CN103896866A - 一种制备利奈唑胺晶型i的方法 - Google Patents

一种制备利奈唑胺晶型i的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103896866A
CN103896866A CN201210581844.0A CN201210581844A CN103896866A CN 103896866 A CN103896866 A CN 103896866A CN 201210581844 A CN201210581844 A CN 201210581844A CN 103896866 A CN103896866 A CN 103896866A
Authority
CN
China
Prior art keywords
solvent
linezolid
preparation
crude product
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201210581844.0A
Other languages
English (en)
Inventor
安晓霞
李祯
张袁伟
祖远远
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
JIANGSU DISAINUO PHARMACEUTICAL CO Ltd
SHANGHAI ACEBRIGHT PHARMACEUTICALS GROUP Co Ltd
Original Assignee
JIANGSU DISAINUO PHARMACEUTICAL CO Ltd
SHANGHAI ACEBRIGHT PHARMACEUTICALS GROUP Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by JIANGSU DISAINUO PHARMACEUTICAL CO Ltd, SHANGHAI ACEBRIGHT PHARMACEUTICALS GROUP Co Ltd filed Critical JIANGSU DISAINUO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201210581844.0A priority Critical patent/CN103896866A/zh
Publication of CN103896866A publication Critical patent/CN103896866A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种制备利奈唑胺晶型I的方法。具体地，本发明的制备方法包括步骤：(1)将利奈唑胺粗品与第一溶剂混合后，过滤，收集滤液；(2)往步骤(1)的滤液中加入第二溶剂，析出晶体；(3)分离析出的晶体，从而得到利奈唑胺晶型I。该方法工艺简单，有利于规模化生产，制得的利奈唑胺晶型I，具有纯度高、稳定性好、流动性好、静电小、溶解性好等优点。

Description

一种制备利奈唑胺晶型I的方法
技术领域
本发明属于分离纯化技术领域。具体地，本发明涉及将利奈唑胺粗品经过溶析结晶方法生产高晶型纯度和化学纯度的利奈唑胺晶型I的方法。
背景技术
利奈唑胺(Linezolid)，分子式：C16H20FN3O4，分子量：337.35，CAS号：165800-03-3，化学名为(S)-5-(乙酰胺甲基)-3-[(3-氟-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-2-酮，其分子结构式如下：
Figure BDA00002668240100011
利奈唑胺由美国厄普约翰公司(Upjohn Company)开发，2000年4月获得美国FDA批准上市，后由辉瑞公司生产上市，用于治疗革兰阳性球菌引起的感染，包括由耐甲氧西林(MRSA)引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。
WO9507271公开了化合物利奈唑胺及其合成方法，WO0157035公开了利奈唑胺晶型II及其制备方法，CN102260222公开了利奈唑胺晶型V及其制备方法。上述利奈唑胺晶型中，晶型II的热力学性质最稳定，但是该晶型呈针状，在流动性、静电等方面均较差；而晶型I呈片状，晶习紧密，流动性好、静电小、便于加工。
