CN103509031B - 制备达芦那韦无定形物的方法 - Google Patents
制备达芦那韦无定形物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种制备达芦那韦无定形物的方法。具体地,本发明公开的方法包括步骤:将含达芦那韦的第一溶液与第二溶剂混合,从而得到析出的无定形达芦那韦。通过该方法制得的产品纯度高、稳定性好,且所述方法操作简便、生产成本低,环境友好、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属药物技术领域,具体涉及制备达芦那韦无定形物的方法。
背景技术
达芦那韦(Darunavir),商品名为Prezista,是由强生公司属下的Tibotec公司研发的一种第一代非肽类HIV蛋白酶抑制剂,其结构式如下式所示。
达芦那韦可选择性地抑制被感染细胞中的HIV编码Gag-Pol多聚蛋白,阻止成熟病毒粒子的形成。体内和体外实验均已证明:达芦那韦对已产生耐药性的HIV病毒仍具有很强的抗病毒活性,且病毒对达芦那韦产生耐药性的倾向较低。
现有技术中,WO03/106461已报道了达芦那韦的多种多晶型物及其制备方法:A型结晶(乙醇溶剂合物)、B型结晶(水合物)、C型结晶(甲醇溶剂合物)、D型结晶(丙酮溶剂合物)、E型结晶(二氯甲烷溶剂合物)、F型结晶(乙酸乙酯溶剂合物)、G型结晶(1-甲氧基-2-丙醇溶剂合物)、H型结晶(苯甲醚溶剂合物)、I型结晶(四氢呋喃溶剂合物)、J型结晶(异丙醇溶剂合物)、K型结晶(甲磺酸溶剂合物),虽然同时也公开了无定形物,但并没有报道无定形物的制备方法。
WO2011048604报道了以达芦那韦乙醇溶剂合物为原料,制备无定形达芦那韦的如下五种方法:
一、将达芦那韦乙醇溶剂合物溶于50倍量(体积与重量比,mL/g,下同)的二氯甲烷中,在高真空的ATFD容器中以5L/小时的速度给料,36-40℃下边给料边蒸去溶剂,最后用15倍量的二氯甲烷再进行冲洗,得到无定形达芦那韦。该方法操作较复杂,且需使用ATFD容器这一特殊设备,生产成本高。
二、将达芦那韦乙醇溶剂合物溶于5000倍量的二氯甲烷(或正庚烷或异丙醚)中,然后减压蒸去溶剂得到无定形达芦那韦。该方法需使用大量的溶剂,环境污染大且生产成本高。
三、将达芦那韦乙醇溶剂合物溶于5倍量的乙酸乙酯中,然后蒸去乙酸乙酯,再加入5倍量的正庚烷,分离得到无定形达芦那韦。经发明人研究发现该方法制得的无定形物通常是油状物,不易形成固体,不利于后续的操作和使用。
四、将达芦那韦乙醇溶剂合物加热至110-120℃使其熔融,然后冷却到25-35℃,得到无定形达芦那韦。
五、将达芦那韦乙醇溶剂合物悬浮在甘油中,加热至110-120℃,然后冷却到25-35℃,再加入水,分离得到无定形达芦那韦。
上述第四、五种方法温度过高,操作不方便,成本高,且结晶过程中容易产生杂质,不利于工业化生产。
因此,本领域仍然急需研发一种操作简便、环境友好、生产成本低、适合工业化生产的达芦那韦无定形物的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简便、环境友好、生产成本低、适合工业化生产的达芦那韦无定形物的制备方法。
在本发明第一方面中,提供了一种达芦那韦无定形物的制备方法,包括步骤:
(1)将达芦那韦或其溶剂合物溶解在第一溶剂中,形成含达芦那韦的第一溶液,所述第一溶剂为甲醇或含甲醇的混合溶剂;
(2)将含达芦那韦的第一溶液与第二溶剂混合,形成含达芦那韦的第二溶液并析出达芦那韦,从而得到无定形达芦那韦,所述第二溶剂为水或水和甲醇的混合溶剂。
在另一优选例中,在所述的水和甲醇的混合溶剂中,所述的水的体积含量为≥90%;较佳地为≥95%;更佳地≥98%。
在另一优选例中,所述第二溶剂为水。
在本发明第二方面中,提供了一种达芦那韦无定形物的制备方法,包括步骤:
(i)提供含达芦那韦的第一溶液,所述第一溶液包含:达芦那韦或其溶剂合物,以及第一溶剂,所述的第一溶剂为甲醇或含甲醇的混合溶剂;
(ii)将含达芦那韦的第一溶液与第二溶剂混合,形成含达芦那韦的第二溶液并析出达芦那韦,从而得到无定形达芦那韦,所述第二溶剂为水或水和甲醇的混合溶剂。
在另一优选例中,在所述的水和甲醇的混合溶剂中,所述的水的体积含量为≥90%;较佳地为≥95%;更佳地≥98%。
在另一优选例中,所述第二溶剂为水。
在另一优选例中,所述含甲醇的混合溶剂还含有其它有机溶剂,所述的其它有机溶剂为20℃下在水中的溶解度≥5%的有机溶剂;
较佳地,所述的其它有机溶剂为20℃下在水中的溶解度≥20%的有机溶剂;更佳地选自下组:C2-3的醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、N’N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、或其组合。
