TWI630209B - 光學活性二胺衍生物之鹽的製造方法 - Google Patents

光學活性二胺衍生物之鹽的製造方法 Download PDF

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Abstract

本發明之課題係以高產率且高純度製造式(1)所代表的化合物之無水物結晶，其係為FXa抑制藥的化合物(X)、其藥理上可容許的鹽或彼等之水合物之製造上重要的中間體。
本發明之解決手段係提供一種用以高純度製造下述之式(1)所代表的化合物之無水物結晶之工業上的製造方法，該化合物係為FXa抑制劑的化合物(X)、其藥理上可容許的鹽或彼等之水合物之製造用的中間體
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)。

Description

光學活性二胺衍生物之鹽的製造方法
本發明係關於光學活性二胺衍生物之工業製法，其係用以製造屬於活性化血液凝固第X因子(FXa)之抑制藥的式(X)所代表的化合物、其藥理上可容許的鹽或彼等之水合物上為重要的光學活性二胺衍生物。
下述式(X)所代表的化合物[以下，有表示為化合物(X)的情形]、其藥理上可容許的鹽或彼等之水合物係如專利文獻1~3所揭示，顯示FXa之抑制作用，而有用於作為血栓性及/或塞栓性疾病之預防‧治療藥。
國際公開第2007/032498號小冊中已揭示為FXa抑制藥的化合物(X)、其藥理上可容許的鹽或彼等之水合物之製造方法。化合物(X)之製造方法係如下述之[圖解A]所示，將化合物(2)疊氮化而製造為疊氮化物體的化合物(3)，其次將化合物(3)還原為胺基體的化合物(1a)，其次將化合物(1a)以無水草酸處理而獲得的化合物(1)，於鹼之存在下，與為[5-氯吡啶-2-基]胺基](側氧基)乙酸乙酯鹽酸鹽的化合物(4)處理而製造化合物(5)，再自化合物(5)經數步驟而製造者，作為製造中間體之化合物(1)之草酸鹽之結晶已被揭示。
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1　國際公開第2004/058715號小冊
專利文獻2　國際公開第2003/016302號小冊
專利文獻3　國際公開第2003/000680號小冊
專利文獻4　國際公開第2007/032498號小冊
本發明者們不斷檢討為FXa抑制藥的化合物(X)、其藥理上可容許的鹽或彼等之水合物之有效率的製造方法。化合物(1)係為FXa抑制藥的化合物(X)、其藥理上可容許的鹽或彼等之水合物之製造中的重要中間體之一者，以高產率且高純度製造化合物(1)為重要的課題。
本發明者們，於檢討化合物(1)之製造方法中，發現以下(a)~(c)之3個應解決的新課題。
(a)：化合物(1)之去水度：於上述圖解中自化合物(1)製造為草酸二醯胺衍生物的化合物(5)的步驟係於無水條件下實施，但因以高產率獲得為生成物的化合物(5)係重要的，因此化合物(1)於含有呈附著水的水分者，或使用水合物結晶的情形，化合物(5)之產率會大大降低，故維持化合物(1)之去水度為課題。
(b)：為順式-二胺基衍生物的化合物(1)之純度：自化合物(2)，於為疊氮化物體的化合物(3)之製造上，除了生成為目的之順式-體化合物(3)之外，還會生成為類似物質之異構物的反式-體之化合物(3-反式)(參照國際公開第2001/74774號小冊)。因此，因還原粗疊氮化物體所獲得的胺基體(1a)亦含有相同比率之疊氮化步驟所生成的反式異構物，故反式異構物之化合物(1a-反式)之除去為課題。
(c)：反應產率、操作性等之於工業上的規模可能的實施製造法之提供為課題。
為解決上述之(b)之課題，考慮藉由結晶化之純化，國際公開2007/032498號小冊已記載由為胺基體的化合物(1a)與無水草酸，獲得呈結晶之式(1)所代表的化合物。然而，上述之製造方法已顯示有以下(d)~(h)之新的應解決的問題點。
(d)：國際公開2007/032498號小冊中的化合物(1)之製造法係於添加無水草酸溶液時，因於逐滴添加的附近可觀察到非晶質之析出，顯示經由非晶質而結晶化緩緩地進行，結晶化需花長時間，又非晶質生成時之攪拌變困難。
(e)：已知經由無水草酸溶液之逐滴添加時間，多形結晶會析出，製造步驟沒有安定性，或因有多形結晶，故以單一結晶形之結晶化的完成需要長時間。
(f)：於(e)，結晶化未完成的情形，因含有非晶質，過濾操作成為不可能的程度下操作性會降低。
(g)：已知經由長時間攪拌，攪拌溶液中存在的類似物質的反式-異構物之化合物(1-反式)之結晶會由過飽和狀態開始析出，由於化合物(1-反式)之混在，為順式-二胺基衍生物的化合物(1)之純度會降低。
(h)：於攪拌時間、溫度的控制、或結晶化溶劑之變更或溶劑量之增量，程度上防止反式異構物的化合物(1-反式)之混入係有可能，但溶劑量之增加會伴隨生產裝置之大型化而不佳，又由於攪拌時間增加的長時間化，觀察到化合物(1-反式)之再混入現象，就作為有力的工業製造方法而言，顯然有潛在的問題點。
因此，發現可解決上述新問題點之徹底的結晶化方法，而製造所謂高純度之式(1)所代表的無水物結晶的新課題。
另一方面，於進行化合物(1)之結晶之檢討中，已知為順式-衍生物的化合物(1)與為反式-異構物的化合物(1-反式)，存有無水物結晶與含水結晶之數種結晶多形。其中，已知為1水合物結晶的式(1b)所代表的1水合物結晶與為其反式-異構物的式(1b-反式)所代表的1水合物結晶，兩者對水的溶解性大不相同，式(1b-反式)所代表的1水合物結晶具有高的水溶性。因此，本案之發明者們，利用式(1b)所代表的1水合物結晶與式(1-反式)之1水合物結晶之水溶性的差，即，已發現藉由於晶析溶劑中添加水，可以高純度且高選擇性地製造為所欲之順式-二胺基衍生物的式(1b)所代表的1水合物結晶。再者，發現自為順式-二胺基衍生物的式(1b)所代表的1水合物結晶，製造式(1)所代表的無水物結晶的新結晶轉移(結晶轉換)方法而完成本發明。
(式中，Ms表示甲烷磺醯基；Boc表示三級丁氧基羰基)
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)。
本發明提供下述之(1)~(36)。
(1)一種式(1)所代表的化合物之無水物結晶的製造方法，其係下述式(1)所代表的化合物之無水物結晶的製造方法，
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)
其包含將下述式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶，
(式中，Boc表示與上述相同)
於加熱下，低於1重量%之水分含量之有機溶劑中攪拌的步驟。
(2)一種式(1)所代表的化合物之無水物結晶的製造方法，其係下述式(1)所代表的化合物之無水物結晶之製造方法，
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)
其包含將下述式(1a)所代表的化合物於含水有機溶劑中以無水草酸處理，
(式中，Boc表示與上述相同)，
而獲得下述式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶之步驟
(式中，Boc表示與上述相同)；及
將式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶，於加熱下，低於1重量%之水分含量之有機溶劑中攪拌的步驟。
(2a)：一種式(1)所代表的化合物之無水結晶的製造方法，其係下述式(1)所代表的化合物之無水結晶之製造方法
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)，其包含：將下述式(2)所代表的化合物
(式中，Ms表示甲烷磺醯基；Boc表示與前述相同者)
於溶劑中以疊氮化試藥處理，而獲得下述式(3)所代表的化合物之步驟
(式中，Boc表示與上述相同)；
還原式(3)所代表的化合物，而獲得下述式(1a)所代表的化合物的步驟
(式中，Boc表示與上述相同)；
將式(1a)所代表的化合物，於含水有機溶劑中以無水草酸處理，而獲得下述式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶的步驟
(式中，Boc表示與上述相同)；及
將式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶，加熱下，於低於1重量%之水分含量之有機溶劑中攪拌的步驟。