Journal of Medicinal Chemistry(1996,39,673-679)最先报道了利奈唑胺晶型I，在乙酸乙酯和正己烷混合溶剂中结晶得到的白色晶体，熔点181.5-182.5°C，IR特征峰：3284、3092、1753、1728、1649、1565、1519、1447、1435cm-1。
CN102070548公开了通过醇类溶剂的蒸发结晶制备利奈唑胺晶型I的方法。其中，通过在高沸点的醇类溶剂中蒸发结晶诱导晶型I成核的方法制备利奈唑胺晶型I，选用的溶剂为高沸点醇类溶剂，蒸出这类溶剂需要的能耗巨大且蒸发速度缓慢，另外按照该工艺制备出的晶型I有结块现象，外观和纯度均较差。
CN102399200公开了在水中高温悬浮结晶法制得利奈唑胺晶型I的方法。其中，通过在水中高温悬浮转晶制备利奈唑胺晶型I，由于利奈唑胺在水中的溶解度随温度变化很大，高温时溶解度较大，低温时溶解度较低，降温过程中会有更稳定的晶型II析出，导致在较低的温度下晶型I较快地转为晶型II，采用该制备利奈唑胺晶型I的工艺不稳定，晶型纯度不高。
因此，本领域急需一种操作简便的制备高纯度、晶型稳定的利奈唑胺晶型I的方法。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种利用溶析结晶法制备利奈唑胺晶型I的方法，该工艺简便，除杂效果明显，能够有效地将单杂控制在0.05%以下。
本发明提供了一种利奈唑胺晶型I的制备方法，其包括步骤：
(1)将利奈唑胺粗品与第一溶剂混合，过滤，收集滤液；
(2)往步骤(1)得到的滤液中加入第二溶剂，从而析出晶体；
(3)分离析出的晶体，得到经精制的利奈唑胺晶型I；
所述的第一溶剂为A组溶剂和B组溶剂组成的混合溶剂，其中，
所述的A组溶剂包括：二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇；
所述的B组溶剂包括：石油醚、甲基叔丁基醚、甲苯、邻二甲苯、二氯甲烷、乙醚、丙酮；
所述的第二溶剂为C5-12长链烷烃或环烷烃。
在另一优选例中，所述的第一溶剂中，所述的A组溶剂和B组溶剂的质量比(w/w)为5：95～20：80；和/或
所述的第一溶剂和第二溶剂的体积比(v/v)为1：0.5～1：2。
在另一优选例中，所述的A组溶剂和B组溶剂的质量比为10：90～15：85。
在另一优选例中，所述的第一溶剂和第二溶剂的体积比(v/v)为1:0.8～1:1.2；更佳地为1:1。
在另一优选例中，所述的A组溶剂为二甲基甲酰胺、正丙醇、正丁醇，或N-甲基吡咯烷酮；和/或
所述的B组溶剂为甲苯或邻二甲苯。
在另一优选例中，所述的第一溶剂为二甲基甲酰胺和甲苯组成的混合溶剂；其中，二甲基甲酰胺和甲苯的质量比(w/w)为5：95～20：80；较佳地为10：90～15：85。
在另一优选例中，所述的第二溶剂为己烷、庚烷或环己烷。
在另一优选例中，所述的利奈唑胺粗品与所述的第一溶剂的重量体积比为1:15～1:40克/毫升；较佳地为1:25～1:35克/毫升。
在另一优选例中，所述的步骤(1)为：将利奈唑胺粗品与第一溶剂混合后，在85-105℃下搅拌直至粗品溶解，然后趁热过滤，收集滤液；和/或
所述的步骤(2)为：往步骤(1)得到的滤液中加入第二溶剂，在回流温度下养晶5-30分钟，然后缓慢降温至0-10°C，继续搅拌0.5-3小时，从而析出晶体。
在另一优选例中，所述的步骤(3)为：过滤，洗涤滤饼，干燥滤饼，得到利奈唑胺晶型I。
在另一优选例中，所述的步骤(2)在85-105℃下进行。
在另一优选例中，所述的步骤(2)在95-100°C下进行。
在另一优选例中，在所述的步骤(2)中，在往步骤(1)得到的滤液中加入第二溶剂之前或之后，还包括步骤：加入利奈唑胺晶型I晶种。
在另一优选例中，所述的晶种的加入量为利奈唑胺粗品重量的0.5～15wt%；较佳地为2-10wt%。
在另一优选例中，所述的晶种的粒度范围为63-75μm。
在另一优选例中，所述的利奈唑胺粗品为主要或基本上含利奈唑胺晶型II的粗品。
在另一优选例中，所述的利奈唑胺粗品为利奈唑胺晶型II含量≥75%的粗品；较佳地，所述的利奈唑胺晶型II的含量为75-98%。
在另一优选例中，所述的经精制的利奈唑胺晶型I中，晶型I的纯度≥99.7%；较佳地，纯度≥99.9%；更佳地，所述的经精制的利奈唑胺晶型I中，单杂含量≤0.1%；较佳地，单杂含量≤0.05%(如用HPLC测定)。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为本发明制备的利奈唑胺晶型I的XRD谱图。
图2为本发明制备的利奈唑胺晶型I的DSC谱图。
图3为本发明制备的利奈唑胺晶型I的HPLC谱图。
图4为本发明对比例1所得产品的XRD谱图。
