CN107235987A - 一种地瑞那韦甲醇溶剂化物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种地瑞那韦甲醇溶剂化物及其制备方法和用途。所述的地瑞那韦甲醇溶剂化物在衍射角2θ为6.9±0.2，9.2±0.2，11.2±0.2，13.7±0.2，16.6±0.2，18.9±0.2，20.6±0.2，21.1±0.2，22.6±0.2处有特征峰。利用该地瑞那韦甲醇溶剂化物制备得到的无定型地瑞那韦具有很高的稳定性和HPLC纯度。

Description

一种地瑞那韦甲醇溶剂化物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种地瑞那韦甲醇溶剂化物及其制备方法和用途。
背景技术
地瑞那韦，化学名称为[(1S,2R)-3-[(4-氨基苯基)磺酰](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-苯甲基丙基氨基甲酸(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-酯，其结构式如下：
地瑞那韦是一种新的用于艾滋病治疗的非肽类抗逆转病毒蛋白酶抑制剂，由强生制药冰岛分公司Tibotec首次研发成功，是目前6种蛋白酶抑制剂(沙奎那韦，利托那韦，茚地那韦，萘非那韦，安瑞那韦及ABT378/r)中生物利用度最高的，通过阻断从受感染的宿主细胞表面释放新的、成熟的病毒粒子的形成过程，抑制病毒的蛋白酶而起作用。
在EP715618，WO99/67417，US5968942，US6248775和Bioorganic and ChemistryLetters，8,687-690,1998中公开了地瑞那韦及其制备方法。
在US2005/0250845中描述的几种拟多晶型地瑞那韦包括地瑞那韦的乙醇溶剂化物、水合物、甲醇溶剂化物、丙酮溶剂化物、二氯甲烷溶剂化物、乙酸乙酯溶剂化物、1-甲氧基-2-丙醇溶剂化物、苯甲醚溶剂化物、四氢呋喃溶剂化物、异丙醇溶剂化物和甲磺酸盐溶剂化物。
并且其公开了这些多晶型的合成通法：在适宜的温度下将地瑞那韦溶解或分散于溶剂中，将一部分所述溶剂蒸发以增加地瑞那韦在所述溶剂或分散液中的浓度，冷却所述混合物，任选洗涤和/或过滤以及干燥所得地瑞那韦溶剂合物晶体。或者将地瑞那韦溶解或分散于溶剂介质中，冷却所述溶液或分散液，然后过滤和干燥所得拟多晶型物，其实施例1具体公开了乙醇溶剂合物的制备方法，收率在75％左右，并未公开甲醇溶剂合物的制备方法。
同时，大量的文献公开了利用得到的地瑞那韦溶剂化物或地瑞那韦盐制备得到地瑞那韦无定型的工艺，如WO2011048604，WO2011073993，WO2010086844等，但这些文献公开的工艺相对比较繁琐，包含了地瑞那韦溶解、溶剂蒸发或反相溶剂的加入分离得到地瑞那韦无定型等步骤。
稳定性是原料药在制备药物制剂时需要考虑的一个参数，良好的稳定性可保证在药物制剂的有效期内药物的化学完整性能得以保持，药物制剂的有效期是指当在理想的或规定的贮存条件下贮存时产品可靠保持其质量特性的时间范围。在此期间，给药的风险几乎没有，这是因为具有潜在风险的降解产物的存在不会对接受者的健康造成有害的后果，也不会因活性成分含量的降低而造成用药不足。
不同的因素，例如光线照射、温度、氧、湿度和在溶剂中对pH的敏感性可能影响稳定性并可决定有效期和贮存条件。
因此具有良好的药物稳定性，是本领域技术人员共同追求的目标。
发明内容
本发明提供了一种稳定性良好的地瑞那韦甲醇溶剂化物，在衍射角2θ为6.9±0.2，9.2±0.2，11.2±0.2，13.7±0.2，16.6±0.2，18.9±0.2，20.6±0.2，21.1±0.2，22.6±0.2处有特征峰。
进一步地，所述的地瑞那韦甲醇溶剂化物，在衍射角2θ为6.9±0.2，9.2±0.2，9.9±0.2，11.2±0.2，13.7±0.2，16.6±0.2，17.3±0.2，18.2±0.2，18.9±0.2，19.9±0.2，20.6±0.2，21.1±0.2，21.7±0.2，22.6±0.2，23.0±0.2，23.5±0.2，28.2±0.2处有特征峰。
更进一步地，所述地瑞那韦甲醇溶剂化物具有图1或图2所述的X-射线粉末衍射图谱。
所述地瑞那韦甲醇溶剂化物按照如下工艺制备得到：地瑞那韦或其溶剂化物加入甲醇中，升温至15-65℃至地瑞那韦溶解，保温反应后降温至-5-10℃析晶、干燥得到地瑞那韦甲醇溶剂化物。
地瑞那韦或其溶剂化物加入甲醇与正庚烷的混合溶剂中，升温至15-65℃至打浆，保温后降温至-5-10℃析晶、干燥得到地瑞那韦甲醇溶剂化物。
上述制备地瑞那韦甲醇溶剂化物的干燥温度优选为15-65℃，更为优选的干燥温度为20-30℃或50-65℃。
另一方面，本发明提供了一种利用上述地瑞那韦甲醇溶剂化物制备地瑞那韦无定型的方法，具体为：地瑞那韦甲醇溶剂化物在55-200℃干燥，得到地瑞那韦无定型。
优选的所述干燥温度为65-100℃。
与现有技术相比，本发明避免了环境不友好溶剂二氯甲烷、乙酸乙酯的使用，而且利用本发明提供的地瑞那韦甲醇溶剂化物仅需要简单的干燥步骤就可以制备得到地瑞那韦无定型。通过本发明制备得到的地瑞那韦无定型收率、纯度及化学稳定性高。
附图说明
1、图1为按照本发明实施例1的方法制备得到的地瑞那韦甲醇溶剂化物X-射线粉末衍射图谱。
2、图2为按照本发明实施例2的方法制备得到的地瑞那韦甲醇溶剂化物X-射线粉末衍射图谱。
3、图3为按照本发明实施例7的方法制备得到的地瑞那韦无定型的X-射线粉末衍射图谱。
4、图4为按照实施例6制备得到的地瑞那韦无定型进行高温烘料实验后的HPLC谱图。
5、图5为按照实施例7制备得到的地瑞那韦无定型进行高温烘料实验后的HPLC谱图。
6、图6为按照对比实施例1制备得到的地瑞那韦无定型进行高温烘料实验后的HPLC谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：地瑞那韦甲醇溶剂化物的制备
在100ml四口瓶中加入48g甲醇和20g地瑞那韦，搅拌，升温至50-60℃，搅拌至溶清；溶清后，保温20-30分钟；保温结束后，降温析料；析料后，保温1-2小时；抽滤，湿品于30℃真空烘箱干燥，得固体18.7g。甲醇残留82304ppm。产物的X射线粉末衍射图谱如图1，其特征峰列于表1：
表1：
实施例2：地瑞那韦甲醇溶剂化物的制备
在100ml四口瓶中加入40g正庚烷和2g甲醇，搅拌下加入4g地瑞那韦无定型；升温至25-35℃，保温3-4小时；保温结束后，降至0-5℃，保温2-3小时；保温结束后，抽滤，正庚烷淋洗；湿品于60℃真空烘箱干燥，得地瑞那韦固体3.6g，收率90.0％。甲醇残留65975ppm，正庚烷残留578ppm。产物的X射线粉末衍射图谱如图2，其特征峰列于表2：
表2
实施例3为按照实施例1的方法制备得到，实施例4和5为按照实施例2的方法制备得到，
具体的实验数据列于表3。
表3
对比实施例1：地瑞那韦无定型的制备
按照WO2010086844实施例5提供的方法操作，将1g地瑞那韦乙醇化物溶解到1.5ml二氯甲烷中，常温减压浓缩得到固体0.9g。
实施例6：地瑞那韦无定型的制备方法
取实施例1制备得到的地瑞那韦甲醇溶剂化物2g，在55-60℃干燥，得到地瑞那韦无定型1.95g，HPLC纯度为99.9％。
实施例7：地瑞那韦无定型的制备方法
取实施例2制备得到的地瑞那韦甲醇溶剂化物5g，在55-65℃温度干燥，得到地瑞那韦无定型4.85g，HPLC纯度为100％。
实施例8：地瑞那韦无定型的制备方法
取实施例2制备得到的地瑞那韦甲醇溶剂化物5g，在65℃以上温度干燥，得到地瑞那韦无定型4.86g，HPLC纯度为100％。
实施例9：地瑞那韦无定型高温烘料实验
为了验证本发明制备得到地瑞那韦无定型的稳定性，按如下步骤进行了地瑞那韦无定型高温烘料实验，实验结果列于表5
a)分别取对比实施例1和实施例6，7制备得到的地瑞那韦无定型1g，置于真空烘箱烘料；
b)升温至99℃烘料；
c)烘料22小时后，取样检测液相。
表5
从该表也可以看出，利用本发明中的地瑞那韦甲醇溶剂化物制备得到的地瑞那韦无定型更为稳定，纯度更高。