在另一优选例中,在所述含甲醇的混合溶剂中,甲醇与其它有机溶剂的体积比≥1:1;较佳地,体积比≥2:1;更佳地,体积比≥5:1。
在另一优选例中,所述的溶剂合物包括:甲醇合物、乙醇合物、水合物、丙酮合物、二氯甲烷合物、乙酸乙酯合物、1-甲氧基-2-丙醇合物、苯甲醚合物、四氢呋喃合物、异丙醇合物、甲磺酸合物、或其组合;
较佳地包括:甲醇合物、乙醇合物、水合物、或其组合。
在另一优选例中,在步骤(1)或步骤(i)中,所述的达芦那韦或其溶剂合物的质量(W)与第一溶剂的体积(V)之比(g/mL)为1:2-50;较佳地为1:5-15。
在另一优选例中,在步骤(2)或步骤(ii)中,所述的第二溶剂与所述的第一溶液的体积比为1-100:1;优选1-50:1;更优选1-20:1。
在另一优选例中,所述的第二溶剂与所述第一溶剂中的甲醇的体积比为1-100:1,优选1-60:1,更优选1-30:1。
在另一优选例中,在步骤(2)或步骤(ii)中,在析出达芦那韦后,还包括分离步骤。
在另一优选例中,所述的分离步骤包括:过滤。
在另一优选例中,在步骤(2)或步骤(ii)中,所述的混合是在温度为0-30℃下进行;较佳地为0-20℃;更佳地为0-15℃。
本发明解决了现有技术中无定形达芦那韦纯度不高、产物不稳定、操作不易控制等缺点。与现有技术相比,本发明得到的无定形达芦那韦纯度高、稳定性好,且制备方法简单,生产成本低,适合工业化生产。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了本发明无定形达芦那韦XRPD图谱;
图2显示了本发明无定形达芦那韦IR图谱;
图3显示了本发明无定形达芦那韦DSC图谱。
图4显示了在不同相对湿度下本发明所述的无定形达芦那韦的吸湿增重情况。
图5显示了高湿(RH为93%)条件下放置0天、5天、10天后,本发明所述的无定形达芦那韦的XRPD对比图;从上至下的曲线依次为10天、0天和5天。
具体实施方式
本发明人通过长期而深入的研究,意外地发现一种无定形达芦那韦的制备方法,该方法以第一溶剂为溶剂得到含达芦那韦的溶液,并将该溶液与第二溶剂混合,从而得到析出的无定形达芦那韦。所述方法无需高温加热,无需特殊设备,无需使用大量的溶剂,采用简单地分离处理,即可获得稳定性好、纯度高的无定形达芦那韦。在此基础上,发明人完成了本发明。
如本发明所用“20℃下在水中的溶解度≥5(重量)%的有机溶剂”,是指在20℃下在100g水中所能溶解的该有机溶剂的最高重量≥5g。
如本发明所用“溶剂合物”为达芦那韦的溶剂合物,是由达芦那韦和不同溶剂分子形成的化合物,其中所述的溶剂包括(但不限于):甲醇、乙醇、异丙醇、水、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、1-甲氧基-2-丙醇、苯甲醚、四氢呋喃等。
第一溶剂
本发明所述的“第一溶剂”为甲醇或含甲醇的混合溶剂。
所述含甲醇的混合溶剂中还包含其它有机溶剂,所述的其它有机溶剂为20℃下在水中的溶解度≥5%的有机溶剂;优选为20℃下在水中的溶解度≥20%的有机溶剂;更优选自下组:C2-3的醇(包括乙醇、正丙醇或异丙醇)、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、N’N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、或其组合。
在另一优选例中,在所述的含甲醇的混合溶剂中,甲醇与其它有机溶剂的体积比≥1:1,优选体积比≥5:1。
第二溶剂
本发明所述的“第二溶剂”为水或水和甲醇的混合溶剂。
在所述的水和甲醇的混合溶剂中,甲醇的含量应是不影响无定形达芦那韦的析出的量。优选地,在所述的水和甲醇的混合溶剂中,水的体积含量为≥90%;较佳地为≥95%;更佳地≥98%。
本发明所用的水优选为纯化水,例如蒸馏水或去离子水;优选为经一次蒸馏或二次蒸馏的水。
无定形达芦那韦的制备方法
本发明提供了一种无定形达芦那韦的制备方法,包括步骤:
(1)将达芦那韦或其溶剂合物溶解在本发明所述的第一溶剂中,形成含达芦那韦的第一溶液;
其中,所述的溶剂合物可以包括:达芦那韦的乙醇合物、水合物、甲醇合物、丙酮合物、二氯甲烷合物、乙酸乙酯合物、1-甲氧基-2-丙醇合物、苯甲醚合物、四氢呋喃合物、异丙醇合物、甲磺酸合物等;较佳地为甲醇合物、乙醇合物、水合物、或其组合。
在另一优选例中,所述的达芦那韦或其溶剂合物质量(W)与第一溶剂的体积(V)之比(g/mL)为1:2-50,优选1:5-15。
在另一优选例中,所述的溶解是在温度为20-50℃下完成的,优选为25-40℃。