图5为本发明对比例1所得产品的HPLC谱图。
图6为本发明对比例2所得产品的HPLC谱图。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现往含有利奈唑胺粗品的第一溶剂的溶液中添加长链烷烃或环烷烃，会析出高纯度，稳定性、溶出度均很优异的利奈唑胺晶型I。在此基础上，发明人完成了本发明。
如本文所用的“第一溶剂”为如下所述的A组溶剂和B组溶剂的混合溶剂，所述的A组溶剂包括：二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇等；所述的B组溶剂包括：石油醚、叔丁基甲醚、甲苯、邻二甲苯、二氯甲烷、乙醚、丙酮等；优选地，所述的第一溶剂中，所述的A组溶剂和B组溶剂的质量比(w/w)为5：95～20：80；较佳地为10：90～15：85。
如本文所用的“第二溶剂”为长链烷烃或环烷烃；所述的长链烷烃优选为C5-12烷烃(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷等)；所述的环烷烃优选为C5-12环烷烃(例如环戊烷、环己烷、环庚烷等)。
制备方法
本发明提供了一种利奈唑胺晶型I的制备方法，其中，本发明所用的利奈唑胺粗品可以是含利奈唑胺的晶型II的粗品，所述的含利奈唑胺的晶型II的粗品可以采用本领域任意已知方法(例如WO02085849A2)制得，也可以使用利奈唑胺晶型II含量≥75%(较佳地含量为75-98%)的粗品。
优选地该利奈唑胺晶型I的制备方法包括步骤：
(1)将利奈唑胺粗品与第一溶剂混合，过滤，收集滤液；
优选地，所述的步骤(1)为：将利奈唑胺粗品与第一溶剂混合后，在85-105℃下搅拌直至粗品溶解，然后趁热过滤，收集滤液。
其中，所述的利奈唑胺粗品与所述的第一溶剂的重量体积比为1:15～1:40克/毫升；较佳地为1:25～1:35克/毫升。
(2)往步骤(1)得到的滤液中加入第二溶剂，析出晶体；
优选地，所述的第一溶剂和第二溶剂的体积比(v/v)优选为1：0.5～1：2；较佳地为1:0.8～1:1.2；更佳地为1:1。
优选地，所述的步骤(2)在85-105℃下进行。
在所述的步骤(2)中，可以先在步骤(1)得到的滤液中加入利奈唑胺晶型I晶种，然后往该滤液中加入第二溶剂，从而析出晶体；还可以在往步骤(1)得到的滤液中加入第二溶剂之后，加入利奈唑胺晶型I晶种，然后析出晶体。其中，所述的晶种的加入量可为利奈唑胺粗品重量的0.5～15wt%；较佳地为2-10wt%；和/或所述的晶种的粒度范围可为63-75μm。
优选地，所述的步骤(2)为：往步骤(1)得到的滤液中加入第二溶剂，然后在回流温度(或在80-110℃或85-105℃下)下养晶5-30分钟，然后缓慢降温至0-10°C，继续搅拌0.5-3小时，从而析出晶体。
(3)分离析出的晶体，得到利奈唑胺晶型I。
优选地，所述的分离包括：过滤，收集滤饼并洗涤滤饼。当然还可以包括干燥滤饼的步骤。
本发明所述方法制得的利奈唑胺晶型I的X射线粉末衍射(XRD)图基本如图1所示，差示量热扫描(DSC)图基本如图2所示，HPLC图基本如图3所示。
具体地，本发明所述方法制得的利奈唑胺晶型I的XRD谱图在以下的2θ值处具有特征峰：7.27±1°、9.28±1°、13.42±1°、14.59±1°、17.88±1°、18.41±1°、19.77±1°、20.90±1°、21.53±1°、22.10±1°、25.30±1°处有特征峰；DSC谱图显示在约178.3°C处有熔化吸热峰；经HPLC分析显示单杂均<0.05%。
本发明的主要优点包括：
提供了一种采用溶析结晶法制备利奈唑胺晶型I的方法。
与现有技术相比，本发明具有以下特点：所得到的利奈唑胺晶型I的纯度高(HPLC纯度达到99.9%，且单杂均<0.05%)，储存稳定(高温、高湿、光照、研磨、压片条件下均未转晶)，且流动性好、静电小，更适合于药物制剂；该方法工艺简单、高效，可以实现规模化工业生产。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。如本文所用的利奈唑胺晶型II参照WO02085849A2的方法制得。
在具有1.5460埃
Figure BDA00002668240100061
的波长α1、1.54439埃
Figure BDA00002668240100062
的波长α2的辐射源，强度比α1/α2为0.5，40kV电压和30mA电流强度的Dedye～Scherrer INEL CPS～120设备中测定的X射线粉末衍射(XRD)谱图；
