確認以((S)-2)作為主生成物之不對稱合成反應。在反應溫度為-20℃之情況中,可確認比在0℃或室溫之情況更高之光學純度。
在使用30%過氧化氫水溶液作為氧化劑的情況,所得到之氧化物幾乎全量為屬於二氧化物體化合物的(3)。
(實施例3)
4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物(2)之合成
氬環境下,在20mL舒倫克管(Schlenk tube)中添加甲苯(1.5mL)、手性二醇化合物(配體)(相對於Ti(Oi-Pr)4,為2當量)、四異丙烷氧化鈦(相對於(1)為規定量),於室溫攪拌3分鐘以上。繼而添加水(0.0027mL),於室溫攪拌3分鐘以上。繼而添加4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯(1)(0.0637g),並於室溫攪拌20分鐘。因應所需將反應液冷卻後,於規定之溫度,添加為氧化劑(相對於(1),為2當量)的異丙苯氫過氧化物或70%第三丁基氫過氧化物水溶液,並於同溫度攪拌21小時。藉由HPLC算出對(2)之轉換率及((R)-2)之鏡像異構物過剩率。
將結果示於表3。表中,鏡像異構物過剩率為負數之值表示((S)-2)為主生成物。又,所用之為手性二醇化合物(配體)的(R,R)-酒石酸二乙酯、(S,S)-酒石酸二甲酯、(S,S)-酒石酸二異丙酯、(R,R)-酒石酸二第三丁酯、(R,R)-酒石酸二苄酯、(R,R)-羥基苯偶因、(R)-聯萘酚、及(S)-二溴聯萘酚之結構式亦一併示於下述。
高效液體層析分析條件(面積百分率、光學純度)與實施例1相同。
在上述之條件中,使用(S,S)-酒石酸二甲酯、(R,R)-羥基苯偶因、(R)-聯萘酚、或(S)-二溴聯萘酚作為手性二醇化合物(配體)的情況中,未見到對單氧化物體化合物之充分的氧化反應。
另一方面,在使用(R,R)-酒石酸二乙酯或(R,R)-酒石酸二苄酯作為手性二醇化合物(配體)的情況,達成以((S)-2)為主生成物之不對稱合成反應,而使用(S,S)-酒石酸二異丙酯的情況,達成以((R)-2)為主生成物之不對稱合成反應。在此等條件中,轉換率、選擇率同時顯示充分高值。
(實施例4)
(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物((R)-2)之合成
在20mL舒倫克管中,於氬環境下,添加溶劑(1.5mL)、(S,S)-酒石酸二異丙酯(0.1361mL)、四異丙烷氧化鈦(0.0962mL),於室溫攪拌3分鐘以上。繼而添加水(0.0059mL),於室溫攪拌3分鐘以上。繼而添加4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯(1)(0.1380g),並於室溫攪拌20分鐘。將反應液冷卻之後,於-20℃添加異丙苯氫過氧化物(0.1189mL),並在同溫度攪拌21小時。藉由HPLC算出轉換成(2)之轉換率及((R)-2)之鏡像異構物過剩率。
溶劑係使用甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、及異丙醇之任一者。
將結果示於表4。
高效液體層析分析條件(面積百分率、光學純度)與實施例1相同。
在使用甲醇以外之溶劑的情況,可得到充分高之轉換率。尤其是,在使用甲苯、氯仿、及乙酸乙酯的情況,選擇率及光學純度可得到高值,產率良好地製造((R)-2)之光學異構物。
(實施例5)
(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物((R)-2)之合成
在20mL舒倫克管中,於氬環境下,添加甲苯(1.5mL)、(S,S)-酒石酸二異丙酯(0.1361mL)、四異丙烷氧化鈦(0.0962mL),於室溫
攪拌3分鐘。繼而添加水(0.0059mL),於室溫攪拌3分鐘。繼而添加4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯(1)(0.1380g)後,升溫至50℃,攪拌2小時。將反應液冷卻之後,於-20℃添加異丙苯氫過氧化物(0.1189mL),並於同溫度攪拌3小時。
