CN107540625A - 一种利奈唑胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种利奈唑胺的制备方法。该方法是将N‑苄氧羰基‑3‑氟‑4‑吗啉基苯胺、叔丁醇锂、四氢呋喃和甲醇混合,在2~8℃下,与(S)‑N‑(2‑乙酰氧基‑3‑氯丙基)乙酰胺混合,升温至20~30℃,反应约12~15小时,制备得到的利奈唑胺用四氢呋喃重结晶。上述方法不涉及苛刻反应条件及特殊生产设备,所用原辅料及试剂廉价易得,毒害性小,所得产品纯度高,杂质少,收率高,操作简单,反应时间大大缩短,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域,具体而言,本发明涉及一种新的利奈唑胺的制备方法。
背景技术
利奈唑胺是人工合成的恶唑烷酮类抗生素,化学名(S)-N[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺,作为一种细菌蛋白合成抑制剂,主要用于由特定微生物敏感株引起的感染的治疗。利奈唑胺最初由Pharmacia&Upjohn公司研发,后该公司被辉瑞公司收购,美国FDA于2000年4月批准该药上市。
关于利奈唑胺的合成,有大量的文献进行了报道,代表性的合成路线如下所示。虽然已有多种制备方法,但是仍需进一步开发出反应条件温和、使用的试剂更安全和经济、对设备要求低、操作简单、产品纯度高更适合工业化生产的制备利奈唑胺的方法。
合成路线一
合成路线二
合成路线三
合成路线四
合成路线五
发明内容
本文提供了一种利奈唑胺的制备方法,包括:
(1)N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺、叔丁醇锂和有机溶剂相混合,控制混合物温度在10~25℃,所述有机溶剂为四氢呋喃和甲醇的混合溶剂;
(2)在2~8℃下,将步骤(1)的反应混合物与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺混合;
(3)步骤(2)的反应混合物升温至20~30℃,反应约12~15小时;
(4)步骤(3)制备得到的利奈唑胺用四氢呋喃重结晶。
在一些实施方案中,步骤(1)的N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与叔丁醇锂的摩尔比为1:2.5~3.5,优选地,步骤(1)的N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与叔丁醇锂的摩尔比为1:3;在一些实施方案中,步骤(1)的四氢呋喃与甲醇的体积比为12~18:1,优选地,步骤(1)的四氢呋喃与甲醇的体积比为16:1;在一些实施方案中,甲醇为无水甲醇;在一些实施方案中,步骤(1)的N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与四氢呋喃的质量体积比(g/ml)为1:3~4,优选地N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与四氢呋喃的质量体积比(g/ml)为1:3.6;在一些实施方案,步骤(1)的温度控制在10~16℃。
在一些实施方案中,步骤(1)中,N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺、叔丁醇锂和四氢呋喃先混合,然后加入甲醇;优选地,甲醇在1小时~3小时内滴加完;进一步优选地,在滴加完甲醇后,维持温度继续搅拌所得混合物20~30分钟。
在一些实施方案中,N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的摩尔比为1:1.8~2.2,优选地,N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的摩尔比为1:2;在一些实施方案中,步骤(2)的混合完成后,即升高温度至20~30℃继续反应。
在一些实施方案中,步骤(3)的反应约12~15小时后,先加入氯化铵的饱和水溶液,然后加入二氯甲烷和水,减压浓缩有机层。
在一些实施方案中,步骤(4)中用四氢呋喃重结晶两次,进一步在40℃~50℃干燥。
在一个具体的实施方案中,本文提供了一种利奈唑胺的制备方法,包括:
(1)N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺、叔丁醇锂和四氢呋喃相混合,控制混合物温度在10~25℃,然后加入甲醇;
(2)在2~8℃下,将步骤(1)的反应混合物与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺混合;
(3)步骤(2)的反应混合物升温至20~30℃,反应约12~15小时,先加入氯化铵的饱和水溶液,然后加入二氯甲烷和水,减压浓缩有机层;
(4)步骤(3)制备得到的利奈唑胺用四氢呋喃重结晶,