在密闭的铝坩埚中，通入50ml/min氮气流，于25～300°C之间温度下，加热速率为10°C/min，在DSC Q2000(美国TA公司)设备中测定差示扫描热量分析(DSC)图；
在Agilent1200设备中测定HPLC纯度，色谱柱：inertsilODS-3V4.6*250mm5μm，柱温：30°C，流速：1.0ml/min，时间：45min，分析波长：254nm，流动相：0.1%三氟乙酸水溶液。
实施例1：
称取20g利奈唑胺晶型II(粗品,晶型II含量约82％)和700ml DMF-甲苯(w/w=10:90)混合溶剂，加入一个2000ml的三口烧瓶中，烧瓶内溶液的温度由一台DF-101S集热式恒温磁力搅拌器进行程序控温(内部温度控制在95-100°C)，用机械搅拌进行充分混合，直至溶质溶解；
将溶液趁热过滤，所得的澄清滤液转移入烧瓶中。调节机械搅拌器，使其搅拌速率为300rpm/min；
启动加料装置，以0.6ml/min的速率滴加庚烷560ml，庚烷滴加完毕后，养晶10min，缓慢降温至3-5°C，在该温度范围内继续搅拌1h；
将晶浆过滤，滤饼用庚烷3×5mL洗涤后，将滤饼在45°C下进行真空干燥12h，得到18.6g白色片状晶体，粒度分布均一，质量收率93%。
本实施例所制得的利奈唑胺晶型I的结晶物样品的X射线粉末衍射(XRD)谱图如图1所示：在2θ为7.27、9.28、13.42、14.59、17.88、18.41、19.77、20.90、21.53、22.10、25.30处有特征峰。其差示扫描热量分析(DSC)图如图2所示，在178.3°C有一个熔化吸热峰。其HPLC纯度如图3和表1所示：纯度为99.936%，单杂<0.05%。
表1
峰 保留时间(min) 面积 面积(%)
1 27.362 7.67934 0.0383
2 27.937 2.00377e4 99.9362
3 32.675 1.09902 5.480e-3
4 34.047 6.96690e-1 3.474e-3
5 37.919 3.30398 0.01648
实施例2：
称取18g利奈唑胺晶型II(粗品，晶型II含量约80％)和540ml DMF-甲苯(w/w=15:85)混合溶剂，加入一个2000ml的三口烧瓶中，烧瓶内溶液的温度由一台DF-101S集热式恒温磁力搅拌器进行程序控温(内部温度控制在98-102°C)，用机械搅拌进行充分混合，直至溶质完全溶解；
将溶液趁热过滤，所得的澄清滤液转移入烧瓶中。调节机械搅拌器，使其搅拌速率为300rpm/min，加入0.95g粒度范围为63-75μm的晶种；
启动加料装置，以0.8ml/min的速率滴加第二溶剂庚烷540ml庚烷滴加完毕后，养晶10min，缓慢降温至3-5°C，在该温度范围内继续搅拌1h；
将晶浆过滤，滤饼用庚烷3×5mL洗涤后；将滤饼在45°C下进行真空干燥10h，得到17.1g白色片状晶体，粒度分布均一，质量收率95%，其X射线粉末衍射(XRD)谱图基本如图1所示；差示扫描热量分析(DSC)图基本如图2所示，HPLC纯度为99.93%，单杂<0.05%。
实施例3：
称取25g利奈唑胺晶型II(粗品，晶型II含量约85％)和625ml DMF-甲苯(w/w=10:90)混合溶剂，加入一个2000ml的三口烧瓶中，烧瓶内溶液的温度由一台DF-101S集热式恒温磁力搅拌器进行程序控温(内部温度控制在95-100°C)，用机械搅拌进行充分混合，直至溶质完全溶解；
将溶液趁热过滤，所得的澄清滤液转移入烧瓶中。调节机械搅拌器，使其搅拌速率为300rpm/min；
启动加料装置，以1ml/min的速率滴加己烷750ml，己烷滴加完毕后，加入0.95g粒度范围为63-75μm的晶种，养晶30min；缓慢降温至3-5°C，在该温度范围内继续搅拌1h；
将晶浆过滤，滤饼用己烷3×5mL洗涤后；将滤饼在45°C下进行真空干燥13h，得到23.5g白色片状晶体，粒度分布均一，质量收率94%，其X射线粉末衍射(XRD)谱图基本如图1所示；差示扫描热量分析(DSC)图基本如图2所示，HPLC纯度为99.91%，单杂<0.05%。
实施例4
称取15g利奈唑胺晶型II(粗品,晶型II含量约78％)和350ml正丙醇-邻二甲苯(w/w=15:85)混合溶剂，加入一个1000ml的三口烧瓶中，烧瓶内溶液的温度由一台DF-101S集热式恒温磁力搅拌器进行程序控温(内部温度控制在95-100°C)，用机械搅拌进行充分混合，直至溶质完全溶解；
将溶液趁热过滤，所得的澄清滤液转移入烧瓶中。调节机械搅拌器，使其搅拌速率为300rpm/min；
启动加料装置，以1ml/min的速率滴加环己烷400ml，环己烷滴加完毕后，养晶30min；缓慢降温至3-5°C，在该温度范围内继续搅拌1h；