結果,HPLC轉換率:97%,(2)/(3)之選擇性:93%,鏡像異構物過剩率:91.2% ee。在使用(S,S)-酒石酸二異丙酯作為手性二醇化合物,使用異丙苯氫過氧化物作為氧化劑,使用甲苯作為溶劑的本實施例中,達成轉換率、選擇率均極高,光學純度亦優異的反應,以高產率得到((R)-2)之光學異構物。
(實施例6)
(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物((R)-2)之合成
在20mL舒倫克管中,於氬環境下,添加甲苯(1.5mL)、(S,S)-酒石酸二異丙酯(0.1361mL)、四異丙烷氧化鈦(0.0962mL),於室溫攪拌3分鐘。繼而添加水(0.0059mL),於室溫攪拌3分鐘。繼而添加4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4苯并硫氮呯(1)
(0.1380g)後,升溫至50℃,攪拌2小時。將反應液冷卻之後,於-20℃添加異丙苯氫過氧化物(0.1189mL),並於同溫度攪拌21小時。
結果,HPLC轉換率:100%,(2)/(3)之選擇性:66%,鏡像異構物過剩率:96.1% ee。
若與實施例5之結果比較,此等實施例之條件,可知3小時之反應時間已充分。
(實施例7)
(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物((R)-2)之合成
在20mL舒倫克管中,於氬環境下,添加甲苯(1.5mL)、(S,S)-酒石酸二異丙酯(0.1361mL)、4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯(1)(0.1380g),於室溫攪拌3分鐘。繼而添加四異丙烷氧化鈦(0.0962mL),於室溫攪拌3分鐘。添加水(0.0059mL)之後,升溫至50℃,攪拌2小時。將反應液冷卻之後,於-20℃添加異丙苯氫過氧化物(0.1189mL),並於同溫度攪拌3小時。
結果,HPLC轉換率:96%,(2)/(3)之選擇性:95%,鏡像異構物過剩率:92.2% ee。
實施例5與本實施例之基質與鈦化合物的添加順序相異,然而任一個實施例,均達成轉換率、選擇率皆極高,光學純度亦優異的反應,以高產率得到((R)-2)之光學異構物。
(實施例8)
(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物((R)-2)之合成
在20mL舒倫克管中,於氬環境下,添加甲苯(1.5mL)、(S,S)-酒石酸二異丙酯(0.1361mL)、四異丙烷氧化鈦(0.0962mL),於室溫攪拌3分鐘。繼而添加4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯(1)(0.1380g),於室溫攪拌3分鐘。添加水(0.0059mL)之後,升溫至50℃,攪拌2小時。將反應液冷卻後,於-20℃添加異丙苯氫過氧化物(0.1189mL),並於同溫度攪拌3小時。
結果,HPLC轉換率:95%,(2)/(3)之選擇性:95%,鏡像異構物過剩率:91.8% ee。
實施例5與本實施例之基質與水的添加順序相異,然而任一個實施例,均達成轉換率、選擇率皆極高,光學純度亦優異的反應,以高產率得到((R)-2)之光學異構物。
(實施例9)
(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物((R)-2)之合成
在20mL舒倫克管中,於氬環境下,添加甲苯(1.5mL)、(S,S)-酒石酸二異丙酯(0.1361mL)、四異丙烷氧化鈦(0.0962mL),於室溫攪拌3分鐘。繼而添加4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯(1)鹽酸鹽(0.1500g),於室溫攪拌3分鐘。添加水(0.0059mL)之後,升溫至50℃,攪拌2小時。將反應液冷卻後,於-20℃添加異丙苯氫過氧化物(0.1189mL),並於同溫度攪拌3小時。
結果,HPLC轉換率:70%,(2)/(3)之選擇性:96%,鏡像異構物過剩率:57.0% ee。
在利用(1)之鹽作為基質的情況,亦得到充分之轉換率及選擇率,能以高光學純度製造((R)-2)之有光學活性的單氧化物化合物。
(實施例10)
(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物((R)-2)之合成
