CN102558085A - 利奈唑胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利奈唑胺的制备方法，利奈唑胺由N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺与S-N-(乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺反应制得，N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺按以下步骤制得：1)3-氟-4-吗啉基硝基苯经还原反应制成3-氟-4-吗啉基苯胺；2)3-氟-4-吗啉基苯胺经酰基化反应制得N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺粗品；还原反应以FeO(OH)和水合肼的混合物为还原剂。本发明提供的方法所得3-氟-4-吗啉基苯胺的产率高，进一步提高了利奈唑胺的产率，另一方面，所得3-氟-4-吗啉基苯胺提纯非常简便。
Description
技术领域
本发明涉及利奈唑胺的制备方法。
背景技术
利奈唑胺，英文名称为linezolid，化学名称为(S)-N-{3-[3-氟-4-(4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-唑啉基]甲基}-乙酰胺，其结构如下所示。
利奈唑胺是第一个人工合成的噁唑烷酮类抗生素，于2000年7月由辉瑞公司在美国上市，商品名为Zyvox。这也是过去30年里出现的唯一一类结构全新的化学全合成抗菌药物。该药可治疗院内感染性肺炎、皮肤及软组织感染、社区感染性肺炎等疾病，其疗效已经得到临床研究证实。另外，因为利奈唑胺选择性结合50S亚单位核糖体，不同于其它细菌蛋白合成抑制剂，使用利奈唑胺时不会与其它细菌蛋白合成抑制剂发生交叉耐药效应。
目前，CN101948442中提到的利奈唑胺制备方法，合成中间体3-氟-4-吗啉基苯胺时以10％Pd/C作为还原剂，但该方法无法得到足够的预期产物。这样则会导致终产物利奈唑胺生产量较少。而现有技术中用铁粉还原合成3-氟-4-吗啉基苯胺时，所得产物处理操作复杂，因此发明一种产率高，又处理方便的合成方法成了当务之急。同时文献报道的合成利奈唑胺的方法条件严苛，常通过发生爆炸获得利奈唑胺，此种方法并不适于工业化大生产。
发明内容
本发明目的在于提供一种利奈唑胺的制备方法，以解决利奈唑胺产量低、中间体提纯操作复杂、反应条件苛刻的技术问题。
为实现上述目的，根据本发明提供了一种利奈唑胺的制备方法，利奈唑胺由N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺与S-N-(乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺反应制得，其特征在于，N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺按以下步骤制得：
1)3-氟-4-吗啉基硝基苯经还原反应制成3-氟-4-吗啉基苯胺；
2)3-氟-4-吗啉基苯胺经酰基化反应制得N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺粗品；还原反应以FeO(OH)和水合肼的混合物为还原剂。
进一步地，3-氟-4-吗啉基硝基苯的重量、FeO(OH)的重量、水合肼的体积的数值的比为1∶(0.08～0.1)∶(0.7～1)。
进一步地，还原反应步骤为：反应开始前0.5～1小时，向FeO(OH)中加入水，得到FeO(OH)和水的混合物；之后将3-氟-4-吗啉基硝基苯溶入50～200ml的四氢呋喃中并加热至45～55℃后，加入FeO(OH)和水的混合物、活性炭和水合肼，反应40～50分钟后回流，继续反应3～4小时后过滤蒸发除去溶剂，得到3-氟-4-吗啉基苯胺粗品，3-氟-4-吗啉基苯胺粗品经提纯步骤得到3-氟-4-吗啉基苯胺。
进一步地，提纯步骤包括以下步骤：向3-氟-4-吗啉基苯胺粗品中加入水，并加盐酸至pH为2后，加入乙酸乙酯，静置分液得到第一水相和第一有机相；再次向第一水相中加入乙酸乙酯，静置分液，得到第二水相和第二有机相；合并第一水相和第二水相，用NaOH调节pH为10，得到第三水相；再向第三水相中依次加入70～140ml、30ml、35～70ml乙酸乙酯，分别静置分液，合并每次所得有机相，得到第四有机相；第四有机相用无水MgSO4干燥2h后，旋蒸得到白色固体的3-氟-4-吗啉基苯胺。
进一步地，3-氟-4-吗啉基硝基苯由以下步骤制得：将150～300ml乙酸乙酯，26～52ml吗啡啉，51.2～102.4mlN，N-二异丙基乙胺混合，缓慢滴加30～60ml的3，4-二氟硝基苯，室温下静置24小时，得到3-氟-4-吗啉基硝基苯粗品。
进一步地，3-氟-4-吗啉基硝基苯粗品用420～840ml乙酸乙酯，200～400ml水，100～200ml二氯甲烷萃取，之后用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂得到3-氟-4-吗啉基硝基苯。
