CN110194750A - 一种利奈唑胺的制备方法及精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利奈唑胺的制备方法，包括如下步骤：氢化还原、氨基保护和还原反应。本发明还提供了一种利奈唑胺的精制方法，包括纯化、精制、转晶、除杂等过程。本发明的利奈唑胺合成工艺反应简单，反应中使用的试剂安全无毒，反应收率高，且本发明的精制方法纯化过程简单，无需使用冗杂的层析纯化，本发明的利奈唑胺的制备方法及精制方法均有利于大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体地说，涉及一种利奈唑胺的制备方法及精制方法。
背景技术
利奈唑胺是一种人工合成的唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。
利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位，与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成，利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。
现有的利奈唑胺合成工艺反应条件复杂，反应中使用的某些试剂或溶剂的毒性大，反应收率低且纯化过程复杂，不利于大规模的工业化生产。
发明内容
针对现有技术中上述的不足，本发明的目的在于提供一种利奈唑胺制备方法及精制方法，能够有效解决上述问题，适用于大规模的工业化生产。
为了达到上述目的，本发明采用的解决方案是：一种利奈唑胺的制备方法，包括如下步骤：
S1：氢化还原：将4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉在钯碳的作用下，以甲酸铵为供氢体进行催化转移氢化使其中的一个硝基氢化为氨基，得到3-氟-4-吗啉基苯胺；
S2：氨基保护：在步骤S1得到的反应液中直接进行氨基保护反应，由3-氟-4-吗啉基苯胺上的氨基上的氢原子取代氯甲酸苄酯上的氯原子，得到N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺；
S3：还原反应：将N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺在叔丁醇锂的作用下与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺反应，得到利奈唑胺粗品。
步骤S1、S2、S3的反应方程式(即利奈唑胺的制备方法的合成路线)为：
作为优选地，步骤S1的具体反应步骤为：
S11：在反应釜中加入4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉、溶剂Ⅰ和甲酸铵，搅拌均匀，并降温至-10～10℃；S12：分次加入钯碳，反应进行1.5～2.5h；S13：进行分阶段升温反应，整个反应过程持续7～12h，分为至少两个温度阶段，其中，最低温度阶段的温度为0～15℃，且相邻两个温度阶段之间的温度差为5～15℃；S14：过滤除掉钯碳，得到含3-氟-4-吗啉基苯胺的溶液Ⅰ。
作为优选地，溶剂Ⅰ为四氢呋喃和甲醇。
作为优选地，步骤S2的具体反应步骤为：
S21：在反应釜中加入碳酸氢钠、水和丙酮，搅拌均匀；S22：将步骤S14得到的溶液Ⅰ和氯甲酸苄酯加入反应釜中，搅拌进行反应；S23：过滤，得到固体Ⅰ；S24：将步骤S23得到的固体Ⅰ经乙酸乙酯回流后在石油醚中析晶；S25：步骤S24的晶体经过滤干燥后得到N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺固体。
作为优选地，步骤S3的具体反应步骤为：
S31：向反应釜中加入溶剂Ⅱ、催化剂Ⅰ和步骤S26制得的N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺，搅拌1.5h～2.4h，反应液降温至-10℃-10℃；S32：向反应釜中加入溶剂Ⅲ，搅拌1.5h～2.5h；S33：向反应釜中分次加入(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺，进行分阶段升温反应，整个反应过程持续40～60h，分为至少两个温度阶段，其中，最低温度阶段的温度为0℃～15℃，且相邻两个温度阶段之间的温度差为5℃～15℃；S34：反应结束后，向反应釜中加入氯化铵饱和溶液、氯化钠饱和溶液、纯水和二氯甲烷，搅拌后分层；S35：将二氯甲烷层浓缩后经乙酸乙酯回流得到利奈唑胺粗品。
作为优选地，溶剂Ⅱ为四氢呋喃，催化剂Ⅰ为叔丁醇锂，溶剂Ⅲ为N，N-二甲基甲酰胺和甲醇。