其中N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与叔丁醇锂的摩尔比为1:2.5~3.5,优选为1:3;四氢呋喃与甲醇的体积比为12~18:1,优选为15:1;N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与四氢呋喃的质量体积比(g/ml)为1:3~4,优选为1:3.6;步骤(1)的甲醇在1小时~3小时内滴加完,优选地,步骤(1)在滴加完甲醇后,维持温度继续搅拌所得混合物20~30分钟;N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的摩尔比为1:1.8~2.2,优选为1:2。
本文中,所述的HPLC按照本领域的常规方法进行操作。HPLC测定纯度时按照面积归一化法测得;HPLC检测反应液中N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的剩余百分含量(%)时,以N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺为对照来测定。
上述方法不涉及苛刻反应条件及特殊生产设备,所用原辅料及试剂廉价易得,毒害性小,所得产品纯度高,杂质少,收率高,操作简单,反应时间大大缩短,适合工业化生产。在优选的实施方案中,收率可达90%以上。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明,但并不限制本发明的保护范围。
实施例1利奈唑胺的制备
300L搪瓷反应釜中加入N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺15.2Kg,叔丁醇锂11Kg,四氢呋喃54Kg,搅拌均匀(30min)。之后,将反应液冷却至10~16℃,1.5~2.5h内将一定量的无水甲醇滴加其中(保持反应体系温度10~25℃),滴加完毕,继续搅拌25~30min,然后将反应液冷却至2~8℃,加入(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺,反应溶液控温反应一段时间(反应时间、反应温度见表1)。
将反应液转移至500L搪瓷反应釜中,加入氯化铵的饱和水溶液(12.2Kg/31Kg),搅拌20Min后再加入84Kg二氯甲烷和61Kg水,继续搅拌20Min,静置分层,分出有机层,水层加入46Kg二氯甲烷萃取,合并有机层,水洗两次(61Kg×2),第一次水洗的水层用31Kg二氯甲烷反萃,分出该有机层,水洗一次,合并有机相无水硫酸钠干燥2h以上,过滤滤除干燥剂,滤液转移至300L搪瓷反应釜中40~50℃减压浓缩。加入四氢呋喃搅拌打浆两次(28Kg×2),甩滤,40~50℃鼓风干燥15h得利奈唑胺成品。
表1
实施例2利奈唑胺的制备
300L搪瓷反应釜中加入N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺15.2Kg,叔丁醇锂11Kg,四氢呋喃54Kg,然后加入0.5kg的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)助溶。之后,将反应液冷却至10~16℃,1.5~2.5h内将一定量的无水甲醇滴加其中(保持反应体系温度10~25℃),滴加完毕,继续搅拌25~30min,然后将反应液冷却至2~8℃,加入(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺,反应溶液控温反应一段时间。其中甲醇的量、(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的量以及反应时间见表1。
将反应液转移至500L搪瓷反应釜中,加入氯化铵的饱和水溶液(12.2Kg/31Kg),搅拌20Min后再加入84Kg二氯甲烷和61Kg水,继续搅拌20Min,静置分层,分出有机层,水层加入46Kg二氯甲烷萃取,合并有机层,水洗两次(61Kg×2),第一次水洗的水层用31Kg二氯甲烷反萃,分出该有机层,水洗一次,合并有机相无水硫酸钠干燥2h以上,过滤滤除干燥剂,滤液转移至300L搪瓷反应釜中40~50℃减压浓缩,发现所得的利奈唑胺粗品为油状物,难以过滤,且HPLC检测显示利奈唑胺的纯度和含量非常低。
实施例3:利奈唑胺的制备
300L搪瓷反应釜中加入N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺15.2Kg,叔丁醇锂11Kg,四氢呋喃54Kg,搅拌均匀(30min)。之后,将反应液冷却至10~16℃,1.5~2.5h内将2949g无水甲醇滴加其中(保持反应体系温度10~25℃),滴加完毕,继续搅拌25~30min,然后将反应液冷却至2~8℃,加入(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺17.7Kg,反应溶液控温20~30℃,反应一段时间。
