CN108117527A - 一种适用于工业化生产的利奈唑胺晶型ⅰ制备方法 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明公开了一种适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法，步骤如下：1）称取利奈唑胺原料药，加入至第一有机溶剂中，通过加热使利奈唑胺原料药全部溶解；2）在溶清后，滴加第二有机溶剂，撤去外浴装置，自然冷却降温，并在搅拌下析晶；3）对析晶后的固体进行抽滤处理，并在40℃下真空干燥，得白色固体，即可。本发明利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法，整个制备过程更加稳定，溶剂用量更少，且对晶型制备温度无特殊要求，降低了制备难度，且操作简单，更适合于工业化生产，具有重要的市场价值和社会价值。

Description

一种适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法
技术领域
本发明涉及医药生产领域，具体是一种适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法。
背景技术
利奈唑胺（Linezolid，商品名Zyvox）是第一个噁唑烷酮类抗菌药，其化学名为（S）-N-[[3-[3-氟-4-（4-吗啉基）苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，分子式为C16H20FN3O4,结构式如下：
利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。
美国专利US5688792及国际专利申请WO9507271公开了利奈唑胺及其制备方法。有关利奈唑胺的合成方法专利及文献很多，目前已报道的利奈唑胺晶型包括多种晶型，CN1221547是原研公司针对利奈唑胺晶型Ⅱ的授权专利，专利期限至2021年1月29日。
Bricker等（Synthesis and antibacterial activity of U-100592 and U-100766 ,two oxazolidinone antibacterial agents for the potential treatment ofmultidrug-resistant gram-positive bacterial infections ,Journal of MedicinalChemistry ,1996 ,39(3) ,673 )报道了利奈唑胺晶型Ⅰ，其由乙酸乙酯和正己烷混合溶剂结晶得到，为白色晶体，熔点181.1-182.5℃，其IR特征峰为：3284、3092、1753、1728、1649、1565、1519、1447和1435cm-1。
在医药合成领域，利奈唑胺产品的制备方法一直以来都是研究的热点，如果能够研发出更加优化的利奈唑胺产品制备技术，将具有重要的市场价值和社会价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法，步骤如下：
1）称取利奈唑胺原料药，加入至第一有机溶剂中，通过加热使利奈唑胺原料药全部溶解；
2）在溶清后，滴加第二有机溶剂，撤去外浴装置，自然冷却降温，并在搅拌下析晶；
3）对析晶后的固体进行抽滤处理，并在40℃下真空干燥，得白色固体，即可。
作为本发明进一步的方案：步骤1）中，所述第一有机溶剂为丙酮、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯等对利奈唑胺溶解性较好的溶剂。
作为本发明进一步的方案：步骤1）中，所述第一有机溶剂为无水乙醇与乙酸乙酯的混合物，且无水乙醇与乙酸乙酯的混合物对利奈唑胺溶解性较好。
作为本发明进一步的方案：步骤1）中，所述第一有机溶剂为无水乙醇与乙酸乙酯按照体积比1:3的混合物。
作为本发明进一步的方案：步骤1）中，所述利奈唑胺原料药和第一有机溶剂的用量为：每克利奈唑胺原料药加入第一有机溶剂5-27mL。
作为本发明进一步的方案：步骤1）中，所述加热温度为第一有机溶剂的回流温度。
作为本发明进一步的方案：步骤2）中，所述第二有机溶剂为正己烷、正庚烷、甲叔醚或去离子水等对利奈唑胺溶解性差的溶剂。
作为本发明进一步的方案：步骤2）中，所述利奈唑胺原料药和第二有机溶剂的用量为：每克利奈唑胺原料药加入第二有机溶剂5-21mL。
作为本发明进一步的方案：步骤2）中，所述析晶温度为0-25℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法，整个制备过程更加稳定，溶剂用量更少，且对晶型制备温度无特殊要求，降低了制备难度，且操作简单，更适合于工业化生产，具有重要的市场价值和社会价值。
附图说明
图1为实施例1所制备的产品的XRD图。
图2为实施例2所制备的产品的XRD图。
图3为实施例3所制备的产品的XRD图。
图4为实施例4所制备的产品的XRD图。
图5为实施例5所制备的产品的XRD图。
图6为实施例6所制备的产品的XRD图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
取利奈唑胺原料药10.0g，加入二氯甲烷50mL，加热全部溶清，加热温度为二氯甲烷的回流温度，滴加150ml正己烷，撤去外浴，自然降温搅拌析晶，所述析晶温度为0-25℃，抽滤，40℃真空干燥，得白色固体7.78g，收率77.8%。XRD分析为晶型Ⅰ，XRD图如图1所示。
实施例2
取利奈唑胺原料药10.0g，加入丙酮210mL，加热全部溶清，加热温度为丙酮的回流温度，滴加正庚烷210mL，撤去外浴，自然降温搅拌析晶，所述析晶温度为0-25℃，抽滤，40℃真空干燥，得白色固体9.30g，收率93.0%。XRD分析为晶型Ⅰ，XRD图如图2所示。
实施例3
取利奈唑胺原料药10.0g，加入叔丁醇80mL，加热全部溶清，加热温度为叔丁醇的回流温度，滴加50ml去离子水，撤去外浴，自然降温搅拌析晶，所述析晶温度为0-25℃，抽滤，40℃真空干燥，得白色固体8.71g，收率87.1%。XRD分析为晶型Ⅰ，XRD图如图3所示。
实施例4
取利奈唑胺原料药10.0g，加入四氢呋喃50mL，加热全部溶清，加热温度为四氢呋喃的回流温度，滴加正己烷100ml，撤去外浴，自然降温搅拌析晶，所述析晶温度为0-25℃，抽滤，40℃真空干燥，得白色固体9.18g，收率91.8%。XRD分析为晶型Ⅰ，XRD图如图4所示。
实施例5
取利奈唑胺原料药10.0g，加入甲苯270mL，加热全部溶清，加热温度为甲苯的回流温度，滴加100ml甲叔醚，撤去外浴，自然降温搅拌析晶，所述析晶温度为0-25℃，抽滤，40℃真空干燥，得白色固体9.50g，收率95.0%。XRD分析为晶型Ⅰ，XRD图如图5所示。
实施例6
取利奈唑胺原料药10.0g，加入无水乙醇和乙酸乙酯混合物80mL（其中无水乙醇和乙酸乙酯按照体积比1:3混合而成），加热全部溶清，加热温度为无水乙醇和乙酸乙酯混合物的回流温度，滴加正己烷80mL，撤去外浴，自然降温搅拌析晶，所述析晶温度为0-25℃，抽滤，40℃真空干燥，得类白色固体9.30g，收率93.0%。XRD分析为晶型Ⅰ，XRD图如图6所示。
本发明利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法，整个制备过程更加稳定，溶剂用量更少，且对晶型制备温度无特殊要求，降低了制备难度，且操作简单，更适合于工业化生产，具有重要的市场价值和社会价值。
上面对本发明的较佳实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。