(2)将含达芦那韦的第一溶液与本发明所述的第二溶剂混合,形成含达芦那韦的第二溶液并析出达芦那韦,从而得到无定形达芦那韦。
在另一优选例中,所述的第二溶剂与第一溶液的体积比为1-100:1,优选1-50:1,更优选1-20:1。
在另一优选例中,所述的第二溶剂与所述的第一溶剂中的甲醇的体积比为1-100:1,优选1-60:1,更优选1-30:1。
在另一优选例中,所述的混合是在温度为0-30℃下进行,较佳地为0-20℃;更佳地为0-15℃。
在另一优选例中,所述的混合步骤可以为:将含达芦那韦的第一溶液添加(如滴加)到第二溶剂中,或者将第二溶剂添加(如滴加)到含达芦那韦的第一溶液中。
优选地,为边搅拌边滴加;较佳地搅拌速度控制在50-1000转/分钟(优选200-500转/分钟);或搅拌时间为1-8小时(优选1-5小时)。
在另一优选例中,析出达芦那韦之后还可包括分离步骤(如过滤等),或干燥步骤。
本发明提供的制备无定形达芦那韦的方法,主要优点在于
1.本发明所述的制备方法无需使用特殊的设备或装置,无需高温加热,无需使用大量的溶剂,因此,操作简便,成本低廉,环境友好。
2.本发明所述的制备方法制得的无定形达芦那韦不易吸湿,不易变质,稳定性好。
下面结合具体实施,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。
本发明所用原料为市售产品或者按照文献WO2003106461制备。
本发明所述的吸湿性或高温破坏实验、高湿破坏实验可参考2010版中国药典中影响因素实验方法。
检测条件
X-射线粉末衍射(XRPD):BruckerD8advanceX-射线粉末衍射仪,扫描范围:2.0000~50.000°,扫描速度:0.1°/S;温度:20-25℃。
差示扫描量热法(DSC):TAQ2000型DSC,测试范围:25-120℃;升温速度:10℃/min;氮气流速50ml/min。
红外光谱法(IR):Nicolet380红外光谱仪,KBr压片;扫描范围:400-4000cm-1。
实施例1制备无定形达芦那韦
35℃下,将10g达芦那韦乙醇合物溶解于20mL的甲醇中,搅拌下,将所得溶液滴加到300mL的冷水(水温为0-5℃)中,滴完后搅拌1-3小时。过滤,滤饼用约50mL水洗涤,干燥,得到9.5g白色固体,经检测,为无定形达芦那韦,其XRPD图如图1所示,IR图如图2所示,DSC图如图3所示。
实施例2制备无定形达芦那韦
室温下,将200g达芦那韦甲醇合物溶解于含1000ml甲醇和1000ml乙醇的混合溶剂中,搅拌下,将所得溶液滴加到4L的冷水(水温为5-10℃)中,滴完后搅拌1-2小时。过滤,滤饼用约200mL水洗涤,干燥,得到192g白色固体。经检测,为无定形达芦那韦,其XRPD图、FTIR图、DSC图与实施例1基本一致。
实施例3制备无定形达芦那韦
室温下,将10g达芦那韦水合物溶解于含50ml甲醇和30ml丙酮的混合溶剂中,搅拌下,将所得溶液滴加到500ml的水(水温为10-15℃)中,滴完后搅拌2-3小时。过滤,滤饼用约50ml水洗涤,干燥,得到9.0g白色固体。经检测,为无定形达芦那韦,其XRPD图、IR图、DSC图与实施例1基本一致。
实施例4制备无定形达芦那韦
室温下,将10g达芦那韦乙醇合物溶解于含50ml甲醇和10ml四氢呋喃的混合溶剂中,搅拌下,将1000ml的冷水(水温为5-10℃)滴加到所得溶液中,滴完后搅拌4-5小时。过滤,滤饼用约50ml水洗涤,干燥,得到9.0g白色固体。经检测,为无定形达芦那韦,其XRPD图、IR图、DSC图与实施例1基本一致。
实施例5吸湿性实验和稳定性实验
以实施例1~4中所制备的无定形达芦那韦为样品,进行如下实验。
吸湿增重试验
方法:将样品放置在恒湿密闭容器中,在25℃分别于不同相对湿度条件下放置48小时,于第24小时和第48小时精确称重,对比试验前后样品重量差异,以吸湿增重百分与对相对湿度作图,得到无定型达芦那韦在不同相对湿度下的吸湿增重曲线(如图4所示)。
结果表明:在相对湿度(RH)为100%的条件下,平衡48小时后,本发明制得的无定形达芦那韦增重不到3%,可见,本发明制得的无定形达芦那韦吸湿性很弱。
高温破坏实验
方法:将样品放置在适宜的洁净容器中,60℃温度下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性考察项目(如最大单杂含量、总杂含量或产物形态)进行检测。
高湿破坏实验
方法:将样品放置在恒湿密闭容器中,在25℃分别于相对湿度90±5%条件下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性考察项目进行检测,同时准确称量试验前后供试品的重量,以考察供试品的吸湿潮解性能。