将反应液转移至500L搪瓷反应釜中,加入氯化铵的饱和水溶液(12.2Kg/31Kg),搅拌20Min后再加入84Kg二氯甲烷和61Kg水,继续搅拌20Min,静置分层,分出有机层,水层加入46Kg二氯甲烷萃取,合并有机层,水洗两次(61Kg×2),第一次水洗的水层用31Kg二氯甲烷反萃,分出该有机层,水洗一次,合并有机相无水硫酸钠干燥2h以上,过滤滤除干燥剂,滤液转移至300L搪瓷反应釜中40~50℃减压浓缩。加入四氢呋喃搅拌打浆两次(28Kg×2),甩滤,40~50℃鼓风干燥15h得利奈唑胺成品。
反应时间为15小时,HPLC测定显示,利奈唑胺成品的纯度可达到99.95%,最大单杂0.02%;而反应时间为21或30小时,利奈唑胺成品的纯度降低到95%以下,且杂质量大大增加,可能是时间增加导致了副反应的发生。
实施例4:利奈唑胺的制备
300L搪瓷反应釜中加入N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺15.2Kg,叔丁醇锂11Kg,四氢呋喃54Kg,搅拌均匀(30min)。之后,将反应液冷却至10~16℃,1.5~2.5h内将2949g无水甲醇滴加其中(保持反应体系温度10~25℃),滴加完毕,继续搅拌25~30min,然后将反应液冷却至2~8℃,加入(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺17.7Kg,反应溶液控温,反应15h。
将反应液转移至500L搪瓷反应釜中,加入氯化铵的饱和水溶液(12.2Kg/31Kg),搅拌20Min后再加入84Kg二氯甲烷和61Kg水,继续搅拌20Min,静置分层,分出有机层,水层加入46Kg二氯甲烷萃取,合并有机层,水洗两次(61Kg×2),第一次水洗的水层用31Kg二氯甲烷反萃,分出该有机层,水洗一次,合并有机相无水硫酸钠干燥2h以上,过滤滤除干燥剂,滤液转移至300L搪瓷反应釜中40~50℃减压浓缩,分别以下述溶剂重结晶。
方案1:加入70Kg四氢呋喃,65~75℃加热搅拌回流使其溶清,过滤,滤液降至10~30℃搅拌10h,甩滤得白色固体,40~50℃鼓风干燥5h得利奈唑胺成品,收率94.6%。
方案2:加入80Kg无水甲醇,60~70℃加热搅拌回流使其溶清,过滤,滤液降至10~30℃搅拌5h,甩滤得白色固体,45~55℃鼓风干燥8h得利奈唑胺成品,收率44%。
方案3:加入15Kg无水甲醇和16kg乙酸乙酯,搅拌均匀,60~70℃加热搅拌回流使其溶清,过滤,滤液搅拌析晶2h,降温至10~30℃搅拌5h,甩滤得白色固体,45~55℃鼓风干燥8h得利奈唑胺成品,收率60%。
三种方案分别采用四氢呋喃、无水甲醇和乙酸乙酯/无水甲醇对利奈唑胺粗品进行精制,结果显示,采用四氢呋喃精制工艺,精制次数少,成本低,产物收率高。
Claims (10)
1.一种利奈唑胺的制备方法,包含如下步骤:
(1)N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺、叔丁醇锂和有机溶剂相混合,控制混合物温度在10~25℃,所述有机溶剂为四氢呋喃和甲醇的混合溶剂;
(2)在2~8℃下,将步骤(1)的反应混合物与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺混合;
(3)步骤(2)的反应混合物升温至20~30℃,反应12~15小时;
(4)步骤(3)制备得到的利奈唑胺用四氢呋喃重结晶。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中甲醇为无水甲醇。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中四氢呋喃与甲醇的体积比为12~18:1。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中四氢呋喃与甲醇的体积比为16:1。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与四氢呋喃的质量体积比(g/ml)为1:3~4。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺与四氢呋喃的质量体积比(g/ml)为1:3.6。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)控制混合物温度在10~16℃。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中,N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺、叔丁醇锂和四氢呋喃先混合,然后加入甲醇,甲醇在1小时~3小时内滴加完毕。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(1)中,在滴加完甲醇后,维持温度继续搅拌所得混合物20~30分钟。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所述步骤(3)中,反应约12~15小时后,先加入氯化铵的饱和水溶液,然后加入二氯甲烷和水,减压浓缩有机层。
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