(3)：如(1)或(2)記載之製造方法，其中加熱為50~80℃。
(4)：如(1)或(2)記載之製造方法，其中加熱為70~75℃。
(5)如(1)~(4)中任一項記載之製造方法，其進一步包含於攪拌步驟時，於40~75℃之範圍減壓餾除相對於有機溶劑全體的1/2~4/7容量之有機溶劑，之後，再添加相當於餾除量之有機溶劑。
(6)如(5)記載之製造方法，於有機溶劑之減壓餾除及再添加，將有機溶劑中之水分含量設為低於0.2重量%。
(7)一種高純度之式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶的製造方法，其係下述式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶的製造方法
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)，
其特徵為將下述式(1a)所代表的化合物於含水有機溶劑中以無水草酸處理
(式中，Boc表示與上述相同)。
(8)如(2)~(7)中任一項記載之製造方法，其中含水有機溶劑為4%以上之含水有機溶劑。
(9)如(2)~(7)中任一項記載之製造方法，其中含水有機溶劑為4~10%之含水有機溶劑。
(10)：如(2)~(9)中任一項記載之製造方法，其中與無水草酸之處理係逐滴添加無水草酸之有機溶劑溶液。
(11)：如(10)記載之製造方法，其於50~80℃下進行逐滴添加。
(12)：如(11)記載之製造方法，其於逐滴添加結束後，進一步於50~80℃進行攪拌2~5小時。
(13)：如(1)~(12)中任一項記載之製造方法，其中有機溶劑為選自乙酸C1~C5烷基酯系溶劑、直鏈狀或分枝鏈狀之C1~C8醇系溶劑、C1~C6酮系溶劑、甲苯系溶劑、及C2~C5腈系溶劑組成之群之1種或2種以上的溶劑。
(14)如(1)~(12)中任一項記載之製造方法，其中有機溶劑為乙腈、甲苯、或乙腈與甲苯之混合溶劑。
(15)如(1)~(12)中任一項記載之製造方法，其中有機溶劑為乙腈。
(16)一種高純度之式(1b)所代表的化合物。
(17)如(16)記載之化合物，其為1水合物結晶。
(18)如(7)記載之製造方法，其中式(1b)所代表的化合物之純度為97.0%以上。
(19)如(7)記載之製造方法，其中式(1b)所代表的化合物之純度為99.0%以上。
(20)一種高純度之式(1)所代表的化合物。
(21)：如(20)記載之化合物，其為無水物結晶。
(22)如(1)或(2)記載之製造方法，其中式(1)所代表的化合物之純度為97.0%以上。
(23)如(1)或(2)記載之製造方法，其中式(1)所代表的化合物之純度為99.0%以上。
(24)一種下述式(1)所代表的化合物之第2型之無水物結晶，其於藉由粉末X射線繞射之繞射角(2θ)為5.6及27.7°(±0.2°)具有特徴的高峰
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)。
(25)如(24)記載之式(1)所代表的化合物之第2型之無水物結晶，其粉末X射線繞射光譜具有如第1圖所示的樣式。
(26)一種下述式(1b)所代表的化合物之第2型之1水合物結晶，其於藉由粉末X射線繞射之繞射角(2θ)為7.0及22.9°(±0.2°)具有特徴的高峰
(式中，Boc表示與上述相同)。
(27)如(26)記載之式(1b)所代表的化合物之第2型之1水合物結晶，其粉末X射線繞射光譜具有如第1圖所示的樣式。
(28)一種下述式(1b)所代表的化合物之第1型之1水合物結晶，其於藉由粉末X射線繞射之繞射角(2θ)為8.5及26.5°(±0.2°)具有特徴的高峰
(式中，Boc表示與上述相同)。
(29)：如(28)記載之式(1b)所代表的化合物之第1型之1水合物結晶，其粉末X射線繞射光譜具有如第1圖所示的樣式。
(30)一種下述式(X-a)所代表的化合物之製造方法，其特徵為使用於如(1)記載之方法所製造之下述式(1)所代表的化合物之無水物結晶
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)。
(31)一種式(X-a)所代表的化合物之製造方法，其特徵為使用於如(1)記載之方法所製造之下述式(1)所代表的化合物之無水物結晶，
其包含：將式(1)所代表的無水物結晶，於鹼之存在下，以下述式(4)所代表的化合物處理，
而獲得下述式(5)所代表的化合物之步驟
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)；將式(5)之化合物之Boc基脫保護後，於鹼之存在下，以下述式(7)所代表的化合物處理，
而獲得下述式(X)所代表的游離體之化合物之步驟
將式(X)所代表的化合物，於溶劑中，以p-甲苯磺酸或其水合物處理，而獲得式(X-a)所代表的化合物之步驟。
(32)一種高純度之式(X-a)所代表的化合物。
(33)如(32)記載之化合物，其純度為99.50重量%以上。
(34)如(32)記載之化合物，其純度為99.75重量%以上。
(35)如(30)或(31)項記載之化合物，其中式(X-a)所代表的化合物之純度為99.50重量%以上。
(36)如(30)或(31)項記載之化合物，其中式(X-a)所代表的化合物之純度為99.75重量%以上。
依據本發明，可高純度製造FXa抑制藥(X)、其藥理上可容許的鹽或彼等之水合物之製造中的重要中間體的順式-二胺基衍生物的式(1)所代表的無水物結晶。因此，本發明有用於FXa抑制藥(X)、其藥理上可容許的鹽或彼等之水合物之製造方法。
 [用以實施發明之最佳態樣]
以下詳細說明本發明。
作為本說明書中的「FXa抑制藥」之具體例，以上述化合物(X)為較佳。化合物(X)可為游離體(游離鹼)或其水合物，又化合物(X)亦可為藥理學上可容許的鹽或其鹽之水合物。
就化合物(X)之藥理上可容許的鹽而言，可舉例鹽酸鹽、硫酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、苦杏仁酸鹽等。
就化合物(X)之鹽而言，以鹽酸鹽或p-甲苯磺酸鹽為較佳；p-甲苯磺酸鹽為特佳。
就化合物(X)或其鹽、彼等之水合物而言，以下之化合物為較佳：N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙烷二醯胺；N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙烷二醯胺‧鹽酸鹽；N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙烷二醯胺‧單p-甲苯磺酸鹽；及N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙烷二醯胺‧單p-甲苯磺酸鹽‧1水合物；下述式(X-a)所代表的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙烷二醯胺‧單p-甲苯磺酸鹽‧1水合物為特佳：
為胺基體的式(1a)所代表的化合物可以國際公開第2007/032498號小冊所記載的方法來製造。即，化合物(1a)可將為甲磺醯氧基體的化合物(2)疊氮化而製造化合物(3)，接著將為疊氮化物體的化合物(3)還原而製造。
(式中，Ms表示甲烷磺醯基；Boc表示三級丁氧基羰基)。
其中，已知於上述之製造方法，疊氮化之步驟中因生成為副產物之反式異構物的化合物(3-反式)，只要於任一步驟未進行純化操作，化合物(3)、化合物(1a)及其草酸鹽化合物(1)會與下述之為副生成物之類似物質的反式-異構物的化合物(3-反式)、化合物(1a-反式)、及化合物(1-反式)混合存在(參照國際公開第2001/74774號小冊)。於為FXa抑制藥的式(X)所代表的化合物、其藥理上可容許的鹽或彼等之水合物之製造，製造中間體之類似物質的分離除去對於最終物之醫藥品化合物之品質提升為重要的，又分離除去中的效率性對於原藥製造之產率提升係非常重要的。
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)