在20mL舒倫克管中,於氬環境下,添加甲苯(1.5mL)、(S,S)-酒石酸二異丙酯(0.1361mL)、四異丙烷氧化鈦(0.0962mL),於室溫攪拌3分鐘。繼而添加4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯(1)鹽酸鹽(0.150g)及鹼(相對於1,為1.0至1.3當量),於室溫攪拌3分鐘。添加水(0.0059mL)之後,升溫至50℃,攪拌2小時。將反應液冷卻後,於-20℃添加異丙苯氫過氧化物(0.1189mL),於同溫度攪拌3小時。
藉由HPLC算出對(2)之轉換率及(R)-2之鏡像異構物過剩率。
將結果示於表5。
在使用二異丙基乙基胺、及三乙基胺作為鹼的情況,亦得到充分之轉換率、及選擇率,能以高光學純度製造((R)-2)之有光學活性的單氧化物化合物。
即使將鹼之添加量從1.0當量增加至1.3當量,轉換率有若干程度提升,但結果並未見到大差異。
若與實施例9之結果比較,在使用鹽形態之基質的情況,若添加二異丙基乙基胺或三乙基胺作為鹼,可見到光學純度之提升。暗示藉由鹼將基質脫氯,基質以游離體之形式提供於反應。另一方面,在添加吡啶作為鹼的情況,幾乎未見到對光學純度之影響。
(實施例11)
(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物((R)-2)之合成
在20mL舒倫克管中,於氬環境下,添加甲苯(10mL)、(S,S)-酒石酸二異丙酯(0.908mL)、四異丙烷氧化鈦(0.642mL),於室溫攪拌3分鐘。繼而添加4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯(1)(0.921g),於室溫攪拌3分鐘。添加水(0.0390mL)之後,升溫至50℃,攪拌2小時。將反應液冷卻後,於-20℃添加異丙苯氫過氧化物(0.397mL),並於同溫度攪拌99小時。
結果,HPLC轉換率:99%,(2)/(3)之選擇性:93%,鏡像異構物過剩率:94.5% ee。
與實施例5同樣地,達成轉換率、選擇率均極高,光學純度亦優異的反應,以高產率得到((R)-2)之光學異構物。
若與實施例5之結果比較,藉由延長反應時間,可在轉換率或光學純度中見到若干提升。又,將氧化劑之使用當量從2.0當量減少至1.0當量(相對於基質之當量)未見到顯著的影響。
(實施例12)
(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物((R)-2)之合成
在300mL之四口燒瓶中,於氬環境下,添加甲苯(80mL)、(S,S)-酒石酸二異丙酯(8.128g)、四異丙烷氧化鈦(5.136mL),於室溫攪拌3分鐘。繼而添加4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯(1)(7.367g),於室溫攪拌3分鐘。添加水(0.312mL)之後,升溫至50℃,攪拌2小時。將反應液冷卻後,於-20℃添加異丙苯氫過氧化物(3.301mL),並於同溫度攪拌22小時。
結果,HPLC轉換率:97%,(2)/(3)之選擇性:95%,鏡像異構物過剩率:94.5% ee。
進行比實施例11更放大規模(scale up)的反應,然而與實施例5同樣地,達成轉換率、選擇率均極高,光學純度亦優異的反應,以高產率得到((R)-2)之光學異構物。
(實施例13)
(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物((R)-2)之合成
在20mL舒倫克管中,於氬環境下,添加甲苯(10mL)、(S,S)-酒石酸二異丙酯(0.908mL)、四異丙烷氧化鈦(0.642mL),於室溫攪拌3分鐘。繼而添加4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯(1)(0.921g),於室溫攪拌3分鐘。添加水(0.0390mL)之後,升溫至50℃,攪拌2小時。將反應液冷卻後,於-20℃添加異丙苯氫過氧化物(0.377mL),並於同溫度攪拌22小時。
結果,HPLC轉換率:96%,(2)/(3)之選擇性:96%,鏡像異構物過剩率:93.9% ee。
與實施例12同樣地,達成轉換率、選擇率均極高,光學純度亦優異的反應,以高產率得到((R)-2)之光學異構物。
(實施例14)