将晶浆过滤，滤饼用环己烷3×5mL洗涤后；将滤饼在45°C下进行真空干燥13h，得到13.9g白色片状晶体，粒度分布均一，质量收率93%，其X射线粉末衍射(XRD)谱图基本如图1所示；差示扫描热量分析(DSC)图基本如图2所示，HPLC纯度为99.9%，单杂<0.05%。
实施例5：稳定性试验
取实施例1-4任一制得的利奈唑胺晶型I，分别进行如下试验：
(1)在60°C、105°C下，常压放置10天；
(2)在相对湿度为80%、92.5%下，常温25°C放置10天；
(3)光照下放置10天；
(4)压片后放置10天；
(5)研钵中强力研磨30min后放置10天。
取上述不同条件处理后的样品，进行XRD、DSC和HPLC分析，发现以上条件放置10天后，产品的晶型均未发生变化，化学纯度几乎不变，说明所制得的利奈唑胺晶型I具有良好的物理稳定性和化学稳定性。
实施例6：溶出度试验
精确称取一定量的实施例1-3任一制得的利奈唑胺晶型I以及晶型II(晶型II含量约99.8%)，分别加入水以及pH为1.0、4.5、6.8的缓冲液中，通过桨法(中国药典2000版二部附录X)测定各晶型的溶出速率，测定结果见表2所示。
表2溶出度实验结果
Figure BDA00002668240100091
结果表明：本发明的利奈唑胺晶型I具有与晶型II相当的溶出速率。
对比例1：(按CN102399200所公开的方法)
称取20g利奈唑胺晶型II(粗品,晶型II含量约85％)和80ml去离子水，加入250ml的三口烧瓶中，瓶内溶液的温度由恒温磁力搅拌器进行程序控温(内部温度控制在95-100°C)，悬浮搅拌3h左右，待转晶完成后缓慢降至室温，过滤，滤饼用去离子水洗涤2-3次；将产品在45°C下进行真空干燥14h，得到18.6g类白色固体，其XRD谱图如图4所示，HPLC谱图如图5或表3所示。
结果显示本发明实施例制得的产品为晶型I与晶型II的混晶，其中2θ=14.19、22.38、23.50均为晶型II的特征峰，质量收率93%，HPLC纯度为99.64%，单杂>0.1%。
表3
峰 保留时间(min) 面积 面积%
1 14.066 3.65237 0.0115%
2 14.469 1.59679 0.0050%
3 27.180 10.32439 0.0324%
4 27.315 5.02283 0.0158%
5 27.879 3.17E+04 99.6379%
6 31.569 40.3159 0.1266%
7 32.558 42.5823 0.1337%
8 32.952 1.84874 0.0058%
9 37.848 9.98399 0.0313%
对比例2：(按CN102070548所公开的方法)
称取10g利奈唑胺晶型II(粗品,晶型II含量约85％)于250ml三口烧瓶中，加入正丙醇120ml，搅拌加热至回流、体系溶清后，常压蒸出70ml正丙醇，析出少量片状固体，降温20℃，重新加入蒸出的70mL正丙醇,然后降至室温，过滤，滤饼用一定体积的正庚烷洗涤2-3次；将过滤后的产品在45°C下进行真空干燥16h，得到9.2g混有少量黑斑的类白色固体，且有结块现象，质量收率为92%，其HPLC谱图如图6或表4所示，HPLC纯度为99.24%，单杂>0.1%。
表4
峰 保留时间(min) 面积 面积%
1 13.914 6.00443 0.0156
2 14.396 3.10485 8.074e-3
3 16.521 2.41930 6.291e-3
4 17.002 4.96913e-1 1.292e-3
5 17.695 8.04473 0.0209
6 19.841 3.29079 8.558e-3
7 21.267 9.42856e-1 2.452e-3
8 21.823 6.55818e-1 1.705e-3
9 24.559 3.09757 8.055e-3
10 24.957 2.08619 5.425e-3
11 27.300 107.72964 0.2801
12 27.849 3.81649e4 99.2462
13 29.630 17.48356 0.0455
14 30.736 9.45565 0.0246
15 32.493 100.08681 0.2603
16 33.971 7.15754 0.0186
17 37.800 17.81222 0.0463