於國際公開第2001/74774號小冊已揭示，於甲磺醯氧基體的化合物(2)之疊氮化之疊氮化物體化合物(3)的製造，除了生成目的之順式-體化合物(3)之外，還會生成為類似物質之反式-體之異構物的化合物(3-反式)。又，疊氮化步驟結束後，因未進行化合物(3)之純化操作，還原化合物(3)所獲得的胺基體(1a)亦會含有為反式-異構物的化合物(1a-反式)之類似物質。
本案發明係關於高純度之式(1)所代表的化合物之無水物結晶的製造，係由下述(A步驟)及(B步驟)之2步驟所構成。
第1步驟之(A步驟)係製造式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶。即，將自上述之化合物(2)製造的胺基體化合物(1a)，於含水有機溶劑中以無水草酸處理，而製造減少類似物質含有率的高純度之式(1)所代表的化合物之1水合物結晶。
(A-1)：於化合物(1a)中添加有機溶劑、及水，使成為4體積%以上之含水有機溶劑，作成懸浮液或漿液。
(A-2)：一邊攪拌一邊加熱至內溫為50~70℃。
(A-3)：調製將草酸溶解於有機溶劑的溶液，於內溫50~70℃之範圍內，花1~2小時逐滴添加至上述(A-2)之溶液中而作成懸浮液或漿液。
(A-4)：逐滴添加結束後，反應混合液於50~70℃之範圍內攪拌2~5小時。
(A-5)：反應混合液於攪拌下冷卻至20~40℃。
(A-6)：濾取析出的結晶，以有機溶劑洗淨結晶後，加以乾燥。
以下，說明(A-1)~(A-6)之各操作中的較佳態樣。
作為(A-1)之操作中的有機溶劑，可為單獨的有機溶劑或為混合溶劑之具有水溶性的有機溶劑，例如，可舉例選自乙酸C1~C5烷基酯系溶劑、直鏈狀或分枝鏈狀之C1~C8醇系溶劑、C1~C6酮系溶劑、甲苯系溶劑、及C2~C5腈系溶劑之1種或2種以上的混合溶劑。就乙酸C1~C5烷基酯系溶劑而言，可舉例乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯等；就直鏈狀或分枝鏈狀之C1~C8醇系溶劑而言，可為直鏈狀或分枝鏈狀之碳數1~8之醇，例如，可舉例甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、異丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇；就C1~C6酮系溶劑而言，可舉例丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮、環己酮等；就甲苯系溶劑而言，可舉例甲苯、二甲苯等；就C2~C5腈系溶劑而言，可舉例乙腈、丙腈、丁腈等。此等之溶劑可作為單獨溶劑使用，或可作為混合2種以上之有機溶劑來使用，以於本操作中添加水後，上述有機溶劑與水不會分離者為宜。此等之有機溶劑中，乙腈及甲苯為較佳；就單獨之有機溶劑而言，以乙腈為特佳。就水合物結晶之製造用的有機溶劑中之含水率而言，4體積%(v/v)以上為宜；4~10體積%(v/v)左右為較佳；4~6體積%(v/v)左右為較佳。就使用的溶劑全體的量而言，相對於化合物(1a)，可於5~30體積份(V/W)之範圍下實施；7~15體積份(V/W)之範圍為較佳。
就(A-2)之操作中的內溫而言，50~70℃之範圍為較佳；60±5℃左右為更佳。又，攪拌的混合物可於懸浮或漿液狀態下實施。
就(A-3)之操作中的草酸而言，使用為無水草酸之市售品者為宜。無水草酸之使用量，相對於化合物(2)，以0.8~1莫耳當量為較佳；相對於化合物(2)，0.9莫耳當量為更佳。無水草酸作為溶液而逐滴添加者為較佳。無水草酸溶液之溶劑係使用上述之(A-1)之溶劑為宜，乙腈為較佳。就無水草酸溶液所使用的溶劑量而言，相對於化合物(2)，以2~5倍體積份(2~5V/W)之範圍為較佳；3倍體積份(3V/W)左右為更佳。就逐滴添加無水草酸溶液的溫度而言，為了提升反應液之攪拌之操作而加熱者為較佳；維持上述之(A-2)步驟之加熱為更佳。即，反應液之內溫為50~70℃之範圍為更佳；60±5℃左右又更佳。就逐滴添加無水草酸溶液的時間，以1~2小時左右為較佳；1小時左右為更佳。
(A-4)之操作係結束逐滴添加無水草酸溶液後，為了防止結晶化進行之攪拌性降低，於加熱下進行者為較佳。就加熱的溫度而言，與上述(A-2)及(A-3)步驟相同，反應液之內溫為50~70℃之範圍為較佳；60±5℃左右為更佳。就攪拌時間而言，2~5小時為較佳，2~3小時為更佳。其中，(A步驟)為製造式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶的步驟，與先前之方法相比下，非晶質之混合存在的情形少，攪拌效率良好下可縮短攪拌時間。
(A-5)之操作，係為了使結晶化完成並過濾結晶，而將反應液冷卻的步驟。就冷卻的溫度而言，為了維持過濾性，將反應液之內溫於20~40℃之範圍下冷卻者為較佳；30℃左右為更佳。過濾可以進行通常之自然過濾或減壓過濾。
(A。6)之操作係將析出結晶過濾，並將結晶洗淨後，加以乾燥。洗淨用之溶劑可為上述中所使用的溶劑；乙腈為較佳。洗淨所使用的溶劑量係相對於化合物(2)為1倍體積份(V/W)左右者較佳。過濾所獲得的結晶經乾燥而使用於下一(B步驟)。
上述(A步驟)中所製造的式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶可確認為2種之結晶多形，此等如後述之實施例所記載，可調製2種1水合物結晶，一種為於藉由粉末X射線繞射之繞射角(2θ)為7.0及22.9°(±0.2°)具有特徴的高峰且具有第1圖所示的粉末X射線繞射光譜的樣式的第1型之1水合物結晶，另一種為相同於藉由粉末X射線繞射之繞射角(2θ)為8.5及26.5°(±0.2°)具有特徴的高峰且具有第1圖所示的粉末X射線繞射光譜之樣式的第2型之1水合物結晶。於上述(A步驟)之製造法之較佳態樣，可選擇性地製造由下一(B步驟)成為較佳起始物質之式(1b)所代表的化合物之第2型之1水合物結晶。
第2步驟之(B步驟)係藉由將式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶，於加熱下，低於1重量%之水分含量之有機溶劑中攪拌，而結晶轉移，製造式(1)所代表的化合物之無水物結晶。
又，本說明書中的「結晶轉移」，一般亦稱為結晶轉位或結晶轉換，係表示例如藉由加熱等自外部供給能量，超越結晶構造之安定化能量的障壁(閾值)而變換為其他結晶構造化，係化合物之結晶存有多形結晶的情形所發生的現象，但甲起「結晶轉移」，而分作多形的技術、條件則多半會依化合物而有不同。
(B-1)：於第1步驟之(A步驟)所製造的式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶中添加溶劑，使溶劑中之水分含量成為低於1%(1重量%)、或溶劑之去水度、反應系統內無水分進入的方式，加以懸浮或作成漿液。
(B-2)：將內溫加熱至60℃~80℃，確認溶劑中之水分含量低於1重量%並攪拌。
(B-3)：將內溫加熱至40℃以上，外溫加熱至80℃以下，減壓下餾除溶劑，使反應溶劑中之水分共沸脫水，而為了使反應混合液之溶劑中的水分含量低於0.2重量%，餾除使用溶劑的總容量之半量以上。
(B-4)：添加與餾除量相同量之溶劑，確認反應混合液之溶劑中之水分含量低於0.2重量%後，於混合液之內溫係40~75℃時添加並攪拌。為了使水分含量低於0.2重量%，使添加的溶劑之去水度、外部之濕度未被帶入反應系統內。
(B-5)：混合液之水分含量低於0.2重量%時，冷卻至20~40℃。可使反應於濕度(水分)低的惰性氣體環境下實施以於冷卻中未帶入外部濕度。
(B-6)：收集析出的結晶，以使用的溶劑洗淨結晶後，加以乾燥。
以下，說明(B-1)~(B-6)之各操作之較佳態樣。
(B-1)之操作係於第1步驟的(A步驟)中製造的式(1)所代表的1水合物結晶中添加溶劑而作成懸浮或漿液。使用的溶劑可單獨使用或混合有機溶劑使用，但因第2步驟的(B步驟)係製造無水物結晶的步驟，以無水之有機溶劑為較佳，就無水之有機溶劑而言，可使用市售之無水有機溶劑。
就有機溶劑而言，可為單獨或混合溶劑任一者，例如，可舉例選自乙酸C1~C5烷基酯系溶劑、直鏈狀或分枝鏈狀之C1~C8醇系溶劑、C1~C6酮系溶劑、甲苯系溶劑、及C2~C5腈系溶劑之1種或2種以上之混合溶劑，就此等溶劑之例示而言，與上述相同。此等之溶劑，可使用單獨溶劑，或使用2種以上混合的有機溶劑，因於本操作有必要為低水分含量，使用市售之無水有機溶劑為宜。此等之有機溶劑中，乙腈、甲苯、及乙腈與甲苯之混合溶劑為較佳，乙腈為特佳。使用的溶劑量係相對於化合物(2)，為5~30倍體積份(V/W)之範圍為較佳；7~10倍體積份(V/W)之範圍為更佳。