(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物‧(R)-苦杏仁酸鹽之合成
對於4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯(1)鹽酸鹽(8.00g)添加水(64mL)及己烷/乙酸乙酯=1/1混合溶劑(64mL),使其完全溶解。添加碳酸鈉(2.02g),將混合物於室溫攪拌10分鐘。分取有機層,將水層以己烷/乙酸乙酯=1/1混合溶劑(20mL)萃取二次。將所得到的全部有機層用硫酸鈉乾燥,與甲苯一起減壓濃縮,得到4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯(1)。
將300mL之四頸燒瓶內減壓後,進行3次填充氬氣之操作。在氬氣環境下,添加甲苯(70mL)及(S,S)-酒石酸二異丙酯(8.128g)之後,於27-30℃添加四異丙烷氧化鈦(5.136mL)。
於30℃添加用甲苯5mL稀釋之4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯(1)及超純水(0.312mL)。將生成之不均勻溶液升溫至50℃,於50至55℃攪拌1小時。將所得到的淡黃色之均勻反應液冷卻至-19℃,將以甲苯5mL稀釋之異丙苯氫過氧化物(3.301g),於-19℃至-17℃滴下並添加。將所得到之反應混合物於-21℃至-19℃攪拌22小時。反應係藉由HPLC追蹤。添加20%硫代硫酸鈉水溶液40mL,並於0℃以下攪拌20分鐘。分取有機層,將水層用乙酸乙酯32mL再萃取。對於合併之有機層添加3mol/L鹽酸32mL及甲醇15mL,於室溫攪拌5分鐘。分取水層,將有機層以水/甲醇=3/1混合溶劑20mL再萃取。將水層混合,於其中添加3mol/L之碳酸鉀水溶液及THF/甲苯混合溶劑30mL,於室溫攪拌5分鐘。分取有機層,將水層用THF/甲苯混合溶劑30mL萃取二次。將合併之有機層以硫酸鈉乾燥。
藉由HPLC分析,在此反應液中,((R)-2)係以定量產率81%、94.5%ee生成。將溶劑置換為丙酮後,並於室溫添加(R)-苦杏仁酸(2.61g)之後,添加種晶,開始快速地結晶化。將混合物於室溫攪拌10分鐘後,冷卻至0℃,使其熟成2小時。濾取結晶,藉由冷卻之丙酮洗淨。
將所得到之固體於60℃減壓乾燥4小時,得到7.5377g之(R)-2‧苦杏仁酸鹽,產率73%、98.1% ee。
高效液體層析分析條件(面積百分率)
管柱:Atlantis T3(Waters公司製),4.6mm i.d. * 100mm,5m
UV檢測波長:210nm
移動相:0.1 v/v%磷酸/高效液體層析用乙腈=58/42
流速:1.0mL/分鐘
管柱溫度:40℃
保持時間:1.6分鐘(2);2.1分鐘(3);3.7分鐘(1)
高效液體層析分析條件(光學純度)
管柱:CHIRALPAK IC(DAICEL化學工業股份有限公司製),4.6mm i.d. * 250mm,5m
UV檢測波長:245nm
移動相:高效液體層析用乙腈/甲醇/二乙基胺=900/100/1
流速:1.0mL/分鐘
管柱溫度:40℃
保持時間:5.0分鐘(1);5.6分鐘(3);9.8分鐘((R)-2);12.5分鐘((S)-2)
核磁共振之分析結果,如下所示。
[化合物數據(R)-2‧(R)-MA]
1H NMR(500MHz,CDCl3,測到二種旋轉異構物,其比率為50:50)‧‧1.26-1.51(m,2 H),1.51-1.76(m,3 H),2.23-2.99(m,7 H),3.00-3.49(m,6 H),3.74-3.85(m,1H),3.80(s,0.5×3 H),3.87(s,0.5×3 H),4.15-4.75(m,3 H),4.86-5.15(m,1 H),4.98(s,1 H),6.80(dd,J=8.5,2.0Hz,0.5×1 H),6.85(dd,J=8.5,2.0Hz,0.5×1 H),6.99(dd,J=6.0,2.5Hz,1 H),7.02-7.11(m,2 H),7.16-7.23(m,1 H),7.23-7.31(m,3 H),7.31-7.39(m,2 H),7.56(d,J=7.5Hz,2H),7.60(d,J=8.5Hz,0.5×1 H),7.65(d,J=8.5Hz,0.5×1 H).
(實施例15)
(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物鹽酸鹽之合成
對於4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯(1)鹽酸鹽(5.00g),添加水(40mL)及己烷/乙酸乙酯=1/1混合溶劑(40mL)使其完全溶解。添加碳酸鈉(1.26g),將混合物於室
溫攪拌10分鐘。分取有機層,將水層用己烷/乙酸乙酯=1/1混合溶劑(10mL)萃取二次。使所得到之全部有機層以硫酸鈉乾燥,與甲苯一起減壓濃縮,得到4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯(1)。將200mL四頸燒瓶內減壓之後,進行3次填充氬氣之操作。在氬氣環境下,添加甲苯(40mL)及(S,S)-酒石酸二異丙酯(5.081g)之後,於23-27℃添加四異丙烷氧化鈦(3.082mL)。在26-28℃添加以甲苯5mL稀釋的4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯(1)及超純水(0.195mL)。將生成之不均勻溶液升溫至50℃,並於50至53℃攪拌30分鐘。將所得到之淡黃色均勻反應液冷卻至-19℃,於-19℃至-18℃滴下並添加以甲苯5mL稀釋之異丙苯氫過氧化物(2.063g)。將所得到之反應混合物於-20℃至-19℃攪拌21小時。反應藉由HPLC追蹤。添加20%硫代硫酸鈉水溶液25mL,在0℃以下攪拌10分鐘。分取有機層,將水層用乙酸乙酯20mL再萃取。對於合併之有機層添加20mL之3mol/L鹽酸及12.5Ml之甲醇,於室溫攪拌10分鐘。分取水層,將有機層以10mL之水/甲醇=3/1混合溶劑再萃取。將水層混合,於其中添加22.5mL之3mol/L之碳酸鉀水溶液及THF/甲苯混合溶劑,並於室溫攪拌5分鐘。分取有機層,將水層以THF/甲苯混合溶劑15mL萃取二次。將合併之有機層用硫酸鈉乾燥。
藉由HPLC分析,在此反應液中,(R)-2係以定量產率86%、94.6%ee生成。將溶劑置換成丙酮之後,升溫至56℃,添加(R)-苦杏仁酸(1.65g)後,在同溫度攪拌1分鐘。冷卻至室溫,使生成之結晶進一步熟成3小時。
濾取結晶,用冷卻之丙酮洗淨。將所得到之固體於60℃減壓乾燥2小時,得到4.28g之(R)-2‧苦杏仁酸鹽,產率72%、98.8% ee。
使(R)-2‧苦杏仁酸鹽(3.00g)懸浮於THF/乙腈=3/1混合溶液24mL中。於22至28℃滴下1.52mL之4mol/L鹽酸乙酸乙酯溶液,並將混合物於室溫攪拌1小時。將混合物冷卻至0℃,進一步攪拌2小時。濾取生成之固體,用16mL之冷卻THF洗淨,在50℃減壓乾燥一晚,得到2.38g之(R)-2‧鹽酸鹽,產率98%、99.3%ee。
(實施例16)
(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5--1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物‧對甲苯磺酸鹽之合成
對於(R)-4-3-[(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2-3-4-5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物(0.700g)添加THF(6.3mL),使其完全溶解。添加對甲苯磺酸一水合物(0.333g),且添加種晶後,於室溫攪拌19小時。冷卻至0℃,進一步攪拌1小時。濾取生成之固體,用冷卻之THF 6mL洗淨,於50℃進行一晚減壓乾燥,得到0.941g之(R)-2‧對甲苯磺酸鹽,產率93%。
藉由核磁共振之分析結果如以下所示。
[化合物數據(R)-2‧p-TsOH]1H NMR(500MHz,CDCl3,測到二種旋轉異構物,其比率為56 to 44)‧1.65-1.82(m,4 H),2.40(s,3 H),2.47-2.71(m,4 H),2.81-3.17(m,2 H),3.18-3.47(m,6 H),3.80(s,0.56×3 H),3.89(s,0.44×3 H),4.03-4.16(m,0.56×1 H),4.24-4.78(m,0.56×2 H,0.44×3 H),4.97(d,J=14.0Hz,0.56×1 H),5.21(d,J=16.0Hz,0.44×1 H),6.70-6.92(m,1 H),7.00(m,0.56×1 H),7.04-7.13(m,2 H),7.19-7.42
(m,0.56×6 H,0.44×7 H),7.57-7.67(m,1 H),7.80(d,J=8.0Hz,2 H),10.50(bs,0.56×1 H),10.58(bs,0.44×1 H).
(試驗例1)
(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物鹽之吸濕特性試驗
針對(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物之鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、及(R)-苦杏仁酸鹽測定動態水蒸氣吸附曲線(DVS),並檢討其吸濕特性。
結果,在鹽酸可確認由吸濕造成的潮解(圖1)。
又,對甲苯磺酸鹽係相較於鹽酸鹽,可確認到吸濕較少之潮解(圖2)。另一方面,在苦杏仁酸鹽未確認到吸濕(圖3)。
[產業上之可利用性]
藉由本發明之方法所製造的(R)-4-[3-(4-苄基哌啶-1-基)丙醯基]-7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物或其鹽,由於使心率、血壓緩慢地增加,對作為心房震顫或心衰竭的治療藥或預防藥有用,故本發明在醫藥領域中具有產業上之可利用性。
Claims (18)
- 如請求項1所述之製造方法,其中,式(III)及式(IV)中,R為氫原子。
- 如請求項1或2所述之製造方法,其中,式(III)所表示之化合物或其鹽為式(III)所表示之化合物。
- 如請求項1或2所述之製造方法,其中,式(III)所表示之化合物或其鹽為式(III)所表示之化合物的鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、苦杏仁酸鹽或磺酸鹽。
- 如請求項1至4中任一項所述之製造方法,其中,鈦化合物為四異丙烷氧化鈦。
- 如請求項6所述之製造方法,其中,式(V-a)或式(V-b)所表示之酒石酸二酯為選自酒石酸二乙酯、酒石酸二異丙酯、及酒石酸二苄酯所構成之群組中的酒石酸二酯。
- 如請求項1至7中任一項所述之製造方法,其中,氧化劑為第三丁基氫過氧化物水溶液或異丙苯氫過氧化物。
- 如請求項8所述之製造方法,其中,氧化劑為異丙苯氫過氧化物。
- 如請求項1至9中任一項所述之製造方法,其中,溶劑為選自甲苯、氯仿、及乙酸乙酯所構成之群組中的溶劑。
- 如請求項10所述之製造方法,其中,溶劑為甲苯。
- 如請求項1至11中任一項所述之製造方法,其中,光學活性化合物為(R)體之光學活性化合物,手性二醇化合物為式(V-a)所表示之(S,S)-酒石酸二酯。
- 如請求項1至11中任一項所述之製造方法,其中,光學活性化合物為(S)體之光學活性化合物,手性二醇化合物為式(V-b)所表示之(R,R)-酒石酸二酯。
- 如請求項14所述之製造方法,其中,選自反丁烯二酸鹽、苦杏仁酸鹽及磺酸鹽所構成之群組中的鹽為苦杏仁酸鹽。
- 如請求項14或15所述之製造方法,其中,R為氫原子。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2019-134766 | 2019-07-22 | ||
JP2019134766 | 2019-07-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202116766A true TW202116766A (zh) | 2021-05-01 |
TWI827866B TWI827866B (zh) | 2024-01-01 |
Family
ID=74193430
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW109124771A TWI827866B (zh) | 2019-07-22 | 2020-07-22 | 有光學活性的1,4-苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的製造方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220324856A1 (zh) |
EP (1) | EP4019089A4 (zh) |
JP (1) | JPWO2021015221A1 (zh) |
TW (1) | TWI827866B (zh) |
WO (1) | WO2021015221A1 (zh) |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7544678B2 (en) * | 2002-11-05 | 2009-06-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) |
US7704990B2 (en) * | 2005-08-25 | 2010-04-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors |
RU2011138955A (ru) | 2009-02-25 | 2013-04-10 | Нобору КАНЕКО | Производные 1, 4-бензотиазепин-1-оксида и фармацевтическая композиция с использованием таких соединений |
JP2010195759A (ja) * | 2009-02-25 | 2010-09-09 | Noboru Kaneko | 1,4−ベンゾチアゼピン誘導体並びにその製造方法及びその用途 |
WO2010114563A1 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Sequel Pharmaceuticals, Inc. | Metabolites of k201 (jtv-519) (4- [3-{1- (4- benzyl) piperidinyl} propionyl] -7 -methoxy 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1,4-benzothiazepine monohydrochloride |
JP2012046430A (ja) * | 2010-08-24 | 2012-03-08 | Noboru Kaneko | 1,4−ベンゾチアゼピン−s−オキシド誘導体、およびそれを用いた医薬組成物ならびにその用途 |
JP2012131710A (ja) * | 2010-12-17 | 2012-07-12 | Aetas Pharma Co Ltd | 制癌剤耐性を有する癌細胞に対する抗腫瘍効果増強剤 |
DK3176164T3 (da) | 2014-07-30 | 2019-10-28 | Aetas Pharma Co Ltd | Optisk isomer af 1,4-benzothiazepin-1-oxidderivat og farmaceutisk sammensætning fremstillet ved anvendelse deraf |
EP3725315B1 (en) * | 2017-12-11 | 2023-10-04 | Aetas Pharma Co. Ltd. | Renal dysfunction improving drug comprising optical isomer of 1,4-benzothiazepine-1-oxide derivative |
-
2020
- 2020-07-22 TW TW109124771A patent/TWI827866B/zh active
- 2020-07-22 US US17/628,979 patent/US20220324856A1/en active Pending
- 2020-07-22 EP EP20843483.7A patent/EP4019089A4/en active Pending
- 2020-07-22 JP JP2021534059A patent/JPWO2021015221A1/ja active Pending
- 2020-07-22 WO PCT/JP2020/028375 patent/WO2021015221A1/ja unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4019089A1 (en) | 2022-06-29 |
US20220324856A1 (en) | 2022-10-13 |
JPWO2021015221A1 (zh) | 2021-01-28 |
WO2021015221A1 (ja) | 2021-01-28 |
EP4019089A4 (en) | 2023-11-01 |
TWI827866B (zh) | 2024-01-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2542237T3 (es) | Procedimiento de producción de un derivado de diamina ópticamente activo | |
ES2602972T3 (es) | Derivados de indazol para su uso en el tratamiento de infección por virus de la gripe | |
CN112135827B (zh) | 盐、晶型及其制备方法 | |
JP2022023891A (ja) | オメカムチブメカルビルの塩及び塩を調製するプロセス | |
TWI630209B (zh) | 光學活性二胺衍生物之鹽的製造方法 | |
ES2393692T3 (es) | Método para la preparación de dabigatran y sus intermedios | |
AU2008254585B2 (en) | Compositions, synthesis, and methods of using quinolinone based atypical antipsychotic agents | |
US8518936B2 (en) | Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds | |
AU2017340915B2 (en) | Solid state forms of valbenazine | |
BRPI0707741A2 (pt) | mÉtodos para preparar um amino Álcool, ou sal do mesmo, e um Álcool substituÍdo por sulfonamida | |
CN108601355A (zh) | 制备激酶抑制剂及其中间体的方法 | |
JP2009040788A (ja) | Hiv−プロテアーゼ阻害剤の合成法およびそれを合成するための中間体 | |
JP2014513115A (ja) | リバロキサバンの製法及び該方法において形成される中間体 | |
KR20180022125A (ko) | 디아민 유도체의 산부가염 및 이의 제조 방법 | |
FI107384B (fi) | Menetelmä 5,6-dihydro-(S)-4-(etyyliamino)-(S)-6-metyyli-4H-tieno[2,3-b]tiopyran- 2-sulfonamidi-7,7-dioksidiyhdisteiden valmistamiseksi | |
TW202116766A (zh) | 有光學活性的1,4-苯并硫氮呯-1-氧化物衍生物的製造方法 | |
JP2007523160A (ja) | S−及びr−オメプラゾールの合成に有用な新規化合物並びにその製造方法 | |
JP2004123694A (ja) | 光学活性スルホキシド誘導体の製造法 | |
JP2024503855A (ja) | アミノピリミジン系fak阻害剤化合物を合成する方法 | |
JPWO2009142194A1 (ja) | 光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法 | |
WO2016199688A1 (ja) | カーバメート化合物の製造方法 | |
JP2022055368A (ja) | ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体 | |
JP2024506267A (ja) | 塩結晶 | |
WO2024137968A1 (en) | Androgen receptor modulators and methods for their use | |
CA2591431C (en) | Process for the preparation of phenylcarbamates |