Claims (9)

1.一种适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法，其特征在于，步骤如下：
1）称取利奈唑胺原料药，加入至第一有机溶剂中，通过加热使利奈唑胺原料药全部溶解；
2）在溶清后，滴加第二有机溶剂，撤去外浴装置，自然冷却降温，并在搅拌下析晶；
3）对析晶后的固体进行抽滤处理，并在40℃下真空干燥，得白色固体，即可。
2.根据权利要求1所述的适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述利奈唑胺原料药和第一有机溶剂的用量为：每克利奈唑胺原料药加入第一有机溶剂5-27mL。
3.根据权利要求1-2任一所述的适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述第一有机溶剂为丙酮、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯。
4.根据权利要求1任一所述的适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述第一有机溶剂为无水乙醇与乙酸乙酯的混合物。
5.根据权利要求4所述的适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述第一有机溶剂为无水乙醇与乙酸乙酯按照体积比1:3的混合物。
6.根据权利要求1所述的适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述加热温度为第一有机溶剂的回流温度。
7.根据权利要求1所述的适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法，其特征在于，步骤2）中，所述第二有机溶剂为正己烷、正庚烷、甲叔醚或去离子水。
8.根据权利要求7所述的适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法，其特征在于，步骤2）中，所述利奈唑胺原料药和第二有机溶剂的用量为：每克利奈唑胺原料药加入第二有机溶剂5-21mL。
9.根据权利要求1所述的适用于工业化生产的利奈唑胺晶型Ⅰ制备方法，其特征在于，步骤2）中，所述析晶温度为0-25℃。
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