若吸湿增重在5%以上,则在相对湿度75±5%条件下同法进行试验。若吸湿增重在5%以下,其他考察项目合格则不再进行此项试验。
结果:
在高温(60℃)或高湿(RH约93%)的条件下,本发明制得的无定形达芦那韦稳定性情况如图5和表1所示。
表1本发明制得的无定形达芦那韦的稳定性数据
注:表中所述的含量均经HPLC检测得到。
从图5和表1可以看出,本发明所述方法制得的无定形达芦那韦总杂质含量非常低。且在高温(60℃)或高湿(RH:93%)条件下放置10天,产物形态未见变化,其杂质含量基本没有变化,均控制在很低的范围内。可见,即使在高温或高湿环境中本发明制得的无定形达芦那韦仍然十分稳定。其中,温度对产品的影响更小。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种达芦那韦无定形物的制备方法,其特征在于,包括步骤:
(1)将达芦那韦或其溶剂合物溶解在第一溶剂中,形成含达芦那韦的第一溶液,所述第一溶剂为甲醇或含甲醇的混合溶剂;
(2)将含达芦那韦的第一溶液与第二溶剂混合,形成含达芦那韦的第二溶液并析出达芦那韦,从而得到无定形达芦那韦,所述第二溶剂为水;
其中,所述含甲醇的混合溶剂还含有其它有机溶剂,所述的其它有机溶剂选自下组:乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、N’N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、或其组合。
2.一种达芦那韦无定形物的制备方法,其特征在于,包括步骤:
(i)提供含达芦那韦的第一溶液,所述第一溶液包含:达芦那韦或其溶剂合物,以及第一溶剂,所述的第一溶剂为甲醇或含甲醇的混合溶剂;
(ii)将含达芦那韦的第一溶液与第二溶剂混合,形成含达芦那韦的第二溶液并析出达芦那韦,从而得到无定形达芦那韦,所述第二溶剂为水;
其中,所述含甲醇的混合溶剂还含有其它有机溶剂,所述的其它有机溶剂选自下组:乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、N’N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、或其组合。
3.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,所述的其它有机溶剂选自下组:乙醇、丙酮、四氢呋喃、或其组合。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,在所述含甲醇的混合溶剂中,甲醇与其它有机溶剂的体积比≥1:1。
5.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,所述的溶剂合物包括:甲醇合物、乙醇合物、水合物、丙酮合物、二氯甲烷合物、乙酸乙酯合物、1-甲氧基-2-丙醇合物、苯甲醚合物、四氢呋喃合物、异丙醇合物、甲磺酸合物、或其组合。
6.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,在步骤(1)或步骤(i)中,所述的达芦那韦或其溶剂合物的质量(W)与第一溶剂的体积(V)之比(g/mL)为1:2-50。
7.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,在步骤(2)或步骤(ii)中,所述的第二溶剂与所述的第一溶液的体积比为1-100:1。
8.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,所述的第二溶剂与所述第一溶剂中的甲醇的体积比为1-100:1。
9.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,在步骤(2)或步骤(ii)中,在析出达芦那韦后,还包括分离步骤。
10.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,在步骤(2)或步骤(ii)中,所述的混合是在温度为0-30℃下进行。
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Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106854212A (zh) | 2015-12-08 | 2017-06-16 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种达芦那韦无定型的制备方法 |
CN107235987A (zh) * | 2016-03-28 | 2017-10-10 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种地瑞那韦甲醇溶剂化物及其制备方法和用途 |