作为优选地，步骤S1中，4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉与甲酸铵的摩尔比满足1～2:2～4；步骤S2中，氯甲酸苄酯的加入量与步骤S1中4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉的摩尔比满足1～2:1～2.5；步骤S3中N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的摩尔比满足1～2:1～2.5。
一种利奈唑胺的精制方法，包括如下步骤：
S4：纯化：S41：将步骤S3所得的利奈唑胺粗品在甲醇中回流溶解，除去部分在甲醇中溶解的杂质及颜色，得到利奈唑胺纯化1；S42：将利奈唑胺纯化1在乙醇水溶液中回流溶解，除去部分在乙醇水溶液中溶解的杂质及颜色，得到利奈唑胺纯化2；S5：精制：将利奈唑胺纯化2在乙醇水溶液中回流溶解，再加入活性炭，进一步吸附物料色素，得到利奈唑胺精制品；S6：转晶：将利奈唑胺精制品先在乙酸乙酯中回流，干燥后再在甲苯中进行转晶，得到利奈唑胺转晶品；S7：除杂：将利奈唑胺转晶品在石油醚中打浆除去转晶过程中残留的甲苯，得到利奈唑胺原料药。
作为优选地，步骤S6中，利奈唑胺精制品在甲苯中加热回流5～8h，回流温度100℃～120℃。
作为优选地，转晶品的X射线衍射图中，在衍射角度(2θ)＝(7.43°±0.20°、13.47°±0.20°、14.72°±0.20°、20.95°±0.20°、22.16°±0.20°、25.41°±0.20°、29.75°±0.20°)处有特征吸收峰。
本发明的有益效果是：
1.本发明的利奈唑胺的制备方法，不再使用高压氢化，而使用甲酸铵这一类新型供氢体试剂，反应条件温和，在常压下即可进行，消除了高压氢化反应的危险性；此外，本发明的利奈唑胺的制备方法反应全程在小于50℃的温度下进行，反应条件几乎满足常温常压的条件，整个反应过程安全可靠；
2.本发明的利奈唑胺的制备方法，针对钯碳催化的化学还原反应特性进行投料方式控制与阶段升温控制，有效控制容易产生的去氟杂质；在缩合反应过程中调控工艺条件降低部分叔丁醇锂的碱性，更好促进恶唑烷酮的形成；从而能能够有效提高反应收率，促使制备利奈唑胺粗产品总收率大于60％；
3.本发明的利奈唑胺的制备方法，将氨基保护反应直接在氢化还原反应的产物溶液中进行反应，无需对氢化还原反应产物进行处理，减少了操作工序，节省了制备时间，使得反应过程简化。
4.本发明的利奈唑胺的制备方法及精制方法，试剂消耗量少，所用试剂安全易处理，整个工艺能有效地处理和控制有机溶剂，对环境不造成污染，不使用毒性大的溶剂、试剂；
5.本发明的利奈唑胺的制备方法及精制方法，制得的利奈唑胺晶型的X射线衍射图，在衍射角度(2θ)＝(7.43°±0.20°、13.47°±0.20°、14.72°±0.20°、20.95°±0.20°、22.16°±0.20°、25.41°±0.20°、29.75°±0.20°)处有特征吸收峰，避开了现有的利奈唑胺晶型，得到新的晶型，且该晶型具有更好的稳定性；
6.本发明的利奈唑胺的制备方法及精制方法，无需使用柱层析分离纯化工艺，操作简单，易于工业放大，同时所获得的产品纯度明显提高。
附图说明
图1为本发明的利奈唑胺的制备过程的合成路线图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
本实施例提供一种利奈唑胺的制备方法，包括如下步骤：
S1：氢化还原反应
在反应釜Ⅰ中,加入四氢呋喃(THF)、4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉(LN-4)，室温搅拌均匀，再加入甲醇，室温搅拌均匀；然后降温至0～5℃；加入甲酸铵(LN-5)；缓慢分次加入10％Pd/C(干基)，反应2h；将反应液逐步升温，分别维持10±3℃、18±3℃反应3～4小时，进一步升温至25±3℃继续反应2小时后由TLC监控反应；
反应结束后，用脱碳过滤器过滤出Pd/C，过滤完毕滤渣回收，滤液为含3-氟-4-吗啉基苯胺的溶液Ⅰ。
S2：氨基保护反应
在反应釜Ⅱ中加入碳酸氢钠溶液和丙酮并搅拌均匀；将步骤S1得到的含3-氟-4-吗啉基苯胺的溶液Ⅰ加入该反应釜中；反应液降温至0℃～5℃；缓慢滴加氯甲酸苄酯(CBZ-Cl)；反应结束后，冷却搅拌析晶，随后过滤至干得到固体Ⅰ；
在反应釜Ⅲ中，加入固体Ⅰ，加入乙酸乙酯加热回流溶解完全，加入活性炭脱色两次，每次回流30分钟，溶液过滤后将滤液转回至反应釜Ⅲ中，加入石油醚，搅拌下加热回流30分钟，冷却搅拌析晶8～10小时；离心过滤，固体干燥后得N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺固体，在乙酸乙酯中回流和石油醚中析晶过程可进行多次，最终得到N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺固体。
S3：还原反应