可见，本发明所述的方法制备利奈唑胺晶型I，制得的产物稳定性好、溶出性能优异，且产品晶型纯度和化学纯度均很高，单杂含量极低。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种利奈唑胺晶型I的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)将利奈唑胺粗品与第一溶剂混合，过滤，收集滤液；
(2)往步骤(1)得到的滤液中加入第二溶剂，从而析出晶体；
(3)分离析出的晶体，得到经精制的利奈唑胺晶型I；
所述的第一溶剂为A组溶剂和B组溶剂组成的混合溶剂，其中，所述的A组溶剂包括：二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇；所述的B组溶剂包括：石油醚、甲基叔丁基醚、甲苯、邻二甲苯、二氯甲烷、乙醚、丙酮；
所述的第二溶剂为C5-12长链烷烃或环烷烃。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述的第一溶剂中，所述的A组溶剂和B组溶剂的质量比(w/w)为5：95～20：80；和/或
所述的第一溶剂和第二溶剂的体积比(v/v)为1：0.5～1：2。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，
所述的A组溶剂为二甲基甲酰胺、正丙醇、正丁醇，或N-甲基吡咯烷酮；和/或
所述的B组溶剂为甲苯或邻二甲苯。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的第二溶剂为己烷、庚烷或环己烷。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的利奈唑胺粗品与所述的第一溶剂的重量体积比为1g:15ml～1g:40ml。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述的步骤(1)为：将利奈唑胺粗品与第一溶剂混合后，在85-105℃下搅拌直至粗品溶解，然后趁热过滤，收集滤液；和/或
所述的步骤(2)为：往步骤(1)得到的滤液中加入第二溶剂，在回流温度下养晶5-30分钟，然后缓慢降温至0-10°C，继续搅拌0.5-3小时，从而析出晶体。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)在85-105℃下进行。
8.如权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(2)中，在往步骤(1)得到的滤液中加入第二溶剂之前或之后，还包括步骤：加入利奈唑胺晶型I晶种。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的晶种的加入量为利奈唑胺粗品重量的0.5～15wt%。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的利奈唑胺粗品为主要或基本上含利奈唑胺晶型II的粗品。
CN201210581844.0A 2012-12-27 2012-12-27 一种制备利奈唑胺晶型i的方法 Pending CN103896866A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210581844.0A CN103896866A (zh) 2012-12-27 2012-12-27 一种制备利奈唑胺晶型i的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210581844.0A CN103896866A (zh) 2012-12-27 2012-12-27 一种制备利奈唑胺晶型i的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103896866A true CN103896866A (zh) 2014-07-02

Family

ID=50988489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210581844.0A Pending CN103896866A (zh) 2012-12-27 2012-12-27 一种制备利奈唑胺晶型i的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103896866A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105503764A (zh) * 2016-01-12 2016-04-20 江苏豪森药业集团有限公司 利奈唑胺晶型b及其制备方法和用途
CN108117527A (zh) * 2018-01-12 2018-06-05 上海龙翔生物医药开发有限公司 一种适用于工业化生产的利奈唑胺晶型ⅰ制备方法
RU2690491C2 (ru) * 2017-07-19 2019-06-04 Общество с ограниченной ответственностью "МБА-групп" Твердофазный линезолидсодержащий препарат
CN110194750A (zh) * 2019-06-19 2019-09-03 四川美大康华康药业有限公司 一种利奈唑胺的制备方法及精制方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105503764A (zh) * 2016-01-12 2016-04-20 江苏豪森药业集团有限公司 利奈唑胺晶型b及其制备方法和用途
CN105503764B (zh) * 2016-01-12 2017-09-19 江苏豪森药业集团有限公司 利奈唑胺晶型b及其制备方法和用途
RU2690491C2 (ru) * 2017-07-19 2019-06-04 Общество с ограниченной ответственностью "МБА-групп" Твердофазный линезолидсодержащий препарат
CN108117527A (zh) * 2018-01-12 2018-06-05 上海龙翔生物医药开发有限公司 一种适用于工业化生产的利奈唑胺晶型ⅰ制备方法
CN110194750A (zh) * 2019-06-19 2019-09-03 四川美大康华康药业有限公司 一种利奈唑胺的制备方法及精制方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107848979A (zh) 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法
EP3248983A1 (en) Crystal form a of obeticholic acid and preparation method therefor
CN103896866A (zh) 一种制备利奈唑胺晶型i的方法
EP3241837A1 (en) Method for preparing sofosbuvir crystal form-6
CN102558182A (zh) 一种厄他培南钠晶型及其制备方法
CN105061420B (zh) 一种jak抑制剂的晶型及其制备方法和应用
CN103755723B (zh) 一种利福平i晶型的制备方法
CN102675395B (zh) 醋酸乌利司他的多晶型及其制备方法
CN104829673B (zh) 一种索氟布韦晶型6的制备方法
CN105777655B (zh) 萘普替尼对甲苯磺酸盐的α晶型及制备方法和含有其的药物组合物
CN107814802A (zh) 一种制备枸橼酸托法替尼药用晶型的新方法
CN105384686B (zh) 一种博舒替尼结晶方法
CN105503854A (zh) 一种达沙替尼无水合物的新晶型物及其制备方法
CN103509031B (zh) 制备达芦那韦无定形物的方法
JP2022525125A (ja) ブレイアコニチンａのｅ結晶形及びその製造方法と応用
CN111303099B (zh) 含笑内酯二甲基胺富马酸盐晶型f及其制备方法
CN103709156A (zh) 一种达沙替尼多晶型药物及其制备方法
CN103382179A (zh) 英加韦林的多晶型物及其制备方法
CN103570676B (zh) 甲磺酸伊马替尼α结晶的制备及其药物组合物
CN112375093A (zh) 一种克立硼罗晶型化合物及其制备方法
CN101948426A (zh) 一种制备阿立哌唑晶型b的新方法
CN104370846B (zh) 制备利奈唑胺ⅳ晶型的方法
CN104151192A (zh) 一种米屈肼中间体3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯甲基硫酸盐制备技术的改进方法
CN102633775B (zh) 一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法
CN114644681B (zh) 一种奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140702