CN108794498A (zh) * | 2017-05-03 | 2018-11-13 | 江苏瑞科医药科技有限公司 | 一种达芦那韦无定型的制备方法 |
CN111821309B (zh) * | 2020-04-30 | 2021-08-24 | 深圳市新阳唯康科技有限公司 | 一种具有改良溶出速度的达芦那韦组合物 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003106461A2 (en) * | 2002-05-16 | 2003-12-24 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd | Pseudopolymorphic forms of a hiv protease inhibitor |
WO2011048604A2 (en) * | 2009-09-17 | 2011-04-28 | Matrix Laboratories Limited | An improved process for the preparation of darunavir |
WO2011073993A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-06-23 | Hetero Research Foundation | Polymorphs of darunavir |
WO2011083287A2 (en) * | 2010-01-05 | 2011-07-14 | Cipla Limited | Darunavir polymorph and process for preparation thereof |
WO2011145099A1 (en) * | 2010-05-20 | 2011-11-24 | Hetero Research Foundation | Crystalline hydrochloride salt of darunavir |
CN102300465A (zh) * | 2009-01-29 | 2011-12-28 | Mapi医药公司 | 地瑞纳韦的多晶型物 |
-
2012
- 2012-06-20 CN CN201210205848.9A patent/CN103509031B/zh active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003106461A2 (en) * | 2002-05-16 | 2003-12-24 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd | Pseudopolymorphic forms of a hiv protease inhibitor |
CN102300465A (zh) * | 2009-01-29 | 2011-12-28 | Mapi医药公司 | 地瑞纳韦的多晶型物 |
WO2011048604A2 (en) * | 2009-09-17 | 2011-04-28 | Matrix Laboratories Limited | An improved process for the preparation of darunavir |
WO2011073993A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-06-23 | Hetero Research Foundation | Polymorphs of darunavir |
WO2011083287A2 (en) * | 2010-01-05 | 2011-07-14 | Cipla Limited | Darunavir polymorph and process for preparation thereof |
WO2011145099A1 (en) * | 2010-05-20 | 2011-11-24 | Hetero Research Foundation | Crystalline hydrochloride salt of darunavir |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103509031A (zh) | 2014-01-15 |
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C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |