CN103080078A - 光学活性二胺衍生物盐的制备方法 - Google Patents

光学活性二胺衍生物盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

待解决的问题是以高收率且高纯度制备由式(1)表示的化合物的无水晶体，其是用于制备FXa抑制剂化合物(X)或其药理学上可接受的盐或它们的水合物的重要中间体。其解决方案是以高纯度提供由下式(1)表示的化合物的无水晶体的工业制备方法，该由下式(1)表示的化合物的无水晶体是用于制备FXa抑制剂化合物(X)或其药理学上可接受的盐或它们的水合物的中间体，其中Boc表示叔丁氧基羰基。

Description

光学活性二胺衍生物盐的制备方法
技术领域
本发明涉及用于工业制备光学活性二胺衍生物的方法，所述光学活性二胺衍生物对于下式(X)表示的作为活化凝血因子X(FXa)抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐或它们的水合物的制备是重要的。
背景技术
由下式(X)表示的化合物 [以下也称为化合物(X)]或其药理学上可接受的盐、或它们的水合物是如专利文献1至3所公开的显示FXa抑制作用、并且用作血栓和/或栓塞性疾病的预防和/或治疗药物的化合物:
[式1]
Figure 820767DEST_PATH_IMAGE001
国际公开号WO 2007/032498的小册子记载了FXa抑制剂化合物(X)或其药理学上可接受的盐或它们的水合物的制备方法。其中公开的化合物(X)的制备方法包括，如下述[方案 A]所示，将化合物（2）叠氮化来制备作为叠氮化合物（3），接着将化合物（3）还原为氨基化合物（1a），接着将化合物（1a）用无水草酸处理而得到化合物（1），然后将该化合物（1）在碱的存在下用化合物（4）（［5-氯吡啶-2-基］氨基］（氧代）乙酸乙酯盐酸盐）处理来制备化合物（5），然后由化合物（5）经过数个步骤来制备。该小册子还公开了化合物(1)的草酸盐的晶体作为制备中间体。
[式2]
Figure 737907DEST_PATH_IMAGE002
其中Boc表示叔丁氧基羰基。
现有技术文献
专利文献1: 国际公开号WO 2004/058715
专利文献2: 国际公开号WO 2003/016302
专利文献3: 国际公开号WO 2003/000680
专利文献4: 国际公开号WO 2007/032498。
发明内容
本发明人等对于FXa 抑制剂化合物(X)或其药理学上可接受的盐或它们的水合物的有效率的制备方法进行了努力研究。化合物(1)对于制备FXa 抑制剂化合物(X)或其药理学上可接受的盐或它们的水合物是一种重要中间体。重要的课题是以高收率且高纯度制备化合物(1)。
作为对化合物(1)的制备方法进行研究的结果，本发明人等发现下述三个待解决的新问题(a)～(c):
(a):化合物(1)的无水状态:为了以高收率得到作为产物的化合物(5)，重要的是在无水条件下实施上述方案中由化合物(1)制备化合物(5)(草酸二酰胺衍生物)的步骤。因此，待解决的一个问题是保持化合物(1)的无水状态，因为化合物(1)以含有附着水的含水形式或以水合物晶体的形式的使用显著降低了化合物(5)的收率;
(b):化合物(1)的纯度(顺式-二氨基衍生物): 由化合物(2)制备叠氮化合物(3)时，形成了目的的顺式形式的化合物(3)，以及其相关的反式异构体化合物(3-反式)(参考国际公开号WO 2001/74774的小册子)。因此，通过叠氮化合物粗品的还原而得到的氨基化合物（1a）也包含与上述相同百分比的源于叠氮化步骤的反式异构体。因此，进一步待解决的问题是除去该反式异构体化合物(1a-反式)；和
(c): 另一待解决的问题是提供在反应收率、操作性等方面能够以工业规模实施的制备方法。
问题(b)的可能的解决方法是通过结晶化来纯化。国际公开号WO 2007/032498的小册子记载了由氨基化合物(1a)和无水草酸得到结晶的由式(1)表示的化合物。但是该制备方法呈现出以下待解决的新的问题(d)～(h):
(d):在国际公开号WO 2007/032498小册子中记载的化合物(1)的制备方法中，在接近于进行无水草酸溶液的滴加的区域观察到非晶质部分析出，表明结晶化经由非晶质部分而缓慢进行。由此该结晶化需要长的时间，并且非晶质部分的形成使搅拌困难;
(e): 已经表明结晶多晶型物根据无水草酸溶液滴加的时间而析出。由此制备方法不稳定。另外，由于结晶多晶型物，以单一结晶形式的结晶化的完成需要长时间;
(f): 与(e)有关的不完全的结晶化包括非晶质部分，这反过来使操作性降低至不可能进行过滤步骤的程度;
(g): 已经表明通过长时间的搅拌，导致存在于搅拌溶液中的相关的反式异构体化合物(1-反式)的晶体由于过饱和而析出。该化合物(1-反式)的混入（contamination）降低了顺式-二氨基衍生物化合物(1)的纯度；和
(h): 反式异构体化合物(1-反式)的混入可以通过控制搅拌时间或温度或通过改变结晶化溶剂或增加溶剂量而被一定程度地抑制。但是这种溶剂量的增加由于需要生产设备的大型化，因此不是优选的。另外，发现化合物(1-反式)的再次混入的发生归结于较长时间的搅拌，表明对于一种有力的工业制备方法而言存在潜在的问题。
因此，本发明人等已经发现了新的挑战，该挑战是发现可解决这些新问题的重要的结晶化方法并制备高纯度的由式(1)表示的无水晶体。
作为对化合物(1)的晶体进行研究的结果，本发明人等发现顺式-衍生物化合物(1)和其反式异构体化合物(1-反式)包括数种的结晶多晶型物: 无水晶体和含水晶体。其中，本发明人等发现，其中由式(1b)表示的一水合物晶体和由式(1b-反式)表示的它们的反式异构体一水合物晶体在水溶性方面存在大的差异，由式(1b-反式)表示的一水合物晶体为高水溶性。因此，本发明人等发现通过利用由式(1b)表示的一水合物晶体和式(1-反式)的一水合物晶体之间的水溶性的差异，即向结晶化溶剂中加入水，可以高纯度且高选择性地制备需要的由式(1b)表示的顺式-二氨基衍生物的一水合物晶体。本发明人等进一步发现由用式(1b)表示的顺式-二氨基衍生物的一水合物晶体制造由式(1)表示的无水晶体的新的晶体转换方法。基于这些发现，完成了本发明。
[式3]
其中Ms表示甲磺酰基；且Boc表示叔丁氧基羰基。
[式4]
Figure 975170DEST_PATH_IMAGE004
其中Boc表示叔丁氧基羰基。
本发明提供以下所示的(1)至(36)。
(1)由下式(1)表示的化合物的无水晶体的制备方法，其包含在水分含量小于1重量%的有机溶剂中、在加热下搅拌由下式(1b)表示的化合物的一水合物晶体的步骤，
[式5]
Figure 602592DEST_PATH_IMAGE005
其中Boc表示叔丁氧基羰基，
[式6]
Figure 425054DEST_PATH_IMAGE006
其中Boc如上述那样定义。
(2)   由下式(1)表示的化合物的无水晶体的制备方法，其包含下述步骤：
在含水有机溶剂中用无水草酸处理由下式(1a)表示的化合物而得到由下式(1b)表示的化合物的一水合物晶体；和
在水分含量小于1重量%的有机溶剂中、在加热下搅拌上述由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体，
[式7]
Figure 692088DEST_PATH_IMAGE007
其中Boc表示叔丁氧基羰基，
[式8]
Figure 953305DEST_PATH_IMAGE008
其中Boc如上述那样定义，
[式9]
Figure 622184DEST_PATH_IMAGE009
其中Boc如上述那样定义。
(2a)  由下式(1)表示的化合物的无水晶体的制备方法，其包含下述步骤:
在溶剂中用叠氮化试剂处理由下式(2)表示的化合物而得到由下式(3)表示的化合物；
将由式(3)表示的化合物还原而得到由下式(1a)表示的化合物；
在含水有机溶剂中用无水草酸处理由式(1a)表示的化合物而得到由下式(1b)表示的化合物的一水合物晶体；和
在水分含量小于1重量%的有机溶剂中、在加热下搅拌上述由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体，
[式10]
Figure 927132DEST_PATH_IMAGE010
其中Boc表示叔丁氧基羰基，
[式11]
Figure 681461DEST_PATH_IMAGE011
其中Ms表示甲磺酰基；且Boc如上述那样定义，
[式12]
Figure 480790DEST_PATH_IMAGE012
其中Boc如上述那样定义;
[式13]
Figure 4175DEST_PATH_IMAGE013
其中Boc如上述那样定义;
[式14]
其中Boc如上述那样定义。
(3)   根据(1)或(2)的制备方法，其中在50～80℃进行加热。
(4)   根据(1)或(2)的制备方法，其中在70～75℃进行加热。
(5)   根据(1)～(4)中任一项所述的制备方法，其中，搅拌步骤进一步包含在减压下、在40～75℃的温度范围以为有机溶剂总体积1/2～4/7的量馏出有机溶剂，然后再添加相当于馏出量的量的有机溶剂。
(6)   根据(5)所述的制备方法，其中在有机溶剂的减压下馏出和再添加中，使有机溶剂的水分含量保持在小于0.2重量%。
(7)   高纯度的由下式(1b)表示的化合物的一水合物晶体的制备方法，其包含在含水有机溶剂中用无水草酸处理由下式(1a)表示的化合物，
[式15]
Figure 488694DEST_PATH_IMAGE015
其中Boc表示叔丁氧基羰基，
[式16]
Figure 763818DEST_PATH_IMAGE016
其中Boc如上述那样定义。
(8)根据(2)～(7)中任一项所述的制备方法，其中，含水有机溶剂是含有4%以上水的含水有机溶剂。
(9)根据(2)～(7)中任一项所述的制备方法，其中，含水有机溶剂是含有4～10%水的含水有机溶剂。
(10)  根据(2)～(9)中任一项所述的制备方法，其中，用无水草酸进行的处理包含滴加无水草酸的有机溶剂溶液。
(11)  根据(10)所述的制备方法，其中该滴加在50～80℃进行。
(12)  根据(11)所述的制备方法，其中在滴加结束后，进一步将反应混合物在50～80℃搅拌2～5小时。
(13)  根据(1)～(12)中任一项所述的制备方法，其中，有机溶剂是选自乙酸C1-C5烷基酯溶剂，直链或支链的C1-C8醇溶剂，C1-C6 酮溶剂，甲苯溶剂和C2-C5 腈溶剂中的一种或两种以上的溶剂。
(14)    根据(1)～(12)中任一项所述的制备方法，其中，有机溶剂是乙腈、甲苯、或乙腈和甲苯的混合溶剂。
(15)    根据(1)～(12)中任一项所述的制备方法，其中，有机溶剂是乙腈。
(16)  高纯度的由式(1b)表示的化合物。
(17)  根据(16)所述的化合物，其是一水合物晶体的形式。
(18)根据(7)所述的制备方法，其中，由式(1b)表示的化合物的纯度为97.0%以上。
(19)  根据(7)所述的制备方法，其中，由式(1b)表示的化合物的纯度为99.0%以上。
(20)  高纯度的由式(1)表示的化合物。
(21)  根据(20)所述的化合物，其是无水晶体的形式。
(22)  根据(1)或(2)所述的制备方法，其中，由式(1)表示的化合物的纯度为97.0%以上。
(23)  根据(1)或(2)所述的制备方法，其中，由式(1)表示的化合物的纯度为99.0%以上。
(24)  由下式(1)表示的化合物的型2无水晶体，其在粉末X-射线衍射中、在5.6和27.7o(±0.2o)的衍射角(2θ)具有特征峰，
[式17]
其中Boc表示叔丁氧基羰基。
(25)根据(24)所述的由式(1)表示的化合物的型2无水晶体，其中该晶体的粉末X-射线衍射光谱表现为图2所示的图形。
(26)  由下式(1b)表示的化合物的型2一水合物晶体，其在粉末X-射线衍射中、在7.0和22.9o(±0.2o)的衍射角(2θ)具有特征峰，
[式18]
Figure 804772DEST_PATH_IMAGE018
其中Boc如上述那样定义。
(27)  根据(26)所述的由式(1b)表示的化合物的型2一水合物晶体，其中该晶体的粉末X-射线衍射光谱表现为图4中的图形。
(28)  由下式(1b)表示的化合物的型1一水合物晶体，其在粉末X-射线衍射中、在8.5和26.5o(±0.2o) 的衍射角(2θ)具有特征峰，
[式19]
其中Boc如上述那样定义。
(29)  根据(28)所述的由式(1b)表示的化合物的型1一水合物晶体，其中该晶体的粉末X-射线衍射光谱表现为图3中的图形。
(30)  由下式(X-a)表示的化合物的制备方法，其使用了根据（1）所述的方法制备的由下式(1)表示的化合物的无水晶体，
[式20]
Figure 924093DEST_PATH_IMAGE020
[式21]
Figure 422070DEST_PATH_IMAGE021
其中Boc表示叔丁氧基羰基。
(31)  由下式(X-a)所示的化合物的制备方法，其使用了根据（1）所述的方法制备的由式(1)表示的化合物的无水晶体，并包含下述步骤：
在碱的存在下用由下式(4)表示的化合物处理由式(1)表示的无水晶体而得到由下式(5)表示的化合物；
将式(5)的化合物中的Boc基团去保护，然后在碱的存在下用由下式(7)表示的化合物处理所得化合物而得到由下式(X)表示的游离形式的化合物；和
在溶剂中用对甲苯磺酸或其水合物处理由式(X)表示的化合物而得到由式(X-a)表示的化合物，
[式22]
Figure 256034DEST_PATH_IMAGE022
[式23]
Figure 206672DEST_PATH_IMAGE023
[式24]
Figure 89178DEST_PATH_IMAGE024
其中Boc表示叔丁氧基羰基，
[式25]
[式26]
Figure 197259DEST_PATH_IMAGE026
。
(32)  高纯度的由式(X-a)表示的化合物。
(33)  根据(32)所述的化合物，其纯度为99.50重量%以上。
(34)根据(32)所述的化合物，其纯度为 99.75重量%以上。
(35)  根据(30)或(31)所述的制备方法，其中由式(X-a)表示的化合物的纯度为99.50重量%以上。
(36)  根据(30)或(31)所述的制备方法，其中由式(X-a)表示的化合物的纯度为99.75重量%以上。
根据本发明，可以制备高纯度的由式(1)表示的顺式-二氨基衍生物的无水晶体，其是用于制备FXa抑制剂(X)或其药理学上可接受的盐、或它们的水合物的重要中间体。因此，本发明的制备方法作为用于制备Fxa抑制剂(X)或其药理学上可接受的盐或它们的水合物的方法是有用的。
附图的简单说明
 图1表示由式(1)表示的化合物的型1无水晶体的粉末X-射线衍射图。
 图2表示由式(1)表示的化合物的型2无水晶体的粉末X-射线衍射图。
 图3表示由式(1b)表示的化合物的型1一水合物晶体的粉末X-射线衍射图。
 图4表示由式(1b)表示的化合物的型2一水合物晶体的粉末X-射线衍射图。
 图5表示由式(1)表示的化合物的无水晶体(型1)的热分析图。
 图6 表示由式(1)表示的化合物的无水晶体(型2)的热分析图。
 图7 表示由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体(型1)的热分析图。
 图8表示由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体(型2)的热分析图。
 图9是表示将由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体、由式(1-反式)表示的反式异构体的无水晶体、和由式(1b-反式)表示的反式异构体的一水合物晶体这三种晶体的水溶性进行比较的图。
具体实施方式
在下文中将详细地描述本发明。
根据本说明书的具体“FXa抑制剂”优选是例如上述的化合物(X)。化合物(X)可以是游离形式(游离碱)或其水合物或可以是药理学上可接受的盐或该盐的水合物。
化合物(X)的药理学上可接受的盐的实例包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐和扁桃酸盐。
化合物(X)的盐优选是盐酸盐或对甲苯磺酸盐，特别优选是对甲苯磺酸盐。
化合物(X)或其盐或它们的水合物优选是：
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺;
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺盐酸盐;
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺一对甲苯磺酸盐；和
N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺一对甲苯磺酸盐一水合物，
特别优选是由下式(X-a)表示的N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺一对甲苯磺酸盐一水合物:
[式27]
Figure 697511DEST_PATH_IMAGE027
由式(1a)表示的氨基化合物可以通过国际公开号WO 2007/032498小册子中记载的方法来制备。具体地，化合物(1a)可以如下来制备，即，通过甲磺酰基氧基化合物(2)的叠氮化来制备化合物(3)，然后将叠氮化合物(3)进行还原。
[式28]
Figure 118128DEST_PATH_IMAGE028
其中Ms表示甲磺酰基；且Boc表示叔丁氧基羰基。
其中，已知该制备方法的叠氮化步骤形成作为副产物的反式异构体化合物(3-反式)，导致如果不在任意步骤中进行纯化操作，则在化合物(3)，化合物(1a)和其草酸盐化合物(1)中混入下述所示的作为副产物的它们的相关反式异构体化合物(3-反式)、(1a-反式)和(1-反式)(参照国际公开号WO 2001/74774的小册子)。在式（X）表示的FXa抑制剂化合物或其药理学上可接受的盐或它们的水合物的制备中，制备中间体的这些相关化合物的分离和除去对于提高作为终产物的药物化合物的品质是重要的。另外该分离和除去的效率对于在批量生产中提高收率非常有价值。
[式29]
Figure 902282DEST_PATH_IMAGE029
其中Boc表示叔丁氧基羰基。
国际公开号WO 2001/74774的小册子记载了在通过甲磺酰基氧基化合物(2)的叠氮化而制备叠氮化合物(3)中，形成作为目的物的顺式形式的化合物(3)以及其相关的反式异构体化合物(3-反式)。如果不在叠氮化步骤结束后纯化化合物(3)，则由化合物(3)的还原得到的氨基化合物(1a)也包含其相关的反式异构体化合物(1a-反式)。
本发明涉及高纯度的由式(1)表示的化合物的无水晶体的制备方法，其包含下述两个步骤:(步骤A)和(步骤B)。
第1步骤(步骤A)包括制备由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体。具体地，将由上述化合物(2)制备的氨基化合物(1a)在含水有机溶剂中用无水草酸处理，以制备相关的化合物含有率减少了的高纯度的由式(1)表示的化合物的一水合物晶体。
(A-1): 向化合物(1a)中以形成含有4体积%以上水的含水有机溶剂的量加入有机溶剂和水，制备悬浮液或浆液。
(A-2):在搅拌下将该悬浮液或浆液加热至50～70℃的内温。
(A-3): 制备含有溶解在有机溶剂中的草酸的溶液，并在50～70℃的内温范围下用1～2小时滴加到(A-2)的溶液中，制备悬浮液或浆液。
(A-4): 在滴加结束后，将该反应混合物在50～70℃的范围下搅拌2～5 小时。
(A-5): 在搅拌下将该反应混合物冷却至20～40℃。
(A-6): 通过过滤收集析出的晶体，用有机溶剂洗涤，然后干燥。
以下记载了步骤(A-1)～(A-6)的各个优选的方面。
步骤(A-1)中的有机溶剂可以是具有水溶性的单一的有机溶剂或混合的有机溶剂。其例子包括选自乙酸C1-C5烷基酯溶剂，直链或支链的C1-C8醇溶剂，C1-C6 酮溶剂，甲苯溶剂和C2-C5 腈溶剂中的一种溶剂或两种以上溶剂的混合溶剂。乙酸C1-C5烷基酯溶剂的例子包括乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯和乙酸戊酯。该直链或支链的C1-C8醇溶剂可以是具有1～8碳原子的直链或支链的醇类，其例子包括甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，戊醇，己醇，庚醇和辛醇。该C1-C6酮溶剂的例子包括丙酮，甲基乙基酮，二乙基酮，甲基异丙基酮，甲基异丁基酮和环己酮。甲苯溶剂的例子可包括甲苯和二甲苯。该C2-C5 腈溶剂的例子可包括乙腈，丙腈和丁腈。这些有机溶剂可以单独使用或作为它们的两种以上的混合物来使用。由于在该步骤中加入水，因此上述有机溶剂优选与水易于混合。这些有机溶剂中，优选是乙腈和甲苯。特别优选乙腈作为单一的有机溶剂。用于制备水合物晶体的该含水有机溶剂的含水率可以是4体积%(v/v)以上，优选大约为4～10体积%(v/v)，更优选大约为4～6体积%(v/v)。所用溶剂的总量相对于化合物(1a)1份，可以设定为5～30体积份(V/W)的范围，优选7～15体积份(V/W)的范围。
步骤(A-2)中的内温优选为50～70℃的范围，更优选大约为60±5℃。可以在悬浮液或浆液的状态下搅拌该混合物。
作为步骤(A-3)中的草酸，可以使用市售的无水草酸。无水草酸的用量相对于化合物(2)，优选为0.8～1摩尔当量，更优选0.9摩尔当量。该无水草酸优选以溶液的形式滴加。步骤(A-1)中使用的溶剂可用于该无水草酸溶液，优选是乙腈。该无水草酸溶液中所用的溶剂量相对于化合物(2)1份，优选为2～5体积份(2～5 V/W)的范围，更优选大约为3体积份(3 V/W)。优选提高在滴加无水草酸溶液时的温度，以提高搅拌反应溶液的操作性。更优选保持步骤(A-2)中的加热。具体地，该反应溶液的内温更优选为50～70℃的范围，进而更优选大约为60±5℃。滴加无水草酸溶液所用的时间优选约为1～2小时，更优选约为1小时。
优选在加热下进行步骤(A-4)，以防止在无水草酸溶液滴加结束后进行结晶化而降低搅拌性。如上述步骤(A-2)和(A-3)同样，就反应溶液的内温而言，该加热温度优选在50～70℃的范围，更优选约为 60±5℃。该搅拌时间优选为2～5小时，更优选2～3小时。其中，(步骤A)是制备由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体的步骤，由于与现有方法相比非晶质部分的混入较少，因此可以实现良好的搅拌效率和缩短的搅拌时间。
步骤(A-5)是为了结束结晶化并通过过滤收集晶体而冷却反应溶液的步骤。为了保持过滤性能，就反应溶液的内温而言，该冷却温度优选在20～40℃的范围，更优选约为30℃。该过滤可以通过通常的自然过滤或减压下过滤来进行。
步骤(A-6)包括通过过滤收集析出的晶体，并洗涤该晶体，接着进行干燥。用于洗涤中的溶剂可以是上述所用溶剂的任何溶剂，优选为乙腈。相对于1份的化合物(2)，在洗涤中使用的溶剂的量优选约为1体积份(V/W)。将通过过滤收集的晶体干燥并用于以下的(步骤B)。
可以确认上述(步骤A)中制备的由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体包括两种结晶多晶型物。如下述实施例中所述的那样，可以作为下述形式制备这两种结晶多晶型物，即在粉末X-射线衍射中的7.0和22.9o(±0.2o)的衍射角(2θ)具有特征峰、且呈现图4中粉末X-射线衍射光谱的图形的型2一水合物晶体；和在粉末X-射线衍射中的8.5和26.5o(±0.2o)的衍射角(2θ)具有特征峰、且呈现图3中粉末X-射线衍射光谱的图形的型1一水合物晶体。该(步骤A)中的制备方法的优选方式可以选择性地制备由式(1b)表示的化合物的型2一水合物晶体，其可充当下面的(步骤B)中更优选的起始物质。
第2步骤(步骤B)包括在加热下、在水分含量小于1重量%的有机溶剂中搅拌由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体，基于晶体转换来制备由式(1)表示的化合物的无水晶体。
在本说明书中，"晶体转换"是指通过外部能量、例如加热，而越过稳定化能量的障碍(阈值)向另外的晶体结构变化。在化合物晶体中存在结晶多晶型物时发生该情况。用于通过引起"晶体转换"而选择性制备多晶型物的技术或条件经常根据化合物而不同。
(B-1): 在第1步骤(步骤A)中制备的由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体中加入溶剂，使反应体系保持溶剂的无水状态并阻止水分进入，以制备溶剂的水分含量保持在小于1%(1重量%)的悬浮液或浆液。
(B-2): 将该悬浮液或浆液加热至60～80℃的内温，并在确认溶剂具有小于1重量%的水分含量后进行搅拌。
(B-3): 在减压下通过加热至40℃以上的内温和80℃以下的外温而将溶剂馏出，将反应溶剂中的水进行共沸脱水，由此为了将反应混合物中的溶剂的水分含量调整至小于0.2重量%，而将所用溶剂的总体积减少一半以上。
(B-4): 添加与馏出的量等量的溶剂，确认在反应混合物的溶剂中的水分含量小于0.2重量%后，在40～75℃的内温下搅拌该混合溶液。为了将该水分含量保持在小于0.2重量%，使反应体系保持添加溶剂的无水状态且阻止外部的湿气进入。
(B-5): 将该混合溶液在维持其水分含量小于0.2重量%的条件下冷却至20～40℃。该反应可在湿度(水分含量)低的惰性气体氛围下实施，以防止在冷却中外部湿气进入反应体系中。
(B-6): 收集析出的晶体，用使用的溶剂洗涤，然后进行干燥。
以下记载了步骤(B-1)～(B-6)的各优选的方式。
步骤(B-1)包括向在第1步骤(步骤A)中制备的由式（1）表示的一水合物晶体中添加溶剂，来制备悬浮液或浆液。使用溶剂可以是单独或混合的有机溶剂。由于第2步骤(步骤B)是制备无水晶体的步骤，因此优选是无水有机溶剂。市售的无水有机溶剂可以被用作该无水有机溶剂。
可以使用单独的有机溶剂或混合的有机溶剂。其例子包括选自乙酸C1-C5烷基酯溶剂，直链或支链的C1-C8醇溶剂，C1-C6 酮溶剂，甲苯溶剂，和C2-C5 腈溶剂中的一种溶剂或两种以上溶剂的混合溶剂。这些溶剂的具体例子如上述定义。这些有机溶剂可以单独使用或作为它们的两种以上的混合物来使用。由于该步骤需要低的水分含量，可以使用市售的无水有机溶剂。在这些有机溶剂中，优选是乙腈，甲苯，或乙腈和甲苯的混合溶剂 。特别优选是乙腈。所用溶剂的量相对于1份的化合物(2)，优选为5～30体积份(V/W)的范围，更优选7～10体积份(V/W)。
其中，可以通过现有技术中已知的用于测量溶剂的水分含量的方法、例如卡尔费休法来确认溶剂具有小于1%(1重量%)的水分含量，可以使用市售的测量装置、如卡尔费休水份测定仪来确认。
步骤(B-2)是将该(B-1)的悬浮液或浆液加热和搅拌的步骤。该步骤引起晶体转换的进行。为了晶体转换的搅拌温度优选为60～80℃的内温范围，更优选70～75℃。该搅拌时间需要为1小时以上，更优选约为1～5小时。其中，用于步骤(B-1)和(B-2)中的搅拌或在该搅拌中的混合液中的溶剂的水分含量被保持在小于1重量%，以使由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体转变成由式(1)表示的化合物的无水晶体。为了将该溶剂的水分含量保持在小于1重量%，可以使反应体系保持该溶剂的无水状态且阻止外部的湿气进入。
步骤(B-3)包括通过浓缩而馏出溶剂。该通过浓缩馏出溶剂时的温度优选为40～75℃的内温和80℃以下的外温，更优选45～60℃的内温和80℃以下的外温。溶剂可通过在减压或常压下浓缩来馏出，优选在减压下。溶剂优选通过浓缩而馏出该溶剂总量的一半以上。具体地，该通过浓缩进行的馏出优选将加入到步骤(B-1)中的溶剂量减少一半以上。该通过浓缩的馏出工序通过与有机溶剂的共沸蒸馏减少了混合溶液体系中水的量(水分含量)，并防止了该无水晶体再次水合化而形成一水合物晶体。该混合溶液中溶剂的水分含量优选小于0.2重量%，更优选0.15重量%以下。