Claims (8)

1.一种地瑞那韦甲醇溶剂化物，在衍射角2θ为69±0.2，9.2±0.2，11.2±0.2，13.7±0.2，16.6±0.2，18.9±0.2，20.6±0.2，21.1±0.2，22.6±0.2处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的地瑞那韦甲醇溶剂化物，在衍射角2θ为6.9±0.2，9.2±0.2，9.9±0.2，11.2±0.2，13.7±0.2，16.6±0.2，17.3±0.2，18.2±0.2，18.9±0.2，19.9±0.2，20.6±0.2，21.1±0.2，21.7±0.2，22.6±0.2，23.0±0.2，23.5±0.2，28.2±0.2处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的地瑞那韦甲醇溶剂化物具有图1或图2所述的X-射线粉末衍射图谱。
4.一种权利要求1-3任一权利要求所述的地瑞那韦甲醇溶剂化物的制备方法，包括地瑞那韦加入甲醇或甲醇与正庚烷的混合溶剂中，升温至15-65℃至地瑞那韦溶解，保温反应后降温至-5-10℃析晶、干燥得到地瑞那韦甲醇溶剂化物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，干燥温度为15-65℃。
6.根据权利要求5所述的制备方法，所述干燥温度为20-30℃或50-65℃。
7.权利要求1-3任一权利要求所述的地瑞那韦甲醇溶剂化物的用途，地瑞那韦甲醇溶剂化物在55-200℃干燥，得到地瑞那韦无定型。
8.根据权利要求7所述的用途，所述干燥温度为65-100℃。
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