在反应釜Ⅳ中，加入四氢呋喃(THF)和叔丁醇锂，搅拌混合；加入步骤S2得到的N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺固体，搅拌2小时；反应液降温至0～5℃；加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和甲醇，0～5℃搅拌2小时；缓慢加入(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺(LN-9)，进行分阶段升温反应，0～5℃下搅拌反应15小时，缓慢升温至15℃±3℃，搅拌反应15小时，缓慢升温至20±3℃，搅拌反应16小时后，TLC薄层监控反应；
反应结束后将反应液转移至反应釜Ⅴ中，依次加入饱和氯化铵溶液，饱和氯化钠溶液、纯化水、二氯甲烷，搅拌并分出有机层；将有机层转移至反应釜Ⅵ中，浓缩至产生半固状态产品，将乙酸乙酯加入到反应釜Ⅵ中，加热至回流，然后降温搅拌析晶、离心过滤、干燥，得利奈唑胺粗品。
步骤S1、S2、S3的反应过程均在氮气保护下进行。
步骤S1中，4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉与甲酸铵的摩尔比满足1:2；步骤S2中，氯甲酸苄酯的加入量与步骤S1中4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉的摩尔比满足1:1；步骤S3中N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的摩尔比满足1：2。
本实施例的利奈唑胺收率为72％。
本实施例还提供一种利奈唑胺的精制方法，包括如下步骤：
S4：纯化
在反应釜中加入甲醇，再加入利奈唑胺粗品，搅拌加热溶解完全，然后转入中转桶，20℃以下结晶8～12小时；过滤，收集固体，减压干燥，得利奈唑胺粗品纯化1；
在反应釜中加入无水乙醇和纯化水，再加入利奈唑胺粗品纯化1，搅拌下加热溶解完全，然后转入中转桶，20℃以下结晶8～12小时；过滤，收集固体，减压干燥，得利奈唑胺粗品纯化2。
S5：精制
在反应釜中，加入无水乙醇、纯化水，再加入利奈唑胺粗品纯化2，搅拌加热回流溶解完全后，加活性炭，回流20分钟，溶液过滤后滤液进入洁净区转桶中，20℃以下结晶8～12小时；过滤，滤饼减压干燥8～12小时，得利奈唑胺精制品。
S6：转晶
在反应釜中，加入乙酸乙酯、利奈唑胺精制品，搅拌下加热回流3小时，过滤，滤饼减压干燥后加入至反应釜中，再加入甲苯，100±5℃下搅拌回流转晶5小时，然后搅拌冷却、离心过滤；使用石油醚充分洗涤滤饼，滤饼减压干燥，得利奈唑胺转晶品。
S7：除杂
在反应釜中加入石油醚、利奈唑胺转晶品，搅拌下加热、离心过滤，滤饼干燥后得利奈唑胺成品。
实施例2
本实施例提供一种利奈唑胺的制备方法，包括如下步骤：
S1：氢化还原反应
在反应釜Ⅰ中,加入四氢呋喃(THF)、4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉(LN-4)，室温搅拌均匀，再加入甲醇，室温搅拌均匀；然后降温至-5～0℃；加入甲酸铵(LN-5)；缓慢分次加入10％Pd/C(干基)，反应1.5h；将反应液逐步升温，分别维持5±3℃反应2小时，15±3℃反应3小时，30±3℃继续反应2小时后由TLC监控反应；
反应结束后，用脱碳过滤器过滤出Pd/C，过滤完毕滤渣回收，滤液记为含3-氟-4-吗啉基苯胺的溶液Ⅰ。
S2：氨基保护反应
在反应釜Ⅱ中加入碳酸氢钠溶液和丙酮并搅拌均匀；将步骤S1得到的含3-氟-4-吗啉基苯胺的溶液Ⅰ加入该反应釜中；反应液降温至0℃；缓慢滴加氯甲酸苄酯(CBZ-Cl)；反应结束后，冷却搅拌析晶，随后过滤至干得到固体Ⅰ；
在反应釜Ⅲ中，加入固体Ⅰ，加入乙酸乙酯加热回流溶解完全，加入活性炭脱色两次，每次回流30分钟，溶液过滤后将滤液转回至反应釜Ⅲ中，加入石油醚，搅拌下加热回流30分钟，冷却搅拌晶析6小时；离心过滤，固体干燥后得N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺固体，在乙酸乙酯中回流和石油醚中析晶过程可进行多次，最终得到N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺固体。
S3：还原反应
在反应釜Ⅳ中，加入四氢呋喃(THF)和叔丁醇锂，搅拌混合；加入步骤S2得到的N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺固体，搅拌1.5小时；反应液降温至-5～0℃；加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和甲醇，搅拌1.5小时；缓慢加入(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺(LN-9)，进行分阶段升温反应，5～10℃下搅拌反应18小时，缓慢升温至15℃±3℃，搅拌反应17小时，缓慢升温至30±3℃，搅拌反应18小时后，TLC薄层监控反应；