步骤（B-4）包括在保持步骤（B-3）的加热温度下添加与步骤（B-3）中浓缩馏出的量为相同量的溶剂，接着进行搅拌。添加的溶剂可以与浓缩馏出的溶剂为相同或不同的溶剂，或可以是混合溶剂。添加的溶剂优选是乙腈、甲醇和甲苯的单独或混合溶剂，更优选是乙腈和甲苯的单独或混合溶剂，特别优选是乙腈的单一溶剂。在加入溶剂后，优选将该悬浮液或浆液在如上述的相同温度下搅拌约1小时。
步骤(B-5)包括将在步骤(B-4)中如此补充了溶剂并搅拌的混合溶液进行冷却。该冷却可以通过用水等从外部冷却反应器或使其自然冷却来实施，以使内温为20～40℃的范围。在步骤(B-4)的过程和步骤(B-5)的冷却过程中，该混合溶液中的溶剂的水分含量被保持在小于0.2重量%，更优选0.15重量%以下。用于将水分含量保持在小于0.2重量%的优选方法例如如上所述是在惰性气体氛围下进行反应步骤。这样保持在小于0.2重量%，更优选0.15重量%以下的该溶剂的水分含量阻止了该由式(1)表示的化合物的无水晶体被再次水合并转化为由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体。由此，步骤(B-5)中的搅拌时间不是特别重要，且该搅拌可以适于制备安排（production schedule）的时间来进行。
步骤(B-6)包括通过过滤收集析出的晶体，并洗涤该晶体，然后进行干燥。在洗涤中所用的溶剂可以是上述使用的溶剂，优选为乙腈。在洗涤中使用的溶剂的量优选相对于1份的化合物(2)为 1体积份(V/W)。干燥可以在常压或减压下进行，优选在约40℃的温度下进行。其中，这样干燥的作为目的物的由式(1)表示的化合物的无水晶体能够以基于化合物(2)为60%以上的总收率得到。
确认上述(步骤B)中制备的由式(1)表示的化合物的无水晶体包含两种结晶多晶型物。
如下述实施例中所述的那样，可以作为下述形式制备这两种结晶多晶型物，即在粉末X-射线衍射中的5.1和20.4o(±0.2o)的衍射角(2θ)具有特征峰、且呈现图1中粉末X-射线衍射光谱的图形的型1无水晶体；和在粉末X-射线衍射中的5.6和27.7o(±0.2o)的衍射角(2θ)具有特征峰、且呈现图2中粉末X-射线衍射光谱的图形的型2无水晶体。该(步骤B)中的制备方法的优选方式可以选择性地制备由式(1)表示的化合物的型2无水晶体，其在实施例中所示的结晶多晶型物中为吸湿性较少且更为优选的晶体。
上述第2步骤(步骤B)的可代替的方法包括在减压下、在40℃加热下将由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体干燥，来得到作为基本上具有与由式(1)表示的化合物的无水晶体中为相同水分含量的干燥固体的由式(1)表示的化合物，并可以用于下面的制备方法。但是该替代方法虽然可以在实验室水平的小规模下实施，但由于在工业规模干燥时间需要极长的时间且为低再现性，因此不能用作制备实际的药物中间体的方法。可选地，该第2步骤(步骤B)可包括将由式(1b)表示的一水合物晶体用碱处理来形成游离体(1a)，然后将该游离体(1a)利用例如甲苯的有机溶剂进行萃取步骤，然后通过该萃取物的浓缩步骤来得到具有低水分含量的游离体(1a)。但是该方法具有极低的化合物(1a)的萃取效率和显著降低的操作性和收率。
本发明的特征是以与现有方法相比以高的收率、高的纯度制备作为用于制备FXa 抑制剂化合物(X)或化合物(X-a)的重要中间体的由式(1)表示的化合物的无水晶体， 其中经过通过利用由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体的顺式异构体和反式异构体(1-反式)之间的水溶性的不同来制备高纯度的由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体这样的步骤，接着将该由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体转变为由式(1)表示的化合物的无水晶体。
本发明的特征是第2步骤(步骤B)，其包括通过由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体的晶体转换来制备由式(1)表示的化合物的无水晶体。该第2步骤(步骤B)的优选方式的具体例子可以包括下述操作方案:
[表达式 1]
Figure 15731DEST_PATH_IMAGE030
*1:添加相对于1份的化合物(2)为 10体积份(V/W)的乙腈。该乙腈溶剂的水分含量被保持在1重量%以下。<溶剂总量: 10体积份，添加的量>
*2: 通过浓缩将*1 中添加乙腈的一半量(V)馏出，以将量(V)减半。该浓缩步骤也可以馏出通过晶体转换脱去的结晶水。由此，该残存的乙腈溶剂具有小于0.2重量%的水分含量。<溶剂总量: 5体积份>
*3: 向其中以对应于通过*2中浓缩而馏出的量的量加入甲苯。<溶剂总量: 10体积份>
*4: 将该溶剂通过浓缩馏出，使其量为初始量(10体积份)的3/10 。浓缩后，高沸点的甲苯以为初始量的3/10的量保留。<溶剂总量: 3体积份>
*5: 向其中以与*4中浓缩馏出的量为相同的量加入乙腈。在添加后，该乙腈溶剂具有小于0.2重量%的水分含量。<溶剂总量: 10体积份>
*6:将通过过滤收集的晶体用相对于1份化合物(2)为1体积份(V/W)的 乙腈洗涤。
该(步骤B)的优选方式可以选择性地制备作为优选的结晶多晶型物之一的、由式(1)表示的化合物的型2无水晶体。
作为本发明的一个特征的、第2步骤(步骤B)的更优选方式的具体例子，可包括下述操作方案:
[表达式 2]
Figure 940962DEST_PATH_IMAGE031
*1: 添加相对于1份的化合物(2)为7体积份(V/W)的乙腈。该乙腈溶剂的水分含量被保持在1重量%以下。<溶剂总量: 7体积份，添加的量>
*2: 通过浓缩将*1 中添加的乙腈以体积(V)的4/7的量馏出。该浓缩步骤也可以馏出通过晶体转换脱去的结晶水。由此，该残存的乙腈溶剂具有小于0.2重量%的水分含量。<溶剂总量: 3/7体积份>
*3: 向其中以与*2中浓缩馏出的量为相同的量加入乙腈。在加入后，该残存的乙腈溶剂具有小于0.2重量%的水分含量。<溶剂总量: 7体积份>
*4: 将通过过滤收集的晶体用相对于1份化合物(2)为1体积份(V/W)的乙腈洗涤。
该(步骤B)的更优选方式可以选择性地制备作为优选的结晶多晶型物之一的、由式(1)表示的化合物的型2无水晶体。
本发明提供由式(1)表示的化合物的无水晶体的制备方法，其如下述方案所示，由化合物(2)经由用式(1b)表示的化合物的一水合物晶体并通过其晶体转换来制备式(1)表示的化合物的无水晶体:
[式30]
其中Ms表示甲磺酰基；且Boc表示叔丁氧基羰基。
[叠氮化步骤]: 将化合物（2）在溶剂中用叠氮化试剂进行处理来制备化合物（3）。
将季铵盐和金属叠氮盐添加到水中，制备包含季铵盐-金属叠氮盐的叠氮化试剂复合物的水溶液。接着将该水溶液使用芳香族烃溶剂进行脱水，形成水分含量为0.2重量%以下的包含季铵盐-金属叠氮盐的叠氮化试剂复合物和芳香族烃溶剂的混合溶液。接着用该混合溶液将化合物（2）进行处理，制备化合物（3）。
该季铵盐优选是烷基胺的季铵盐或吡啶鎓盐，具体地特别优选是氯化铵，1-十二烷基氯化吡啶鎓(也作为1-月桂基氯化吡啶鎓被知道)等。所述金属叠氮盐优选是碱金属叠氮盐，更优选叠氮化钠或叠氮化锂，特别优选是叠氮化钠。
该季铵盐的用量优选是相对于化合物(2)约为0.5摩尔当量。该金属叠氮盐的用量优选相对于化合物(2)约为2.0摩尔当量，但这些量不以任何方式限于这样的范围。
用于由季铵盐和金属叠氮盐制备叠氮化试剂复合物的水的量优选相对于1重量份的化合物(2)大约为1～2体积份[1.0(v/w)]，但该量不以任何方式限于该范围。为了通过下面的共沸脱水步骤而除去，水优选以少的量使用。作为用于制备叠氮化试剂复合物的温度，可以是室温，优选为20～40℃的范围。脱水是指使用了使水共沸的有机溶剂的共沸脱水，优选是使用了芳香族烃溶剂的共沸脱水。该芳香族烃溶剂优选为苯，甲苯，二甲苯，氯苯和二氯苯。这些溶剂可以单独使用(其中一种)或作为将其中的两种以上的溶剂混合而成的混合溶剂使用。该芳香族烃溶剂更优选是甲苯。通过共沸脱水，该水分含量优选为小于0.2重量%，更优选0.1重量%以下，特别优选为0.1重量%以下。
接着，优选将化合物(2)加入到该叠氮化试剂复合物和芳香族烃溶剂的混合溶液中，并在搅拌下将反应混合物在其70℃的内温下处理约18小时。
在反应结束后，作为后处理步骤，优选将反应混合物用碱水溶液进行处理。通过用芳香族烃溶剂萃取，制备化合物(3)的芳香族烃溶液。该芳香族烃溶剂最优选是甲苯。该制备的具体例子可以包括参考例2中所述的方法。
[还原步骤]: 该步骤包括还原化合物（3）以制备氨基化合物（1a）。可以使用在国际公开号WO 2007/032498的小册子中记载的方法。化合物（1a）可以通过在溶剂中、在金属催化剂和氢源的存在下进行化合物（3）的氢解作用来得到。溶剂可以使用各种溶剂，优选是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇（IPA）、正丁醇或叔丁醇等碳原子数为1～4的醇溶剂，特别优选是甲醇或乙醇。反应温度优选为室温～70℃。氢源优选为甲酸或甲酸盐，特别优选是甲酸铵。甲酸铵可以相对于1摩尔份的化合物（3）以约5～10摩尔份的范围使用。金属催化剂可以是在这种氢解作用中通常使用的任意金属催化剂，其例子包括钯-碳、拉尼镍和拉尼钴，优选为钯-碳。