其中，就確認溶劑中之水分含量低於1%(1重量%)的方法而言，可實施習知之測量溶劑中的水分含量的方法，例如，Karl Fisher法等，例如，可使用Karl Fisher水分計等之市售測量裝置來實施。
(B-2)之操作係將上述(B-1)之懸浮液或漿液加熱而攪拌的操作。於此操作，結晶轉移會進行。用以結晶轉移之攪拌溫度係內溫60~80℃之範圍較佳；內溫70~75℃之範圍更佳。攪拌時間有必要為1小時以上，1~5小時左右攪拌者為較佳。其中，上述之(B-1)及(B-2)的操作中，保持攪拌混合液之溶劑中的水分含量低於1重量%下，使自式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶至式(1)所代表的化合物之無水物結晶的結晶轉移進行。為了保持溶劑中之水分含量低於1重量%，可防止上述之溶劑之去水度、外氣濕度混入反應系統內。
(B-3)之操作係濃縮餾除溶劑。就濃縮餾除時的溫度而言，較佳為內溫40~75℃、外溫80℃以下；更佳為內溫45~60℃、外溫80℃以下。就濃縮餾除而言，可於減壓或常壓下實施，但減壓下進行者較佳。濃縮餾除的量係餾除至總量的半量以下者較佳，具體而言，濃縮餾除(B-1)之操作中所添加的量的半量以上者較佳。此溶劑之濃縮餾除操作係經由將系統內之水分含量與有機溶劑共沸餾除而減少混合液系統內的水分量，自無水物結晶，防此再次再水合物化為1水合物結晶。就混合液之溶劑中之水分含量而言，低於0.2重量%較佳；0.15重量%以下為更佳。
(B-4)操作係將於(B-3)操作下濃縮餾除的量與相同量之溶劑保持於(B-3)之操作下加熱的溫度下添加後，並攪拌。就添加的溶劑而言，可為與濃縮餾除者相同的溶劑亦可為相異的溶劑，又亦可為下述溶劑。就添加的溶劑而言，以乙腈、甲醇及甲苯之單一或混合溶劑為較佳；乙腈及甲苯之單一或混合溶劑為更佳；乙腈之單一溶劑為特佳。添加溶劑後之懸浮液或漿液於相同溫度下攪拌1小時左右為較佳。
(B-5)之操作係於(B-4)之操作中添加溶劑後，冷卻攪拌的混合液。冷卻係將反應裝置之外部以水等冷卻，或可自然冷卻，就冷卻的溫度而言，冷卻內溫至20~40℃之範圍為宜。上述(B-4)之操作及(B-5)之冷卻操作係保持混合液之溶劑中的水分含量低於0.2重量%，較佳保持於0.15重量%以下。為了保持水分含量低於0.2重量%，如上述，反應操作可採取於惰性氣體環境下進行等之對策。如此，藉由保持溶劑中之水分含量低於0.2重量%，更佳保持於0.15重量%以下，而防止式(1)所代表的化合物之無水物結晶再次水合化，而轉移至式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶。因此，(B-5)之操作中的攪拌時間並無特別問題，可以配合製造日程的時間內攪拌。
(B-6)之操作係過濾析出結晶並收集，洗淨結晶後，加以乾燥。洗淨所使用的溶劑可為上述所使用的溶劑；乙腈為較佳。相對於化合物(2)，洗淨所使用的溶劑量較佳為1倍體積份(V/W)左右。乾燥可為常壓或減壓，溫度較佳為40℃左右。其中，乾燥後，由化合物(2)之總產率，目的之式(1)所代表的化合物之無水物結晶，可獲得60%以上。
上述(B步驟)所製造之式(1)所代表的化合物之無水物結晶可確認2種之結晶多形，彼等如後述之實施例所記載，可調製2種結晶，其為於藉由粉末X射線繞射之繞射角(2θ)為5.1及20.4°(±0.2°)具有特徴的高峰，且具有如第1圖所示的粉末X射線繞射光譜之樣式的第1型之無水物結晶；及相同於藉由粉末X射線繞射之繞射角(2θ)為5.6及27.7°(±0.2°)具有特徴的高峰，且具有第1圖所示粉末X射線繞射光譜之樣式的第2型之無水物結晶。於上述之(B步驟)之製造法之較佳態樣，如實施例所示，可選擇性地製造吸濕性較少、較佳的多形結晶之一者之式(1)所代表的化合物之第2型之無水物結晶。
就第2步驟的上述(B步驟)之替代法而言，將式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶於40℃加熱下，藉由減壓乾燥，可獲得乾燥至與可使用於下一製造步驟的式(1)所代表的化合物之無水物結晶相同程度的水分含量之呈固體之式(1)所代表的化合物。然而，因乾燥時間必須要花極長時間，於實驗室的少量規模雖可以實施，但工業上的規模則因再現性低，故無法採用作為實際之醫藥品中間體的製造方法。又，第2步驟的(B步驟)係將式(1b)所代表的1水合物結晶作鹼處理而作成游離體(1a)，將其以甲苯等之有機溶劑進行提取操作，以提取液之濃縮操作，可獲得低水分含量之游離體(1a)。然而，化合物(1a)之提取效率極低，大幅地降低操作產率。
本發明之特徴係將為FXa抑制藥的化合物(X)或化合物(X-a)之製造用的重要中間體式(1)所代表的化合物之無水物結晶，利用式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶之順式-異構物與反式-異構物(1-反式)之水溶性相異的點，經由高純度製造式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶的步驟，接著，將式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶，使用結晶轉移而以較先前之方法更高純度且高產率來製造式(1)所代表的化合物之無水物結晶。
本案發明之1個特徴係將式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶作結晶轉移而製造式(1)所代表的化合物之無水物結晶的上述之第2步驟(B步驟)。就第2步驟的(B步驟)之較佳態樣而言，具體而言，可舉例下述之操作圖解。
＊1：相對於化合物(2)，添加10倍體積份(V/W)之乙腈。乙腈溶劑中之水分含量保持為1重量%以下。＜溶劑總量為10倍體積份＞
＊2：將＊1所添加的乙腈的半量(V)濃縮餾除而成為半量(V)。藉由此濃縮操作，因亦可能於結晶轉移餾除脫離的結晶水，故餾除後乙腈溶劑中之水分含量被減少到低於0.2重量%。＜溶劑總量為5倍體積份＞＊3：添加＊2所濃縮餾除的量的甲苯。＜溶劑總量為10倍體積份＞
＊4：濃縮餾除溶劑量，作成初期量(10倍體積份)之3/10。濃縮後，高沸點之甲苯為3/10＜溶劑總量為3倍體積份＞
＊5：添加與＊4所濃縮餾除相同量之乙腈。添加後之乙腈溶劑中之水分含量低於0.2重量%。＜溶劑總量為10倍體積份＞
＊6：將過濾的結晶以相對於化合物(2)為1體積份(V/W)之乙腈加以洗淨。
由上述(B步驟)之較佳態樣，可選擇地製造較佳多形結晶之一者之式(1)所代表的化合物的第2型之無水物結晶。
就本案發明之一特徴為第2步驟的(B步驟)之更佳態樣而言，具體而言可舉例以下之操作圖解。
＊1：相對於化合物(2)添加7倍體積份(V/W)之乙腈。保持乙腈溶劑中之水分含量為1重量%以下。＜溶劑總量為7倍體積份＞
＊2：濃縮餾除＊1中所添加的乙腈之4/7容量(V)。經由此濃縮操作，因亦可能餾除結晶轉移所脫離的結晶水，故餾除後乙腈溶劑中之水分含量被減少為低於0.2重量%。＜溶劑總量為3/7倍體積份＞
＊3：添加與＊2所濃縮餾除之相同量乙腈。添加後之殘留乙腈溶劑中之水分含量低於0.2重量%。＜溶劑總量為7倍體積份＞
＊4：將過濾的結晶以相對於化合物(2)為1體積份(V/W)之乙腈洗淨。
依上述(B步驟)之更佳態樣，可選擇地製造較佳多形結晶之一者之式(1)所代表的化合物的第2型無水物結晶。
本案發明係提供自如下述圖解所示的化合物(2)，經由式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶，將其結晶轉移而製造式(1)所代表的化合物之無水物結晶的方法。
(式中，Ms表示甲烷磺醯基；Boc表示三級丁氧基羰基)
[疊氮化步驟]：將化合物(2)於溶劑中以疊氮化試藥處理而製造化合物(3)。
將4級銨鹽及疊氮化金屬鹽添加至水而調製包含4級銨鹽-疊氮化金屬鹽的疊氮化試藥複合體之水溶液，接著將該水溶液使用芳香族烴系溶劑而進行脫水處理，作成水分含量為0.2重量%以下之包含4級銨鹽-疊氮化金屬鹽的疊氮化試藥複合體之芳香族烴系溶劑混合液，接著，以化合物(2)處理而製造化合物(3)。
就4級銨鹽而言，烷基胺之4級銨鹽及吡啶鎓鹽為較佳；具體而言以氯化銨、氯化1-十二基吡啶鎓(別名：氯化1-月桂基吡啶鎓)等為特佳。就疊氮化金屬鹽而言，疊氮化鹼金屬鹽為較佳；疊氮化鈉及疊氮化鋰為更佳；疊氮化鈉為特佳。
就4級銨鹽之使用量而言，相對於化合物(2)，0.5莫耳當量左右為較佳，就疊氮化金屬鹽之使用量而言，相對於化合物(2)，2.0莫耳當量左右為較佳，其範圍並無任何限制。
由4級銨鹽及疊氮化金屬鹽調製疊氮化試藥複合體時，就水的使用量而言，相對於化合物(2)之1重量份，以1~2體積份[1.0(v/w)]左右為較佳，但未限定於任一範圍。水因會於接下來的共沸脫水操作中除去，故少量為較佳。
就調製疊氮化試藥複合體的溫度而言，於室溫為宜，20~40℃之範圍較佳。就脫水處理而言，意指使用使水共沸的有機溶劑的共沸脫水處理，使用芳香族烴系溶劑的共沸脫水為較佳。就芳香族烴系溶劑而言，苯、甲苯、二甲苯、氯苯及二氯苯為較佳，此等溶劑可單獨使用(1種類)，或可使用混合2種以上的混合溶劑。就芳香族烴系溶劑而言，甲苯為更佳。經由共沸脫水處理，水分含量成為低於0.2重量%者為較佳；成為0.1重量%以下更佳；0.1重量%以下為特佳。
接著，於上述疊氮化試藥複合體之芳香族烴系溶劑混合液中添加化合物(2)，於反應混合物之70℃內溫，攪拌下處理18小時左右者為較佳。
就反應結束後之後處理而言，將反應混合液以鹼性水溶液處理者較佳。以芳香族烴系溶劑提取而作成化合物(3)芳香族烴系溶液。就芳香族烴系溶劑而言，甲苯最佳。就製造之具體例而言，可舉例參考例2記載之方法。
[還原步驟]：係還原化合物(3)而製造為胺基體的化合物(1a)的步驟，使用國際公開第2007/032498號小冊記載的方法為宜。化合物(1a)可藉由將化合物(3)於溶劑中、金屬觸媒及氫源之存在下，進行氫化分解而獲得。溶劑係可使用各種溶劑，但甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇(IPA)、n-丁醇、t-丁醇等之碳數為1~4的醇系溶劑為較佳；甲醇、乙醇為特佳。反應溫度於室溫~70℃較佳。就氫源而言，甲酸、甲酸鹽為較佳；甲酸銨為特佳。甲酸銨係相對於化合物(3)以5~10倍量(莫耳比)左右之範圍下使用為宜。就金屬觸媒而言，此種氫化分解通常使用的金屬觸媒為宜，例如，鈀-碳、雷尼鎳(Raney nickel)、雷尼鈷(Raney cobalt)等，鈀-碳為較佳。
(A步驟)及(B步驟)：與上述之(A步驟)及(B步驟)同樣地進行。
關於本案發明之特徴之自化合物(2)經由式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶，將其結晶轉移而製造式(1)所代表的化合物之無水物結晶的具體的態樣，作為實施例詳述如後。
為上述之甲烷磺醯氧基衍生物的化合物(2)，例如可如下述[圖解1]所示製造，就製造之具體例而言，可舉例參考例1記載之方法。
即，化合物(2)可由化合物(10)製造化合物(11)，將其甲烷磺醯基化而製造。化合物(10)及化合物(11)可以國際公開第2007/032498號小冊記載的方法製造。
(式中，Ms表示甲烷磺醯基；Boc表示三級丁氧基羰基)
使用本案發明中製造的高純度之式(1)所代表的無水物結晶之為FXa抑制藥的化合物(X)或化合物(X-a)之製造如以下所示，藉由使用高純度之式(1)所代表的化合物之無水物結晶，可製造高純度之化合物(X)或化合物(X-a)。
為醯胺衍生物的化合物(5)如下述之圖解所示，可於三級胺存在下，自本案發明之高純度式(1)所代表的化合物之無水物結晶來製造。
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)
化合物(4)可如下述製造，就製造的具體例而言，例如可舉例參考例4記載的方法。即，將市售苯胺衍生物之化合物(4b)於C2-C4腈系溶劑中攪拌下，添加化合物(4c)，可製造化合物(4)。
就本反應之C2-C4腈系溶劑而言，可舉例乙腈、丙腈及丁腈，乙腈為較佳。就溶劑之使用量而言，相對於化合物(4b)之1重量份，以10~17體積份之範圍[10~17(V/W)]為較佳。就化合物(4c)之使用量而言，化學計量上相對於化合物(4b)，以1.06~1.21莫耳當量之範圍為較佳。就反應溫度而言，40~80℃之範圍較佳。就反應時間而言，1小時以上為佳；1~7小時左右較佳。如此製造的化合物(4)經由晶析，可濾取並單離結晶。就晶析之溫度而言，-25~35℃之範圍較佳。晶析的化合物(4)可經濾取而單離。濾取的化合物(4)係於常壓或減壓下乾燥，可呈乾燥體(乾體)使用；亦可呈濕潤體(濕體)使用。
使用由本發明之式(1)所代表的化合物之無水物結晶所製造的化合物(5)，而製造高純度之FXa抑制藥化合物(X)、及化合物(X)之單p-甲苯磺酸鹽‧1水合物的式(X-a)所代表的化合物的方法，可使用專利文獻1或專利文獻3所揭示之方法，具體而言，如下述之圖解及後述之參考例6及7所示。
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)
藉由使用為本案發明特徴的高純度之化合物(1)之化合物之無水物結晶，可製造高純度之FXa抑制藥化合物(X)、及為化合物(X)之單p-甲苯磺酸鹽‧1水合物的化合物(X-a)。
以本發明之製造方法所製造的化合物(X-a)之純度係使用通常HPLC而依通常方法定量測量來自製造步驟的類似物質、不純物等之高峰面積。就HPLC所使用的分析定量用之管柱而言，使用市售之順相、逆相、及彼等之對掌管柱，就流動層而言，選擇與上述之類似物質、不純物之保持時間(retention time：Rt)未重複的溶劑系來使用。又，上述之類似物質、不純物係製造各別的順式品之標準品，作成彼等類似物質及不純物之定量用的校正線，進行以本發明之製造方法所製造的化合物(X-a)之純度分析。其結果，本發明之製造方法所製造的原藥的化合物(X-a)中不含有超過0.1重量%之各別類似物質、不純物，類似物質及不純物之總量係依製造批次，多少具有差異，但測定的2批次為0.17~0.19重量%左右。
就本發明之製造方法所製造的化合物(X-a)之純度而言，以98.5重量%以上、99.0重量%以上、99.30重量%以上、99.50重量%以上、99.60重量%以上、99.70重量%以上、99.75重量%以上、99.80重量%以上、99.85重量%以上、99.90重量%以上、99.95重量%以上、或99.99重量%以上為較佳。
[實施例]
其次，例舉實施例以詳細地說明本發明，但本發明並未受限於任一者。
就核磁共振光譜(NMR)中的內部標準物質而言，使用四甲基矽烷，而表示重複數的縮寫為s=單峰、d=雙峰、t=三重峰、q=四重峰、m=多重峰、及br s=廣闊的單峰。
(參考例1)　(1R,2R,4S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-[(二甲基胺基)羰基]環己基甲烷磺酸鹽(2)
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基，Ms表示甲烷磺醯基)。
[步驟1]　{(1R,2R,5S)-5-[(二甲基胺基)羰基]-2-羥基環己基羰基}胺基甲酸三級丁酯(11)之合成
(式中，Boc表示與前述相同者)。
室溫下於(1S,3S,6R)-N,N-二甲基-7-氧雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲醯胺(10)(1g)中添加28%氨水溶液(5ml)。混合液於40℃攪拌時間後，減壓濃縮溶劑，獲得(1S,3R,4R)-3-胺基-4-羥基-N,N-二甲基環己烷甲醯胺(1.18g)。
將所獲得的(1S,3R,4R)-3-胺基-4-羥基-N,N-二甲基環己烷甲醯胺(1.18g)溶解於水(5ml)後，室溫下添加二碳酸二(三級丁基)酯(1.93g)、10N氫氧化鈉水溶液(1.5ml)。反應混合物於40℃攪拌2小時後，以4-甲基-2-戊酮(MIBK)(5ml)提取3次，減壓餾除提取液之溶劑。於殘渣中添加4-甲基-2-戊酮(MIBK)(3ml)，於室溫攪拌。濾取析出的結晶，乾燥而獲得標題化合物(11)(1.26g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.48-1.59(2H，m)，1.77-1.78(2H，m)，1.86-1.97(1H，m)，2.11-2.17(1H，m)，2.78-2.83(1H，m)，2.92(3H，s)，3.02(3H，s)，3.53-3.60(1H，m)，3.94(1H，br.s)，4.52-4.68(1H，m).
[步驟2]　(1R,2R,4S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-[(二甲基胺基)羰基]環己基甲烷磺酸鹽(2)之合成
(式中，Boc及Ms表示與前述相同者)。
於{(1R,2R,5S)-5-[(二甲基胺基)羰基]-2-羥基環己基羰基}胺基甲酸三級丁酯(11)(214.59g)之4-甲基-2-戊酮(MIBK)溶液(1875ml)中，室溫攪拌下，添加甲烷磺醯氯(159.07g)。於混合液中，室溫下添加三乙基胺(170.62g)，並於同溫度下攪拌1小時。於反應液中添加水後，分取有機層。減壓濃縮溶劑後，於濃縮殘渣中添加MIBK(750ml)，並於室溫攪拌3小時。濾取析出的結晶、乾燥而獲得標題化合物(2)(242.57g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.58-1.66(1H，m)，1.67-1.76(1H，m)，1.84-1.96(2H，m)，2.04-2.15(1H，m)，2.17-2.26(1H，m)，2.75-2.81(1H，m)，2.94(3H，s)，3.04(3H，s)，3.07(3H，s)，4.00-4.08(1H，m)，4.69-4.82(2H，m).
(參考例2)　{(1R,2R,5S)-2-疊氮基-5-[(二甲基胺基)羰基]環己基}胺基甲酸三級丁酯(3)(國際公開第2007/032498號小冊記載之製造方法)
(式中，Ms表示甲烷磺醯基；Boc表示三級丁氧基羰基)
於(1R,2R,4S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-[(二甲基胺基)羰基]環己基甲烷磺酸鹽(2)(20.0g)之N,N-二甲基乙醯胺(DMAC)溶液(40ml)中，室溫下，添加疊氮化鈉(7.14g)及氯化十二基吡啶鎓(7.80g)。混合液於60℃攪拌72小時後，冷卻至室溫。於反應液中添加水並以乙酸乙酯提取。提取液以飽和碳酸氫鈉水、水洗淨後，減壓濃縮溶劑。於濃縮殘渣中添加n-己烷-乙酸乙酯(5：1)之混合溶劑(300ml)，於室溫攪拌1小時。濾取析出的結晶。於所獲得的結晶中添加n-己烷-乙酸乙酯(5：1)之混合溶劑(300ml)，重複2次攪拌‧結晶過濾之操作，獲得標題化合物(3)(4.6g，26.9%)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.55-1.74(3H，m)，1.75-1.82(1H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.74-2.83(1H，m)，2.93(3H，s)，3.02(3H，s)，3.72-3.78(1H，m)，4.07-4.13(1H，m)，4.61-4.66(1H，m).
(參考例3)　{(1R,2S,5S)-2-胺基-5-[(二甲基胺基)羰基]環己基}胺基甲酸三級丁酯草酸鹽(1)(國際公開第2007/032498號小冊記載之製造方法)
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)
於(1R,2R,4S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-[(二甲基胺基)羰基]環己基甲烷磺酸鹽(2)(20.0g)之甲苯溶液(100ml)中，室溫下添加疊氮化鈉(7.14g)及氯化十二基吡啶鎓(7.80g)。混合液於60℃攪拌72小時後，冷卻至室溫。於反應液中添加水，分取有機層。有機層以飽和碳酸氫鈉水、水洗淨後，餾除溶劑。
於殘渣中添加甲醇，添加7.5%Pd-C及甲酸銨，並於40℃攪拌1小時。過濾除去Pd-C後，減壓濃縮溶劑，於其中添加含水乙腈(200ml)及無水草酸(4.94g)，並於室溫攪拌17小時。濾取析出的結晶。於乙腈(200ml)中添加所獲得的結晶，並於40℃攪拌24小時。濾取‧乾燥析出的結晶，而獲得標題化合物(1)(12.7g)。
1H-NMR(D2O)δ：1.30(9H，s)，1.37-1.49(2H，m)，1.63(1H，t，J=2.7Hz)，1.72-1.83(3H，m)，2.77(3H，s)2.80(1H，t，J=12.4Hz)，2.96(3H，m)，3.32(1H，d，J=12.2Hz)，4.10(1H，br).元素分析：C16H29N3O7.
理論值：C；50.70%、H；7.75%、N；10.96%.
實測值：C；51.19%、H；7.79%、N；11.19%.
(參考例4)　2-[(5-氯吡啶-2-基)胺基]-2-酮基乙酸乙基酯1‧鹽酸鹽(4)(國際公開第2007/032498號小冊記載之製造方法)
於2-胺基-5-氯吡啶(10.0g)之乙腈懸浮液(120ml)中，於50℃添加草醯氯單乙酯(11.7g)，直接於此溫度攪拌2小時。冷卻反應液並於10℃濾取結晶，結晶以乙腈(40ml)洗淨後，減壓下乾燥而獲得標題化合物(4)(19.7g)。
(參考例5)　(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-氯-2-吡啶-2-基)胺基]-2-酮基乙醯基}胺基)-5-(二甲基胺基羰基)環己基胺基甲酸三級丁酯(5)(國際公開第2007/032498號小冊記載之製造方法)
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)
於(1R,2S,5S)-2-胺基-5-(二甲基胺基羰基)環己基胺基甲酸三級丁酯1‧草酸鹽(1)(100.1g)之乙腈懸浮液(550ml)中，於60℃添加三乙基胺(169ml)。直接於此溫度，添加2-[(5-氯吡啶-2-基)胺基]-2-酮基乙酸乙酯1‧鹽酸鹽(4)(84.2g)，攪拌6小時後，於室溫攪拌16小時。於反應液中添加水，於10℃攪拌1小時30分鐘後，濾取結晶而獲得標題化合物(5)(106.6g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25-1.55(2H，m)，1.45(9H，s)，1.60-2.15(5H，m)，2.56-2.74(1H，br.s)，2.95(3H，s)，3.06(3H，s)，3.90-4.01(1H，m)，4.18-4.27(1H，m)，4.70-4.85(0.7H，br)，5.70-6.00(0.3H，br.s)，7.70(1H，dd，J=8.8，2.4Hz)，7.75-8.00(1H，br)，8.16(1H，br.d，J=8.8Hz)，8.30(1H，d，J=2.4Hz)，9.73(1H，s).
(參考例6)　N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙烷二醯胺(X)(國際公開第2007/032498號小冊記或之製造方法)
於[(1R,2S,5S)-2-({[(5-氯吡啶-2-基)胺基](側氧基)乙醯基}胺基)-5-(二甲基胺基羰基)環己基]胺基甲酸三級丁酯(5)(95.1g)之乙腈(1900ml)懸浮液中，室溫下，添加甲烷磺酸(66ml)，直接於此溫度攪拌2小時。冰冷下，於反應液中添加三乙基胺(155ml)、5-甲基-4,5,6,7-四氫[1，3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸‧鹽酸鹽(8)(52.5g)、1-羥基苯并三唑(33.0g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(46.8g)，於室溫攪拌16小時。添加三乙基胺、水，冰冷下，攪拌1小時後，濾取結晶，獲得標題化合物(X)(103.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-1.98(3H，m)，2.00-2.16(3H，m)，2.52(3H，s)，2.78-2.90(3H，m)，2.92-2.98(2H，m)，2.95(3H，s)，3.06(3H，s)，3.69(1H，d，J=15.4Hz)，3.75(1H，d，J=15.4Hz)，4.07-4.15(1H，m)，4.66-4.72(1H，m)，7.40(1H，dd，J=8.8，0.6Hz)，7.68(1H，dd，J=8.8，2.4Hz)，8.03(1H，d，J=7.8Hz)，8.16(1H，dd，J=8.8，0.6Hz)，8.30(1H，dd，J=2.4，0.6Hz)，9.72(1H，s).MS(ESI)m/z：548(M+H)+.
(參考例7)　N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙烷二醯胺‧單p-甲苯磺酸鹽‧1水合物(X-a)(國際公開第2007/032498號小冊記載之製造方法)
將N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙烷二醯胺(X)(6.2g)溶解於二氯甲烷(120ml)，添加p-甲苯磺酸-乙醇溶液(1mol/L溶液：11.28ml)，並餾除溶劑。於殘渣中添加15%含水乙醇(95ml)，於60℃攪拌，並溶解。之後，冷卻至室溫，攪拌1日。濾取析出結晶，以乙醇洗淨後，於室溫減壓乾燥2小時而獲得標題化合物(X-a)(7.4g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-1.54(1H，m)，1.66-1.78(3H，m)，2.03-2.10(2H，m)，2.28(3H，s)，2.79(3H，s)，2.91-3.02(1H，m)，2.93(3H，s)，2.99(3H，s)，3.13-3.24(2H，m)，3.46-3.82(2H，m)，3.98-4.04(1H，m)，4.43-4.80(3H，m)，7.11(2H，d，J=7.8Hz)，7.46(2H，d，J=8.2Hz)，8.01(2H，d，J=1.8Hz)，8.46(1H，t，J=1.8Hz)，8.75(1H，d，J=6.9Hz)，9.10-9.28(1H，br)，10.18(1H，br)，10.29(1H，s).MS(ESI)m/z：548(M+H)+.
元素分析：C24H30ClN7O4S‧C7H8O3S‧H2O
理論值：C；50.43，H；5.46，N；13.28，Cl；4.80，S；8.69.
實測值：C；50.25，H；5.36，N；13.32，Cl；4.93，S；8.79.
mp(分解)：245~248℃.
(參考例8)
依據國際公開第2007/032498號小冊之記載，由化合物(1a)及無水草酸，製造式(1)所代表的化合物，並測量與化合物(1)混合存在的反式-異構物化合物(1-反式)之比率。又，基質雖不同，但與藉由國際公開第2001/74774號小冊之參考例157記載的疊氮化之順式-異構物與反式-異構物之生成比幾乎相同的比率，化合物(1a)中，含有化合物(1a)之反式-異構物化合物(1a-反式)約10%左右。
＜結果＞
檢討經由國際公開第2007/032498號小冊記載之2回結晶化步驟之化合物(1)的製造中第1回之結晶化的類似物質化合物(1-反式)之經時的混入比率的結果，第1回為1~3%左右，但第2回及第3回各自為4.2%以上及3.7~6.7%(與攪拌時間成比例增加)，類似物質(1-反式)之混入比率隨著攪拌時間增加而急劇地增加，與國際公開第2007/032498號小冊記載之含有率相比，結果為增加約1.5~2.5倍。
(參考例9)
依據國際公開第2007/032498號小冊之記載，由化合物(1a)與無水草酸，製造化合物(1)，測量隨著攪拌時間而存在於化合物(1)的反式-異構物的化合物(1-反式)之比率。結果示於表2。
＜結果＞
以減少上述表1所示類似物質化合物(1-反式)之混入比率為目的，增加(第2回之結晶化)中的結晶化之溶劑量，而檢討其效果。表2顯示檢討結果可知，即使增加溶劑量，一旦攪拌時間變長，類似物質(1-反式)之混入比率會急劇地增加，結果殘有對經由結晶化之製造方法之堅牢性的憂慮。
如表1、2所示，於經由先前之方法(國際公開第2007/032498號小冊記載之製造方法)之2回結晶化步驟的化合物(1)之製造，檢討第1回之結晶化的類似物質的化合物(1-反式)之混入比率的經時變化的結果可知，一旦攪拌時間變長，類似物質(1-反式)之混入比率會急劇地增加，判斷為其比率增加約1.5~2.5倍。又，使所使用的溶劑量增加時，會成比例地增加而類似物質(1-反式)之混入比率變低，但一旦攪拌時間增加，則混入比率會急劇地增加。於工業上的生產，自不純物等之品質管理的觀點，結果為殘有對製造步驟之堅牢性的憂慮。
(參考例10)
自化合物(1a)與無水草酸，以粉末X射線測量於先前方法(國際公開第2007/032498號小冊)之第1回的結晶化中的析出結晶的結晶形之經時變化。
＜結果＞
於先前方法(國際公開第2007/032498號小冊)之第1回的結晶化，由粉末X射線結晶繞射圖可知結晶析出後直接為非晶形。又，第1回之結晶化中的結晶析出後，藉由於草酸溶液逐滴添加處中的局部過飽和，以目視觀察到非晶化。再者，依草酸溶液之逐滴添加速度(逐滴添加時間)而結晶形會不同，可知結晶化步驟之安定性有問題，被認為不適合作為工業的製造方法。
(實施例1)　{(1R,2S,5S)-2-胺基-5-[(二甲基胺基)羰基]環己基}胺基甲酸三級丁酯草酸鹽(1)之無水物結晶之多形結晶(第1型之無水物結晶及第2型之無水物結晶)
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)
已知以上述參考例3記載之方法所製造的化合物(1)之無水物結晶，於25℃進行攪拌時，經由母液之水分含有率，會結晶轉移至1水合物。另一方面，與上述參考例3之製造方法不同，將乙腈溶液中之水分含有率保持於0.65%以下，攪拌溫度於60~80℃處理1小時以上的方法，而獲得第2型之無水物結晶，其與較前的第1型之無水物結晶不同，難以結晶轉移至1水合物。第2型之無水物結晶已知過濾性等操作性亦為優異。化合物(1)之無水物結晶之第1型及第2型之粉末X射線繞射圖示於第1圖，經熱分析的繞射圖各別示於第2、3圖。
(實施例2){(1R,2S,5S)-2-胺基-5-[(二甲基胺基)羰基]環己基}胺基甲酸三級丁酯 草酸鹽1水合物(1b)之多形結晶(第1型之1水合物結晶及第2型之1水合物結晶)
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)
化合物(1a)於含6%水之乙腈中，以無水草酸處理，獲得標題之2種式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶之多形結晶(製造方法記載於下述實施例3)。第1型及第2型之1水合物結晶之粉末X射線繞射示於第1圖，經熱分析的繞射圖各別示於第4、5圖。已知第1型之1水合物結晶於室溫放置約2小時時會轉移至第2型之1水合物結晶，已知第2型之1水合物結晶為準安定晶。再者，將第1型之1水合物結晶進行結晶轉移至化合物(1)之化合物之無水物結晶的情形，第1型之1水合物結晶經由結晶轉移至1水合物結晶的準安定晶第2型而轉移至無水物結晶後，製造化合物(1)之無水物結晶的情形，就使用作為起始物質之1水合物結晶而言，已知第2型之1水合物結晶為較佳。
(實施例3)　{(1R,2S,5S)-2-胺基-5-[(二甲基胺基)羰基]環己基}胺基甲酸三級丁酯草酸鹽1水合物(1b)之結晶
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)
[A步驟]
於化合物(1a)(45.61g，0.16mol)中添加乙腈(595ml)及水(43ml)，攪拌下加熱內溫至50~70℃。將預先由無水草酸(18.87g，0.21mol)及乙腈(255ml)調製的溶液，花1小時一邊保持內溫為50~70℃一邊逐滴添加至上述溶液中。逐滴添加結束後，反應混合液於50~70℃中攪拌5小時後，冷卻內溫至20~40℃。收集析出的結晶，並以乙腈洗淨後，乾燥而獲得式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶(59.14g，94.1%)。所獲得的式(1b)所代表的1水合物結晶之粉末X射線繞射圖及熱分析之結果示於第1、5圖，與實施例2之第2型之1水合物結晶相同。
(實施例4)　{(1R,2S,5S)-2-胺基-5-[(二甲基胺基)羰基]環己基}胺基甲酸三級丁酯草酸鹽(1)之無水物結晶
(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)
[B步驟]
於式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶(13.25g，33.68mmol)中加入乙腈(126ml)，確認反應系統內之水分含量為約0.7%後，於內溫70~75℃下攪拌5小時。將反應液保持於內溫40~70℃(外溫為80℃以下)，減壓餾除乙腈(66ml)。其次，於反應混合液中添加與濃縮餾除的量相同量之市售無水乙腈(66ml)後，確認反應混合液之水分含量為約0.15%後，於50~70℃攪拌反應混合液1小時。將反應混合液冷卻至內溫為20~40℃後，濾取析出的結晶，以乙腈洗淨，及乾燥而獲得標題物之式(1)所代表的化合物之無水物結晶(12.46g，98.6%)。所獲得的式(1)所代表的化合物之無水物結晶之粉末X射線繞射圖、及熱分析的結果與示於第1、3圖的實施例1之第2型之無水物結晶相同。
(實施例5)
如[第6圖]所示，比較式(1b)所代表的化合物之1水合物之結晶、新調製的反式-異構物式(1b-反式)所代表的化合物之1水合物結晶、及式(1-反式)所代表的化合物之無水物結晶之反式-異構物3種結晶的水溶性。
於13%甲苯/乙腈溶液中添加水而使含水率變化，比較式(1b)所代表的化合物之1水合物之結晶、及為反式-異構物的式(1b-反式)所代表的化合物之1水合物之水溶性。
＜結果＞　式(1b-反式)所代表的化合物之1水合物結晶較順式-體之式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶的水溶性高，隨著溶劑中之含水率上昇，為順式-體的式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶，與為反式-異構物的式(1b-反式)所代表的1水合物結晶之水溶性的差會增大。因此，顯示利用對水的溶解性的差，使用含水溶劑系的兩異構物之分離之可能性。
(實施例6)
將為先前方法(國際公開第2007/032498號小冊)之第1回結晶化中的類似物質的反式-異構物的式(1-反式)所代表的化合物之無水物結晶之比率，與本案發明之依據(A法)所製造的式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶中之反式-異構物(1-反式)之含有比率加以比較。