反应结束后将反应液转移至反应釜Ⅴ中，依次加入饱和氯化铵溶液，饱和氯化钠溶液、纯化水、二氯甲烷，搅拌并分出有机层；将有机层转移至反应釜Ⅵ中，浓缩至产生半固状态产品，将乙酸乙酯加入到反应釜Ⅵ中，加热至回流，然后降温搅拌析晶、离心过滤、干燥，得利奈唑胺粗品。
步骤S1、S2、S3的反应过程均在氮气保护下进行。
步骤S1中，4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉与甲酸铵的摩尔比满足1:1；步骤S2中，氯甲酸苄酯的加入量与步骤S1中4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉的摩尔比满足2:1；步骤S3中N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的摩尔比满足2:1。
本实施例的利奈唑胺收率为63％。
本实施例还提供一种利奈唑胺的精制方法，与实施例的利奈唑胺精制方法的区别为S6：转晶：在反应釜中，加入乙酸乙酯、利奈唑胺精制品，搅拌下加热回流3小时，过滤，滤饼减压干燥后加入至反应釜中，再加入甲苯，120±5℃下搅拌回流转晶5小时，然后搅拌冷却、离心过滤；使用石油醚充分洗涤滤饼，滤饼减压干燥，得利奈唑胺转晶品。
实施例3
本实施例提供一种利奈唑胺的制备方法，包括如下步骤：
S1：氢化还原反应
在反应釜Ⅰ中,加入四氢呋喃(THF)、4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉(LN-4)，室温搅拌均匀，再加入甲醇，室温搅拌均匀；然后降温至-5～0℃；加入甲酸铵(LN-5)；缓慢分次加入10％Pd/C(干基)，反应1.5h；将反应液逐步升温，分别维持10±3℃反应6小时，20±3℃继续反应2小时后由TLC监控反应；
反应结束后，用脱碳过滤器过滤出Pd/C，过滤完毕滤渣回收，滤液记为含3-氟-4-吗啉基苯胺的溶液Ⅰ。
S2：氨基保护反应
在反应釜Ⅱ中加入碳酸氢钠溶液和丙酮并搅拌均匀；将步骤S1得到的含3-氟-4-吗啉基苯胺的溶液Ⅰ加入该反应釜中；反应液降温至0℃；缓慢滴加氯甲酸苄酯(CBZ-Cl)；反应结束后，冷却搅拌析晶，随后过滤至干得到固体Ⅰ；
在反应釜Ⅲ中，加入固体Ⅰ，加入乙酸乙酯加热回流溶解完全，加入活性炭脱色两次，每次回流30分钟，溶液过滤后将滤液转回至反应釜Ⅲ中，加入石油醚，搅拌下加热回流30分钟，冷却搅拌晶析6小时；离心过滤，固体干燥后得N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺固体，在乙酸乙酯中回流和石油醚中析晶过程可进行多次，最终得到N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺固体。
S3：还原反应
在反应釜Ⅳ中，加入四氢呋喃(THF)和叔丁醇锂，搅拌混合；加入步骤S2得到的N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺固体，搅拌2小时；反应液降温至-5～0℃；加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和甲醇，搅拌2小时；缓慢加入(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺(LN-9)，进行分阶段升温反应，缓慢升温至20℃±3℃，搅拌反应40小时，缓慢升温至30±3℃，搅拌反应18小时后，TLC薄层监控反应；
反应结束后将反应液转移至反应釜Ⅴ中，依次加入饱和氯化铵溶液，饱和氯化钠溶液、纯化水、二氯甲烷，搅拌并分出有机层；将有机层转移至反应釜Ⅵ中，浓缩至产生半固状态产品，将乙酸乙酯加入到反应釜Ⅵ中，加热至回流，然后降温搅拌析晶、离心过滤、干燥，得利奈唑胺粗品。
步骤S1、S2、S3的反应过程均在氮气保护下进行。
步骤S1中，4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉与甲酸铵的摩尔比满足1:4；步骤S2中，氯甲酸苄酯的加入量与步骤S1中4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉的摩尔比满足1:2.5；步骤S3中N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的摩尔比满足1：2.5。
本实施例的利奈唑胺收率为68％。
本实施例还提供一种利奈唑胺的精制方法，与实施例的利奈唑胺精制方法的区别为S6：转晶：在反应釜中，加入乙酸乙酯、利奈唑胺精制品，搅拌下加热回流3小时，过滤，滤饼减压干燥后加入至反应釜中，再加入甲苯，110±5℃下搅拌回流转晶8小时，然后搅拌冷却、离心过滤；使用石油醚充分洗涤滤饼，滤饼减压干燥，得利奈唑胺转晶品。
实施例4
本实施例提供一种利奈唑胺的制备方法，包括如下步骤：
S1：氢化还原反应
在反应釜Ⅰ中,加入四氢呋喃(THF)、4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉(LN-4)，室温搅拌均匀，再加入甲醇，室温搅拌均匀；然后降温至5～10℃；加入甲酸铵(LN-5)；缓慢分次加入10％Pd/C(干基)，反应2.5h；将反应液逐步升温，分别维持10±3℃反应2小时，15±3℃反应3小时，20±3℃继续反应2小时后由TLC监控反应；
反应结束后，用脱碳过滤器过滤出Pd/C，过滤完毕滤渣回收，滤液记为含3-氟-4-吗啉基苯胺的溶液Ⅰ。
S2：氨基保护反应
在反应釜Ⅱ中加入碳酸氢钠溶液和丙酮并搅拌均匀；将步骤S1得到的含3-氟-4-吗啉基苯胺的溶液Ⅰ加入该反应釜中；反应液降温至5℃；缓慢滴加氯甲酸苄酯(CBZ-Cl)；反应结束后，冷却搅拌析晶，随后过滤至干得到固体Ⅰ；
在反应釜Ⅲ中，加入固体Ⅰ，加入乙酸乙酯加热回流溶解完全，加入活性炭脱色两次，每次回流30分钟，溶液过滤后将滤液转回至反应釜Ⅲ中，加入石油醚，搅拌下加热回流30分钟，冷却搅拌晶析6小时；离心过滤，固体干燥后得N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺固体，在乙酸乙酯中回流和石油醚中析晶过程可进行多次，最终得到N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺固体。
S3：还原反应
在反应釜Ⅳ中，加入四氢呋喃(THF)和叔丁醇锂，搅拌混合；加入步骤S2得到的N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺固体，搅拌2小时；反应液降温至0～5℃；加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和甲醇，搅拌2小时；缓慢加入(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺(LN-9)，进行分阶段升温反应，5℃±3℃下搅拌反应14小时，缓慢升温至15℃±3℃，搅拌反应16小时，缓慢升温至25±3℃，搅拌反应20小时后，TLC薄层监控反应；
反应结束后将反应液转移至反应釜Ⅴ中，依次加入饱和氯化铵溶液，饱和氯化钠溶液、纯化水、二氯甲烷，搅拌并分出有机层；将有机层转移至反应釜Ⅵ中，浓缩至产生半固状态产品，将乙酸乙酯加入到反应釜Ⅵ中，加热至回流，然后降温搅拌析晶、离心过滤、干燥，得利奈唑胺粗品。
步骤S1、S2、S3的反应过程均在氮气保护下进行。
步骤S1中，4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉与甲酸铵的摩尔比满足1:4；步骤S2中，氯甲酸苄酯的加入量与步骤S1中4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉的摩尔比满足1:1.25；步骤S3中N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的摩尔比满足1：1.25。
本实施例的利奈唑胺收率为70％。
本实施例还提供一种利奈唑胺的精制方法，与实施例的利奈唑胺精制方法的区别为S6：转晶：在反应釜中，加入乙酸乙酯、利奈唑胺精制品，搅拌下加热回流3小时，过滤，滤饼减压干燥后加入至反应釜中，再加入甲苯，110±5℃下搅拌回流转晶6小时，然后搅拌冷却、离心过滤；使用石油醚充分洗涤滤饼，滤饼减压干燥，得利奈唑胺转晶品。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种利奈唑胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：氢化还原：将4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉在钯碳的作用下，以甲酸铵为供氢体进行催化转移氢化使其中的一个硝基氢化为氨基，得到3-氟-4-吗啉基苯胺；
S2：氨基保护：在步骤S1得到的反应液中直接进行氨基保护反应，由3-氟-4-吗啉基苯胺的氨基上的氢原子取代氯甲酸苄酯上的氯原子，得到N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺；
S3：还原反应：将N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺在叔丁醇锂的作用下与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺反应，得到利奈唑胺粗品。
2.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，步骤S1的具体反应步骤为：
S11：在反应釜中加入4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉、溶剂Ⅰ和甲酸铵，搅拌均匀，并降温至-10～10℃；
S12：分次加入钯碳，反应进行1.5～2.5h；
S13：进行分阶段升温反应，整个反应过程持续7～12h，分为至少两个温度阶段，其中，最低温度阶段的温度为0～15℃，且相邻两个温度阶段之间的温度差为5～15℃；
S14：过滤除掉钯碳，得到含3-氟-4-吗啉基苯胺的溶液Ⅰ。
3.根据权利要求2所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，所述溶剂Ⅰ为四氢呋喃和甲醇。
4.根据权利要求2所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，步骤S2的具体反应步骤为：
S21：在反应釜中加入碳酸氢钠、水和丙酮，搅拌均匀；
S22：将步骤S14得到的溶液Ⅰ和氯甲酸苄酯加入反应釜中，搅拌进行反应；
S23：过滤，得到固体Ⅰ；
S24：将步骤S23得到的固体Ⅰ经乙酸乙酯回流后在石油醚中析晶；
S25：步骤S24的晶体经过滤干燥后得到N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺固体。
5.根据权利要求4所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，步骤S3的具体反应步骤为：
S31：向反应釜中加入溶剂Ⅱ、催化剂Ⅰ和步骤S26制得的N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺，搅拌1.5h～2.4h，反应液降温至-10℃-10℃；
S32：向反应釜中加入溶剂Ⅲ，搅拌1.5h～2.5h；
S33：向反应釜中分次加入(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺，进行分阶段升温反应，整个反应过程持续40～60h，分为至少两个温度阶段，其中，最低温度阶段的温度为0℃～15℃，且相邻两个温度阶段之间的温度差为5℃～15℃；
S34：反应结束后，向反应釜中加入氯化铵饱和溶液、氯化钠饱和溶液、纯水和二氯甲烷，搅拌后分层；
S35：将二氯甲烷层浓缩后经乙酸乙酯回流得到利奈唑胺粗品。
6.根据权利要求5所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，所述溶剂Ⅱ为四氢呋喃，催化剂Ⅰ为叔丁醇锂，溶剂Ⅲ为N，N-二甲基甲酰胺和甲醇。
7.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，步骤S1中，4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉与甲酸铵的摩尔比满足1～2:2～4；
步骤S2中，氯甲酸苄酯的加入量与步骤S1中4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉的摩尔比满足1～2:1～2.5；
步骤S3中N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的摩尔比满足1～2:1～2.5。
8.一种利奈唑胺的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：
S4：纯化：S41：将步骤S3所得的利奈唑胺粗品在甲醇中回流溶解，除去部分在甲醇中溶解的杂质及颜色，得到利奈唑胺纯化1；S42：将利奈唑胺纯化1在乙醇水溶液中回流溶解，除去部分在乙醇水溶液中溶解的杂质及颜色，得到利奈唑胺纯化2；
S5：精制：将利奈唑胺纯化2在乙醇水溶液中回流溶解，再加入活性炭，进一步吸附物料色素，得到利奈唑胺精制品；
S6：转晶：将利奈唑胺精制品先在乙酸乙酯中回流，干燥后再在甲苯中进行转晶，得到利奈唑胺转晶品；
S7：除杂：将利奈唑胺转晶品在石油醚中打浆除去转晶过程中残留的甲苯，得到利奈唑胺原料药。
9.根据权利要求8所述的利奈唑胺的精制方法，其特征在于，步骤S6中，利奈唑胺精制品在甲苯中加热回流5～8h，回流温度100℃～120℃。
10.根据权利要求8所述的利奈唑胺的精制方法，其特征在于，所述转晶品的X射线衍射图中，在衍射角度(2θ)＝(7.43°±0.20°、13.47°±0.20°、14.72°±0.20°、20.95°±0.20°、22.16°±0.20°、25.41°±0.20°、29.75°±0.20°)处有特征吸收峰。
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