(步骤A)和(步骤B): 这些步骤可以以与上述(步骤A)和(步骤B)中相同的方式来实施。
本发明的特征的具体方式，即，经过由化合物(2)制备由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体并将其晶体转换来制备由式(1)表示的化合物的无水晶体，将在下面作为实施例来记载。
上述化合物(2)(甲磺酰基氧基衍生物)可以例如如下面[方案 1]所示进行制备。制备的具体例子可以包括参考例1中所述的方法。
具体地，化合物(2)可以通过由化合物(10)制备化合物(11)并将该化合物(11)进行甲磺酰基化来制备。化合物(10)和(11)可以通过在国际公开号WO 2007/032498的小册子中记载的方法来制备 。
[式31]
Figure 289084DEST_PATH_IMAGE033
其中Ms表示甲磺酰基；且Boc表示叔丁氧基羰基。
本发明中制备的高纯度的由式（1）表示的无水晶体可以用于制备如下所示的FXa 抑制剂化合物(X)或化合物(X-a)。通过高纯度的由式(1)表示的化合物的无水晶体的使用，可以制备高纯度的化合物(X)或化合物(X-a)。
化合物(5)(酰胺衍生物)可以如下述方案中所示的那样，在叔胺的存在下由本发明的高纯度的由式(1)表示的化合物的无水晶体来制备:
[式32]
Figure 386484DEST_PATH_IMAGE034
其中Boc表示叔丁氧基羰基。
化合物(4)可以如下所示进行制备。该制备的具体例子可以包括参考例4中记载的方法。具体地，化合物(4)可以通过在搅拌下、在C2-C4 腈溶剂中将作为化合物(4b)的市售的苯胺衍生物加入到化合物(4c)中来制备。
[式33]
在该反应中使用的C2-C4 腈溶剂的例子包括乙腈，丙腈和丁腈。优选是乙腈。该溶剂的用量相对于1重量份的化合物(4b)优选为10～17体积份[10～17(V/W)]的范围。化合物(4c)的用量以化学计量相对于化合物(4b)优选为1.06～1.21摩尔当量的范围。该反应温度优选为40～80℃的范围。反应时间优选为1小时以上，更优选约1～7小时。由此制备的化合物(4)可以通过使化合物(4)结晶并通过过滤收集晶体来分离。结晶温度优选为-25～35℃的范围。化合物(4)的晶体可以通过过滤收集来分离。通过过滤收集的化合物(4)可以在常压或减压下干燥后以干的状态（干式）使用，或可以以湿的状态（湿式）使用。
高纯度的FXa 抑制剂化合物(X)和由式(X-a)的表示的化合物(化合物(X)的一对甲苯磺酸盐一水合物)可以通过使用由用本发明的式(1)表示的化合物的无水晶体制备的化合物(5)，利用专利文献1或3中记载的方法来制备。具体地，这些化合物可以如下述方案和后述的参考例6和7中所示的那样来制备:
[式34]
Figure 889326DEST_PATH_IMAGE036
其中Boc表示叔丁氧基羰基。
作为本发明的特征的、高纯度的化合物(1)的无水晶体，可以用于制备高纯度的FXa 抑制剂化合物(X)和化合物(X-a)(化合物(X)的一对甲苯磺酸盐一水合物)。
利用本发明的制备方法制备的化合物(X-a)的纯度可以根据使用了通常HPLC的常法、基于源于制备步骤的相关化合物、杂质等的峰面积来定量地测定。市售的正相柱、反相柱或它们的手性柱可在HPLC中用于定量分析。作为流动相，选择使用所述相关化合物或杂质的保留时间(Rt)不重叠的溶剂体系。并且，制备所述相关化合物和杂质各自纯的标准品，制作用于定量这些相关化合物和杂质的标准曲线。通过本发明的制备方法制备的化合物(X-a)的纯度基于该标准曲线来进行分析。作为结果，通过本发明的制备方法制备的主体化合物(X-a)没有相关化合物或杂质各自超过0.1重量%的情况。虽然根据制作批次稍微有些差异，但所述相关化合物和杂质的总量在测定的两批中约为0.17～0.19重量%。
根据本发明的制备方法制备的化合物(X-a)的纯度优选为98.5重量%以上，99.0重量%以上，99.30重量%以上，99.50重量%以上，99.60重量%以上，99.70重量%以上，99.75重量%以上，99.80重量%以上，99.85重量%以上，99.90重量%以上，99.95重量%以上，或99.99重量%以上。
实施例
接着，将参考实施例对本发明进行详细的描述。然而，本发明并不意图以任何方式限于这些。
四甲基硅烷被用作核磁共振(NMR)谱的内标。显示多重性的缩写表示s=单峰，d=双峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，以及brs=宽单峰。
(参考例1)(1R，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基甲磺酸酯(2)
[式35]
Figure 70909DEST_PATH_IMAGE037
其中Boc表示叔丁氧基羰基；且Ms表示甲磺酰基。
[步骤1] {(1R，2R，5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-羟基环己基羰基}氨基甲酸叔丁基酯(11)的合成
[式36]
Figure 260582DEST_PATH_IMAGE038
其中Boc如上述那样定义。
将28%氨水溶液(5 ml)在室温下添加到(1S,3S,6R)-N,N-二甲基-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酰胺(10)(1 g)中。将该混合溶液在40℃下搅拌数小时，然后在减压下浓缩溶剂，以获得(1S,3R,4R)-3-氨基-4-羟基-N,N-二甲基环己烷甲酰胺(1.18 g)。
将所得的(1S,3R,4R)-3-氨基-4-羟基-N,N-二甲基环己烷甲酰胺(1.18 g)溶于水(5 ml)中。然后在室温下向该溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.93 g)和10 N氢氧化钠水溶液(1.5 ml)。将该反应混合物于40℃下搅拌2小时，然后用4-甲基-2-戊酮(MIBK)(5 ml)萃取三次，并在减压下馏出萃取物中的溶剂。向残渣中添加4-甲基-2-戊酮(MIBK)(3 ml)，并且在室温下搅拌该混合物。通过过滤收集析出的晶体并进行干燥以获得标题化合物(11)(1.26 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.44(9H，s)，1.48-1.59(2H，m)，1.77-1.78(2H，m)，1.86-1.97(1H，m)，2.11-2.17(1H，m)，2.78-2.83(1H，m)，2.92(3H，s)，3.02(3H，s)，3.53-3.60(1H，m)，3.94(1H，br. s)，4.52-4.68(1H，m)。
[步骤2](1R，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基甲磺酸酯(2)的合成
[式37]
Figure 471989DEST_PATH_IMAGE039
其中Boc和Ms如上述那样定义。
将甲磺酰氯(159.07 g)在室温、搅拌下添加到{(1R，2R，5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-羟基环己基羰基}氨基甲酸叔丁基酯(11)(214.59 g)的4-甲基-2-戊酮(MIBK)(1875 ml)溶液中。在室温下向该混合溶液中添加三乙胺(170.62 g)，并且在该温度下搅拌该混合物1小时。向反应溶液中添加水，然后分离有机层。在减压下浓缩溶剂。然后向浓缩残渣中添加MIBK(750 ml)，并且在室温下搅拌该混合物3小时。通过过滤收集析出的晶体并进行干燥以获得标题化合物(2)(242.57 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.45(9H，s)，1.58-1.66(1H，m)，1.67-1.76(1H，m)，1.84-1.96(2H，m)，2.04-2.15(1H，m)，2.17-2.26(1H，m)，2.75-2.81(1H，m)，2.94(3H，s)，3.04(3H，s)，3.07(3H，s)，4.00-4.08(1H，m)，4.69-4.82(2H，m)。
(参考例2){(1R，2R，5S)-2-叠氮基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸叔丁基酯(3)(国际公开号WO 2007/032498的小册子中记载的制备方法)
[式38]
Figure 38100DEST_PATH_IMAGE040
其中Ms表示甲磺酰基；且Boc表示叔丁氧基羰基。
在室温下向(1R，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基甲磺酸酯(2)(20.0 g)的N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)(40 ml)溶液中添加叠氮化钠(7.14 g)和十二烷基氯化吡啶鎓(7.80 g)。在60℃下搅拌该混合溶液72小时，然后使其冷却至室温。向该反应溶液中添加水，接着用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠饱和水溶液和水洗涤萃取物，然后在减压下浓缩溶剂。向浓缩的残渣中添加正己烷-乙酸乙酯(5:1)混合溶剂(300 ml)，并且在室温下搅拌该混合物1小时。通过过滤收集析出的晶体。将向所得的晶体中添加正己烷-乙酸乙酯(5:1)混合溶剂(300 ml)、接着搅拌并通过过滤收集晶体的操作重复两次，以获得标题化合物(3)(4.6 g, 26.9%)。
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.46(9H，s)，1.55-1.74(3H，m)，1.75-1.82(1H，m)，2.02-2.12(2H，m)，2.74-2.83(1H，m)，2.93(3H，s)，3.02(3H，s)，3.72-3.78(1H，m)，4.07-4.13(1H，m)，4.61-4.66(1H，m)。
(参考例3){(1R，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸叔丁基酯草酸盐(1)(国际公开号WO 2007/032498的小册子中记载的制备方法)
[式39]
Figure 402085DEST_PATH_IMAGE041
其中Boc表示叔丁氧基羰基。
在室温下向(1R，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基甲磺酸酯(2)(20.0 g)的甲苯(100 ml)溶液中添加叠氮化钠(7.14 g)和十二烷基氯化吡啶鎓(7.80 g)。在60℃下搅拌该混合溶液72小时，然后使其冷却至室温。向该反应溶液中添加水，并分离有机层。用碳酸氢钠的饱和水溶液和水洗涤该有机层，然后馏出溶剂。
向残渣中添加甲醇，然后添加7.5% Pd-C和甲酸铵，并且在40℃下搅拌该混合物1小时。过滤掉Pd-C，然后在减压下浓缩溶剂。向该残渣中添加含水乙腈(200 ml)和无水草酸(4.94 g)，并且在室温下搅拌该混合物17小时。通过过滤收集析出的晶体。将所得晶体添加到乙腈(200 ml)中，并在40℃搅拌该混合物24小时。通过过滤收集析出的晶体并进行干燥以获得标题化合物(1)(12.7 g)。
1H-NMR(D2O)δ : 1.30(9H，s)，1.37-1.49(2H，m)，1.63(1H，t，J = 2.7 Hz)，1.72-1.83(3H，m)，2.77(3H，s)2.80(1H，t，J = 12.4 Hz)，2.96(3H，m)，3.32(1H，d，J = 12.2 Hz)，4.10(1H，br)。
分析: C16H29N3O7.
理论: C；50.70%，H；7.75%，N；10.96%。
实际发现: C；51.19%，H；7.79%，N；11.19%。
(参考例4)2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸乙酯 一盐酸盐(4)(国际公开号WO 2007/032498的小册子中记载的制备方法)
[式40]
Figure 762659DEST_PATH_IMAGE042
在50℃下将乙基草酰氯(11.7 g)添加到2-氨基-5-氯吡啶(10.0 g)在乙腈(120 ml)中的悬浮液中，并且在该温度下搅拌该混合物2小时。冷却反应溶液，并且在10℃通过过滤来收集晶体，用乙腈(40 ml)洗涤，然后在减压下干燥以获得标题化合物(4)(19.7 g)。
(参考例5)(1R，2S，5S)-2-({2-[(5-氯-2-吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酰基}氨基)-5-(二甲基氨基羰基)环己基氨基甲酸叔丁基酯(5)(国际公开号WO 2007/032498的小册子中记载的制备方法)
[式41]
其中Boc表示叔丁氧基羰基。
在60℃下将三乙胺(169 ml)添加到(1R，2S，5S)-2-氨基-5-(二甲基氨基羰基)环己基氨基甲酸叔丁基酯一草酸盐(1)(100.1 g)在乙腈(550 ml)中的悬浮液中。在该温度下向其中添加2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙酸乙酯一盐酸盐(4)(84.2 g)，并且搅拌该混合物6小时，然后在室温下搅拌16小时。向反应溶液中添加水，并且在10℃下搅拌该混合物 1.5小时。然后通过过滤收集晶体以获得标题化合物(5)(106.6 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.25-1.55(2H，m)，1.45(9H，s)，1.60-2.15(5H，m)，2.56-2.74(1H，br. s)，2.95(3H，s)，3.06(3H，s)，3.90-4.01(1H，m)，4.18-4.27(1H，m)，4.70-4.85(0.7H，br)，5.70-6.00(0.3H，br. s)，7.70(1H，dd，J = 8.8，2.4 Hz)，7.75-8.00(1H，br)，8.16(1H，br.d，J = 8.8 Hz)，8.30(1H，d，J = 2.4 Hz)，9.73(1H，s)。
(参考例6)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺(X)(国际公开号WO 2007/032498的小册子中记载的制备方法)
[式42]
Figure 332629DEST_PATH_IMAGE044
在室温下将甲磺酸(66 ml)添加到[(1R，2S，5S)-2-({[(5-氯吡啶-2-基)氨基](氧代)乙酰基}氨基)-5-(二甲基氨基羰基)环己基]氨基甲酸叔丁基酯(5)(95.1 g)在乙腈(1900 ml)中的悬浮液中，并且在该温度下搅拌该混合物2小时。在冰冷却下向该反应溶液中添加三乙胺(155 ml)、5-甲基-4,5,6,7-四氢[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸盐酸盐(8)(52.5 g)、1-羟基苯并三唑(33.0 g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(46.8 g)，并且在室温下搅拌该混合物16小时。将三乙胺和水添加到其中，并且在冰冷却下搅拌该混合物1小时。然后，通过过滤收集晶体以获得标题化合物(X)(103.2 g)。
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.60-1.98(3H，m)，2.00-2.16(3H，m)，2.52(3H，s)，2.78-2.90(3H，m)，2.92-2.98(2H，m)，2.95(3H，s)，3.06(3H，s)，3.69(1H，d，J = 15.4 Hz)，3.75(1H，d，J = 15.4 Hz)，4.07-4.15(1H，m)，4.66-4.72(1H，m)，7.40(1H，dd，J = 8.8，0.6 Hz)，7.68(1H，dd，J = 8.8，2.4 Hz)，8.03(1H，d，J = 7.8 Hz)，8.16(1H，dd，J = 8.8，0.6 Hz)，8.30(1H，dd，J = 2.4，0.6 Hz)，9.72(1H，s)。
MS(ESI)m/z: 548(M+H)+。
(参考例7)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺一对甲苯磺酸盐一水合物(X-a)(国际公开号WO 2007/032498的小册子中记载的制备方法)
[式43]
Figure 223225DEST_PATH_IMAGE045
将N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺(X)(6.2 g)溶于二氯甲烷(120 ml)中。向该溶液中添加1 mol/L对甲苯磺酸的乙醇(11.28 ml)溶液，并且馏出溶剂。向残渣中添加15%含水乙醇(95 ml)，并且通过在60℃下搅拌溶解混合物。然后，将混合物冷却到室温并且搅拌1天。通过过滤收集析出的晶体，用乙醇洗涤，然后在室温下减压干燥2小时以获得标题化合物(X-a)(7.4 g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.45-1.54(1H，m)，1.66-1.78(3H，m)，2.03-2.10(2H，m)，2.28(3H，s)，2.79(3H，s)，2.91-3.02(1H，m)，2.93(3H，s)，2.99(3H，s)，3.13-3.24(2H，m)，3.46-3.82(2H，m)，3.98-4.04(1H，m)，4.43-4.80(3H，m)，7.11(2H，d，J = 7.8 Hz)，7.46(2H，d，J = 8.2 Hz)，8.01(2H，d，J = 1.8 Hz)，8.46(1H，t，J = 1.8 Hz)，8.75(1H，d，J = 6.9 Hz)，9.10-9.28(1H，br)，10.18(1H，br)，10.29(1H，s)。
MS(ESI)m/z: 548(M+H)+。
分析: C24H30ClN7O4S·C7H8O3S·H2O
理论: C；50.43，H；5.46，N；13.28，Cl；4.80，S；8.69.