＜結果＞　為本案發明之(A法)之添加水而製造1水合物的方法，會大幅地減少反式-異構物之含有率。又，於加熱下，經草酸溶液之逐滴添加時間的操作性等不會發生問題，又結晶之對單離中的濾液之損失與先前方法相同。得知本案發明之(A法)為製造高純度之化合物(1)之1水合物結晶的方法。
(實施例7)　{(1R,2S,5S)-2-胺基-5-[(二甲基胺基)羰基]環己基}胺基甲酸第三丁酯草酸鹽(1)之無水物結晶
(式中，Ms表示甲烷磺醯基；Boc表示三級丁氧基羰基)
[疊氮化步驟]
於疊氮化鈉(32.82g)及氯化十二基吡啶鎓(35.83g)中添加水(184ml)，並於60℃攪拌1小時。於反應溶液中添加甲苯(460ml)，於同溫度減壓下使用Dean-Stark裝置將水共沸脫水。確認甲苯懸浮液之水分為0.1%左右後，添加餾除的甲苯量。添加(1R,2R,4S)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-[(二甲基胺基)羰基]環己基甲烷磺酸鹽(2)，並於內溫60~65℃下攪拌48小時。將反應液冷卻至40℃後，添加5%碳酸氫鈉水溶液(460ml)，並以加熱至40℃的甲苯(184ml)提取3次。合併提取液，以加熱至40℃的水(138ml)洗淨2次後，濃縮提取液至約半分的容量。所獲得的化合物(3)之甲苯溶液未再進行純化而使用於下一步驟。
[還原步驟]
於上述之[疊氮化步驟]所獲得的化合物(3)之甲苯溶液中，添加甲醇(460ml)、市售之7.5%鈀-碳(川研Fine Chemical股份有限公司製：12.88g)、及甲酸銨(17.48g)，於內溫為30~50℃之範圍內攪拌1小時。過濾除去為不溶物的金屬觸媒，將其以甲醇(184ml)洗淨。減壓濃縮濾液，於濃縮殘渣中添加甲苯(230ml)，進行減壓濃縮，獲得為粗生成物的化合物(1a)。所獲得的粗生成物之化合物(1a)未再進行純化而使用於下一步驟。
[A步驟]
於上述之[還原步驟]所獲得的化合物(1a)中添加乙腈(644ml)及水(46ml)，攪拌下加熱內溫至成為50~70℃。其中，保持內溫為50~70℃，花1小時逐滴添加事先由無水草酸(18.18g)及乙腈(276ml)所調製的溶液。逐滴添加結束後，反應混合液於50~70℃攪拌5小時後，冷卻內溫至20~40℃。收集析出的結晶，以乙腈(92ml)洗淨後，乾燥獲得式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶。
[B步驟]
於上述[A步驟]所獲得的式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶中添加乙腈(920ml)，確認反應系統內之水分含量為約0.7%後，於內溫為70~75℃下，攪拌5小時。將反應液保持於內溫為40~70℃(外溫為80℃以下)，減壓餾除乙腈(526ml)。添加與剛餾除的量之相同容量的乙腈(526ml)，確認反應混合液之水分含量為約0.15%後，反應混合液於50~70℃下攪拌1小時。冷卻反應混合液之內溫為20~40℃後，濾取析出結晶，乾燥而獲得標題物[52.12g，由化合物(2)為55%]。
(實施例8)　N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙烷二醯胺‧單p-甲苯磺酸鹽‧1水合物(X-a)之純度測定
使用本發明之實施例7所製造的{(1R,2S,5S)-2-胺基-5-[(二甲基胺基)羰基]環己基}胺基甲酸三級丁酯草酸鹽(1)之無水物結晶，使用參考例7記載的方法，以HPLC法進行式(X-a)所示化合物之純度測定。
由合計3批的測定結果，類似物質等之不純物以總量計為0.17~0.19重量%之範圍。因此，式(X-a)所示化合物之純度為99.81重量%~99.83重量%。
[產業上之利用可能性]
本發明之製造法可利用作為一種新穎工業上的製造方法，其有用於製造作為FXa之抑制藥的化合物(X)、其藥理上可容許的鹽或彼等之水合物。
第1圖：表示式(1b)所代表的化合物之2種1水合物結晶(第1型，及第2型)、及式(1)所代表的化合物之2種無水物結晶(第1型，及第2型)之粉末X射線圖。
第2圖：表示式(1)所代表的化合物之無水物結晶(第1型)之熱分析圖。
第3圖：表示式(1)所代表的化合物之無水物結晶(第2型)之熱分析圖。
第4圖：表示式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶(第1型)之熱分析圖。
第5圖：表示式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶(第2型)之熱分析圖。
第6圖：為比較式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶、式(1-反式)所代表的反式-異構物之無水物結晶、及式(1b-反式)所代表的反式-異構物之1水合物結晶的3種結晶之水溶性的圖。

Claims (14)

  1. 一種式(1)所代表的化合物之無水物結晶的製造方法，(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)其包含將下述式(1a)所代表的化合物於50~80℃、4~10%之含水有機溶劑中，逐滴添加無水草酸(oxalic anhydride)之有機溶劑溶液，且在逐滴添加結束後，進一步於50~80℃下進行攪拌2~5小時，而獲得下述式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶之步驟(式中，Boc表示與上述相同)，(式中，Boc表示與上述相同)；及將式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶，於50~80℃的加熱下，於低於1重量%之水分含量之有機溶劑中攪拌的步驟，其中，於攪拌步驟中，包含以40~75℃之範圍減壓餾除相對於有機溶劑全體的1/2~4/7容量之有機溶劑，其後，再添加相當於餾除量之有機溶劑，且於有機溶劑之減壓餾除及再添加，將有機溶劑中之水分含量設為低於0.2重量%。
  2. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中加熱係為70~75℃。
  3. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中式(1)所代表的化合物之純度為97.0%以上。
  4. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其中式(1)所代表的化合物之純度為99.0%以上。
  5. 一種高純度之式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶的製造方法，(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)其特徵為將下述式(1a)所代表的化合物於50~80℃、4~10%之含水有機溶劑中，逐滴添加無水草酸之有機溶劑溶液，且在逐滴添加結束後，進一步於50~80℃下進行攪拌2~5小時(式中，Boc表示與上述相同)。
  6. 如申請專利範圍第5項之製造方法，其中式(1b)所代表的化合物之純度為97.0%以上。
  7. 如申請專利範圍第5項之製造方法，其中式(1b)所代表的化合物之純度為99.0%以上。
  8. 一種式(1)所代表的化合物之無水物結晶的製造方法，(式中，Boc表示三級丁氧基羰基)其包含將下述式(1b)所代表的化合物之1水合物結晶，於50~80℃的加熱下，於低於1重量%之水分含量之有機溶劑中攪拌的步驟，(式中，Boc表示與上述相同)其中，於攪拌步驟中，包含以40~75℃之範圍減壓餾除相對於有機溶劑全體的1/2~4/7容量之有機溶劑，其後，再添加相當於餾除量之有機溶劑，且於有機溶劑之減壓餾除及再添加，將有機溶劑中之水分含量設為低於0.2重量%。
  9. 如申請專利範圍第8項之製造方法，其中加熱係為70~75℃。
  10. 如申請專利範圍第8項之製造方法，其中式(1)所代表的化合物之純度為97.0%以上。
  11. 如申請專利範圍第8項之製造方法，其中式(1)所代表的化合物之純度為99.0%以上。
  12. 如申請專利範圍第1至5、8至11項中任一項之製造方法，其中有機溶劑為1種或2種以上之選自乙酸C1~C5烷基酯系溶劑、直鏈狀或分枝鏈狀之C1~C8醇系溶劑、C1~C6酮系溶劑、甲苯系溶劑、及C2~C5腈系溶劑組成之群組之溶劑。
  13. 如申請專利範圍第1至5、8至11項中任一項之製造方法，其中有機溶劑為乙腈、甲苯、或乙腈與甲苯之混合溶劑。
  14. 如申請專利範圍第1至5、8至11項中任一項之製造方法，其中有機溶劑為乙腈。
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