实现发现: C；50.25，H；5.36，N；13.32，Cl；4.93，S；8.79.
mp(dec.): 245-248℃。
(参考例8)
根据国际公开号WO 2007/032498小册子中的记载，由化合物(1a)和无水草酸来制备由式(1)表示的化合物，并测定化合物(1)中的作为混入物的其反式异构体化合物(1-反式)的比率。化合物(1a)以与源于国际公开号WO 2001/74774小册子的参考例157中记载的叠氮化的顺式异构体和反式异构体之间的形成比类似的比率，含有约10%的其反式异构体化合物(1a-反式)，尽管这些制备方法的基质不同。
[表1]
Figure 82596DEST_PATH_IMAGE046
<结果>
对于经由国际公开号WO 2007/032498的小册子中记载的两次结晶化步骤的化合物(1)的制备，研究了第一次结晶化中的其相关化合物(1-反式)的经时混入的比率。作为结果，混入的比率对于Run 1约为1～3%，但对于Run 2和Run 3，分别为4.2%以上和3.7～6.7%(与搅拌时间呈比例地增加)。由这些结果显然得知，相关化合物(1-反式)的混入比率随着搅拌时间增加而急剧增加，且与国际公开号WO 2007/032498小册子中记载的百分含量相比增大约1.5～2.5倍。
(参考例9)
根据国际公开号WO 2007/032498小册子的记载由化合物(1a)和无水草酸制备化合物(1)，测定依赖于搅拌时间的化合物(1)中其反式异构体化合物(1-反式)的混入比率。其结果示于表 2。
[表 2]
搅拌时间 现有方法 将结晶化溶剂的量增加1.18倍 将结晶化溶剂的量增加1.3倍
0小时 3.65% 3.89% 3.56%
15小时 3.63% - -
24小时 8.65% 3.93% 3.58%
57小时   8.74% 3.62%
7天     3.66%
9天     5.60%
<结果>
为了减少上表 1中所示的相关化合物(1-反式) 的混入比率，增加（第二次结晶化）中的结晶化溶剂的量，并研究其效果。表2中的研究结果表明即使增加溶剂的量时，更长的搅拌时间也急剧增加相关化合物(1-反式)的混入的比率。这些结果增加了对于基于结晶化的制备方法的有力性的担心。
如表1和2所示，对于经由现有方法(国际公开号WO 2007/032498的小册子中记载的制备方法)的两次结晶化步骤的化合物(1)的制备，研究了第一次结晶化中的其相关化合物(1-反式)的混入比率的经时变化。这些结果表明，更长的搅拌时间急剧增加了相关化合物(1-反式)的混入比率并将该比率增加约1.5～2.5倍。并且，所用溶剂量的增加成比例地减少了相关化合物(1-反式)的混入比率，然而更长的搅拌时间急剧增加了其混入比率。从工业生产上防止杂质等的品质控制的角度考虑，这些结果增加了对于该制备方法的有力性的担心。
(参考例10)
由化合物(1a)和无水草酸进行的现有方法(国际公开号WO2007/032498的小册子)的第一次结晶中的析出晶体的晶型的经时变化通过粉末X-射线衍射来测定。
<结果>
粉末X-射线晶体衍射图表明由现有方法(国际公开号WO 2007/032498)的第一次结晶化得到的晶体在析出后迅速变为非晶质。并且，在第一次结晶化中的这些晶体刚析出后，在进行了草酸溶液的滴加的区域目视观察到由局部过度饱和导致的非晶质部分。由这些结果可以明确得知，根据草酸溶液的滴加速率(滴加草酸溶液所用的时间)，晶型不同，且该方法存在与结晶化步骤的稳定性相关的问题，同样地显示出不适合用作工业制备方法。
(实施例 1){(1R，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸叔丁基酯草酸盐(1)的无水晶体的结晶多晶型物(型1无水晶体和型2无水晶体)
[式44]
Figure 691432DEST_PATH_IMAGE047
其中Boc表示叔丁氧基羰基。
发现由参考例3中记载的方法制备的化合物(1)的无水晶体通过在 25℃搅拌，根据母液的含水率而转化为一水合物晶体。与参考例3的制备方法不同，包括将乙腈溶液的含水率保持在0.65%以下并将反应溶液在60～80℃的搅拌温度下处理1小时以上的方法制备了型2无水晶体，该型2无水晶体与上述型1无水晶体不同，其难以转化为一水合物晶体。还发现该型2无水晶体在例如过滤性的操作性方面是优异的。该化合物(1)的型1和型2无水晶体的粉末X-射线衍射图分别示于图1和2，它们的基于热分析的衍射图分别示于图5和6。
(实施例 2){(1R，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸叔丁基酯草酸盐一水合物(1b)的结晶多晶型物(型1一水合物晶体和型2一水合物晶体)
[式45]
Figure 176509DEST_PATH_IMAGE048
其中Boc表示叔丁氧基羰基。
将化合物(1a)在6% 含水乙腈中用无水草酸处理，得到标题的由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体的两种结晶多晶型物(该制备方法在下述实施例3中记载)。该型1和型2一水合物晶体的粉末X-射线衍射图分别示于图3和4，它们的基于热分析的衍射图分别示于图7和8。在室温下放置约2小时时，发现该型1一水合物晶体转化为型2一水合物晶体，表明该型2一水合物晶体为亚稳态晶体。该型1一水合物晶体通过向亚稳态的型2一水合物晶体的晶体转换而转化为化合物(1)的无水晶体，表明该型2一水合物晶体优选作为用作制备化合物(1)的无水晶体时的起始物质的一水合物晶体。
(实施例3){(1R，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸叔丁基酯草酸盐一水合物(1b)的晶体
[式46]
Figure 187190DEST_PATH_IMAGE049
其中Boc表示叔丁氧基羰基。
[步骤A]
将乙腈(595 ml)和水(43 ml)加入到化合物(1a)(45.61 g，0.16 mol)中，并将该混合物在搅拌下加热至50～70℃的内温。在将内温保持在 50～70℃下用1小时向该溶液中滴加预先由无水草酸(18.87 g，0.21 mol)和乙腈(255 ml)制备的溶液。在滴加结束后，将该反应混合物在50～70℃搅拌5小时，然后冷却至内温20～40℃。收集析出晶体，用乙腈洗涤，然后干燥而得到由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体(59.14 g，94.1%)。得到的由式(1b)表示的一水合物晶体的粉末X-射线衍射图和其热分析结果与图4和8中所示的实施例 2的型2一水合物晶体的粉末X-射线衍射图和热分析结果相同。
(实施例 4){(1R，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸叔丁基酯草酸盐(1)的无水晶体
[式47]
Figure 155146DEST_PATH_IMAGE050
其中Boc表示叔丁氧基羰基。
[步骤B]
将乙腈(126 ml)添加到由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体(13.25 g，33.68 mmol)中。确认该反应体系具有约0.7%的水分含量，然后在70～75℃的内温将该混合物搅拌5小时。在将内温保持在40～70℃(外温: 80℃以下)下，在减压下馏出反应溶液中的乙腈(66 ml)。接着，向该反应混合物中以与浓缩馏出的量为相同的量加入市售的无水乙腈(66 ml)。然后确认该反应混合物具有约0.15%的水分含量，然后在50～70℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至内温20～40℃。然后通过过滤收集析出晶体，用乙腈洗涤，进行干燥，得到标题的由式(1)表示的化合物的无水晶体(12.46 g，98.6%)。得到的由式(1)表示的化合物的无水晶体的粉末X-射线衍射图和其热分析的结果与图2和6中所示的实施例 1的型2无水晶体的粉末X-射线衍射图和热分析结果相同。
(实施例 5)
如[图9]所示，将由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体、新制备的由式(1b-反式)表示的反式异构体化合物的一水合物晶体和由式(1-反式)表示的化合物的无水晶体这三种反式异构体的晶体的水溶性进行比较。
在13% 甲苯/乙腈溶液中加入水，使含水率变化，以将由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体和由式(1b-反式)表示的反式异构体化合物的一水合物晶体之间的水溶性进行比较。
<结果>
由式(1b-反式)表示的化合物的一水合物晶体与作为顺式形式的由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体相比，水溶性较高。根据溶剂的含水率的升高，作为顺式形式的由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体与该由式(1b-反式)表示的反式异构体的一水合物晶体之间的水溶性差异增大。这表明通过利用水溶性的不同，有可能使用含水溶剂体系将这些异构体之间分离。
(实施例 6)
将由现有方法(国际公开号WO 2007/032498的小册子)的第一次结晶化得到的式(1-反式)所示的相关反式异构体化合物的无水晶体的百分比与通过本发明的(方法A)制备的由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体中的反式异构体(1-反式)的百分比进行比较。
[表 3]
Figure 313595DEST_PATH_IMAGE052
<结果>
本发明的(方法A)，即包括通过添加水来制造一水合物的方法，显著降低了反式异构体的百分含量。在加热下不产生由草酸溶液的滴加时间导致的操作性问题等。本发明的(方法A)在晶体分离中晶体以与现有方法相同的水平向滤液中损失。这些结果表明本发明的(方法A)是高纯度化合物(1)的一水合物晶体的制备方法。
(实施例 7){(1R，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸叔丁基酯草酸盐(1)的无水晶体
[式48]
Figure 25199DEST_PATH_IMAGE053
其中Ms表示甲磺酰基；且Boc表示叔丁氧基羰基。
[叠氮化步骤]
将水(184 ml)加入到叠氮化钠(32.82 g)和十二烷基氯化吡啶鎓(35.83 g)中，并将该混合物在60℃搅拌1小时。将甲苯(460 ml)加入到反应溶液中，接着在该温度下、在减压下使用Dean-Stark脱水器进行共沸脱水。确认该甲苯悬浮液具有约0.1%水，然后以对应于馏出量的量向其中加入甲苯。向其中加入(1R，2R，4S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-[(二甲基氨基)羰基]环己基甲磺酸酯(2)，并将该混合物在内温60～65℃搅拌48小时。将该反应溶液冷却至40℃，然后向其中加入5% 碳酸氢钠水溶液(460 ml)，接着用加热至40℃的甲苯(184 ml)萃取3次。合并该萃取液并用加热至40℃的水(138 ml)洗涤2次，然后将萃取液浓缩至约一半的体积。将所得的化合物(3)的甲苯溶液在没有被进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[还原步骤]
将甲醇(460 ml)、市售的7.5% 钯-碳(由Kawaken Fine Chemicals Co.制造，Ltd.；12.88 g)和甲酸铵(17.48 g)加入到上述[叠氮化步骤]中得到的化合物(3)的甲苯溶液中，将该混合物在30～50℃的内温范围搅拌1小时。滤去不溶解的金属催化剂，将残余物用甲醇(184 ml)洗涤。将滤液在减压下浓缩。向该浓缩残余物中加入甲苯(230 ml)，并将该混合物在减压下浓缩，以得到作为粗品的化合物(1a)。将所得的作为粗品的化合物(1a)在没有被进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[步骤A]
将乙腈(644 ml)和水(46 ml)加入到前述[还原步骤]中得到的化合物(1a)中，在搅拌下将该混合物加热至内温50～70℃。向该溶液中，在内温保持在50～70℃下用1小时滴加预先由无水草酸(18.18 g)和乙腈(276 ml)制备的溶液。在滴加结束后，将该反应混合物在50～70℃搅拌5小时，然后冷却至内温20～40℃。收集析出晶体，用乙腈(92 ml)洗涤，然后进行干燥，得到由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体。
[步骤B]
将乙腈(920 ml)添加到上述[步骤A]中得到的由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体中。确认反应体系具有约0.7%的水分含量，然后将该混合物在内温70～75℃搅拌5小时。在内温保持在40～70℃(外温: 80℃以下)下，在减压下馏出反应溶液中的乙腈(526 ml)。向该反应混合物中，以与馏出量相同的体积(526 ml)新加入乙腈。确认该反应混合物具有约0.15%的水分含量，然后在50～70℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至内温20～40℃。然后，通过过滤收集析出晶体并干燥，而得到标题化合物[52.12 g，基于化合物(2)为55%]。
(实施例 8)N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S，2R，4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺一对甲苯磺酸盐一水合物(X-a)的纯度测定
使用由本发明的实施例7制备的{(1R，2S，5S)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基}氨基甲酸叔丁基酯草酸盐(1)的无水晶体，按照参考例7中记载的方法利用HPLC测量由式(X-a)表示的化合物的纯度。
由合计3批的测量结果，确认例如相关化合物的杂质的总量在0.17～0.19重量%的范围。由此，由式(X-a)表示的化合物具有99.81重量%～99.83重量%的纯度。
工业可利用性
本发明的制备方法可以作为工业上制备用作Fxa抑制剂的化合物(X)或其药理学上可接受的盐或它们的水合物的新型方法来使用。

Claims (36)

1.由下式(1)表示的化合物的无水晶体的制备方法，其包含在水分含量小于1重量%的有机溶剂中、在加热下将由下式(1b)表示的化合物的一水合物晶体进行搅拌的步骤，
[式1]
Figure 343007DEST_PATH_IMAGE001
上式（1）中，Boc表示叔丁氧基羰基；
[式2]
Figure 738217DEST_PATH_IMAGE002
上式（1b）中，Boc如上述那样定义。
2.由下式(1)表示的化合物的无水晶体的制备方法，其包含下述步骤：
在含水有机溶剂中用无水草酸处理由下式(1a)表示的化合物而得到由下式(1b)表示的化合物的一水合物晶体；和
在水分含量小于1重量%的有机溶剂中、在加热下将上述由式(1b)表示的化合物的一水合物晶体进行搅拌，
[式3]
Figure 427955DEST_PATH_IMAGE003
上式（1）中，Boc表示叔丁氧基羰基，
[式4]
Figure 250418DEST_PATH_IMAGE004
上式（1a）中，Boc如上述那样定义，
[式5]
上式（1b）中，Boc如上述那样定义。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中在50～80℃进行加热。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中在70～75℃进行加热。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的制备方法，其中，搅拌步骤进一步包括在减压下、在40～75℃的温度范围以为有机溶剂总体积1/2～4/7的量馏出该有机溶剂，然后再添加相当于该馏出量的量的有机溶剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，在有机溶剂的减压下馏出和再添加中，使有机溶剂的水分含量保持在小于0.2重量%。
7.高纯度的由下式(1b)表示的化合物的一水合物晶体的制备方法，其包含在含水有机溶剂中用无水草酸处理由下式(1a)表示的化合物，
[式6]
Figure 591717DEST_PATH_IMAGE006
上式（1b）中，Boc表示叔丁氧基羰基；
[式7]
Figure 112525DEST_PATH_IMAGE007
上式（1a）中，Boc如上述那样定义。
8.根据权利要求2～7中任一项所述的制备方法，其中，含水有机溶剂是含有4%以上的水的含水有机溶剂。
9.根据权利要求2～7中任一项所述的制备方法，其中，含水有机溶剂是含有4～10%的水的含水有机溶剂。
10.根据权利要求2～9中任一项所述的制备方法，其中，用无水草酸进行的处理包括滴加无水草酸的有机溶剂溶液。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中，该滴加在50～80℃进行。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中，在滴加结束后，进一步将反应混合物在50～80℃搅拌2～5小时。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的制备方法，其中，有机溶剂是选自乙酸C1-C5烷基酯溶剂、直链或支链的C1-C8醇溶剂、C1-C6 酮溶剂、甲苯溶剂和C2-C5腈溶剂中的一种或两种以上的溶剂。
14.根据权利要求1～12中任一项所述的制备方法，其中，有机溶剂是乙腈、甲苯、或乙腈和甲苯的混合溶剂。
15.根据权利要求1～12中任一项所述的制备方法，其中，有机溶剂是乙腈。
16.高纯度的由式(1b)表示的化合物。
17.根据权利要求16所述的化合物，其是一水合物晶体的形式。
18.根据权利要求7所述的制备方法，其中，由式(1b)表示的化合物的纯度为97.0%以上。
19.根据权利要求7所述的制备方法，其中，由式(1b)表示的化合物的纯度为99.0%以上。
20.高纯度的由式(1)表示的化合物。
21.根据权利要求20所述的化合物，其是无水晶体的形式。
22.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，由式(1)表示的化合物的纯度为97.0%以上。
23.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，由式(1)表示的化合物的纯度为99.0%以上。
24.由下式(1)表示的化合物的型2无水晶体，该晶体在粉末X-射线衍射中、在作为衍射角(2θ)的5.6和27.7o(±0.2o)具有特征峰，
[式8]
Figure 105888DEST_PATH_IMAGE008
上式（1）中，Boc表示叔丁氧基羰基。
25.根据权利要求24所述的由式(1)表示的化合物的型2无水晶体，其中该晶体在粉末X-射线衍射光谱中表现为图2所示的图形。
26.由下式(1b)表示的化合物的型2一水合物晶体，该晶体在粉末X-射线衍射中、在作为衍射角(2θ)的7.0和22.9o(±0.2o)具有特征峰，
[式9]
Figure 860218DEST_PATH_IMAGE009
上式（1b）中，Boc如上述那样定义。
27.根据权利要求26所述的由式(1b)表示的化合物的型2一水合物晶体，其中该晶体在粉末X-射线衍射光谱中表现为图4所示的图形。
28.由下式(1b)表示的化合物的型1一水合物晶体，该晶体在粉末X-射线衍射中、在作为衍射角(2θ)的8.5和26.5o(±0.2o) 具有特征峰，
[式10]
Figure 472596DEST_PATH_IMAGE010
上式（1b）中，Boc如上述那样定义。
29.根据权利要求28所述的由式(1b)表示的化合物的型1一水合物晶体，其中，该晶体在粉末X-射线衍射光谱中表现为图3所示的图形。
30.由下式(X-a)表示的化合物的制备方法，其使用了根据权利要求1所述的方法制备的由下式(1)表示的化合物的无水晶体，
[式11]
Figure 995981DEST_PATH_IMAGE011
[式12]
Figure 566771DEST_PATH_IMAGE012
上式（1）中，Boc表示叔丁氧基羰基。
31.由下式(X-a)所示的化合物的制备方法，其使用了根据权利要求1所述的方法制备的由式(1)表示的化合物的无水晶体，并包含下述步骤：
在碱的存在下、用由下式(4)表示的化合物处理由式(1)表示的无水晶体而得到由下式(5)表示的化合物；
将式(5)的化合物中的Boc基团去保护，然后在碱的存在下用由下式(7)表示的化合物处理所得化合物而得到由下式(X)表示的游离形式的化合物；和
在溶剂中用对甲苯磺酸或其水合物处理由式(X)表示的化合物而得到由式(X-a)表示的化合物，
[式13]
Figure 808396DEST_PATH_IMAGE013
[式14]
Figure 83520DEST_PATH_IMAGE014
[式15]
Figure 336778DEST_PATH_IMAGE015
上式（5）中，Boc表示叔丁氧基羰基；
[式16]
Figure 671944DEST_PATH_IMAGE016
[式17]
Figure 276232DEST_PATH_IMAGE017
。
32.高纯度的由式(X-a)表示的化合物。
33.根据权利要求32所述的化合物，其纯度为99.50重量%以上。
34.根据权利要求32所述的化合物，其纯度为 99.75重量%以上。
35.根据权利要求30或31所述的制备方法，其中，由式(X-a)表示的化合物的纯度为99.50重量%以上。
36.根据权利要求30或31所述的制备方法，其中，由式(X-a)表示的化合物的纯度为99.75重量%以上。
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