进一步地，酰基化反应包括以下步骤：将500ml丙酮、30g3-氟-4-吗啉基硝基苯胺、水混合，并降温至0℃，得到混合物；向混合物中加入NaHCO3搅拌10min，然后滴加31ml的氯甲酸苄酯；反应2小时，水洗得到N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺粗品。
进一步地，制备利奈唑胺时N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺的加入量为12～14g；S-N-(乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺分五批加入N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺中，每批间隔10～15分钟，每批加入量为3～5g。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供的方法由于采用水合肼和FeO(OH)作为还原剂，使得反应时条件温和，适于工业化生产，杂质少，降低了3-氟-4-吗啉基苯胺提纯步骤中的损失，进而提高了利奈唑胺的产率，另一方面所得3-氟-4-吗啉基苯胺提纯简便。利奈唑胺的产率可达93％。
除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面将参照实施例，对本发明作进一步详细的说明。
附图说明
构成本申请的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1是本发明优选实施例1的核磁共振扫描示意图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
本发明提供的方法用FeO(OH)和水合肼替代现有技术中的10％Pd/C和甲酸胺作为还原剂。由于还原3-氟-4-吗啉基硝基苯时FeO(OH)对硝基的选择性更好，因而所得相应产物的收率更高。同时还能避免铁粉的使用，从而省去了分离铁粉的步骤，减少了分离过程中的物料损耗。当然还原后的后续反应步骤也需进行相应的调整。
本发明提供的方法中利奈唑胺由N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺与S-N-(乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺反应制得。显然地此步骤中具体反应条件可以为常规方法。优选的，N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺与S-N-(乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺反应时，S-N-(乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺分五批加入，每批间隔10～15分钟，加入量为10～20重量份；N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺的加入量为2～16重量份。
其中N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺按以下步骤制得：
1)3-氟-4-吗啉基硝基苯经还原反应制成3-氟-4-吗啉基苯胺；
2)3-氟-4-吗啉基苯胺经酰基化反应制得N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺粗品。
还原反应中以FeO(OH)和水合肼的混合物作为还原剂。由于该化合物具有，所以还原效果优于传统的10％的钯碳。而且采用该还原剂还能避免使用传统还原剂带来的提纯困难等问题。肼在催化剂存在下分解出氢气，从而还原硝基基团。当将水合肼与FeO(OH)混合使用时，既不用使用过量的水合肼以防止其失效，又能减少还原过程中对苯环侧链上的CN、COOR的影响。从而提高产物的反应效率，降低副产物的产生。虽然前人已有关于FeO(OH)为最有效的催化剂的论述，但该添加比例未能适用于本反应。因而本发明人通过艰苦卓绝的研究，寻找到最适于本反应的添加比例。其中优选的，3-氟-4-吗啉基硝基∶FeO(OH)∶水合肼的重量比为1∶0.08～0.1∶0.7～1。按此比例添加能使得催化反应活性达到最高。
还原反应的速度取决于附加取代基的性质和位置而不取决于硝基基团。吸电子取代基以增加反应速度，而给电子取代基将减缓反应速度。而没有硝基化合物存在时，该催化剂完全转化为Fe3O4，当硝基化合物存在时，催化剂保持不变。催化反应的实质是催化剂被水合肼还原后又被硝基化合物再氧化的循环过程，Fe(2+)/Fe(3+)的氧化还原循环是催化活性的根源。铁化合物用于水合阱还原硝基芳烃是一种较好的催化剂，选择适宜的反应条件更能发挥其催化效果。
针对该还原剂，还原反应的步骤具体为：反应开始前0.5～1小时，向FeO(OH)中加入蒸馏水得到FeO(OH)和水的混合物；将3-氟-4-吗啉基硝基苯溶入100～200重量份的四氢呋喃中并加热至45～55℃后，向其中加入FeO(OH)和水的混合物、活性炭和水合肼，反应40～50分钟后回流，继续反应3～4小时后过滤蒸发除去溶剂，得到3-氟-4-吗啉基苯胺粗品，3-氟-4-吗啉基苯胺粗品经提纯步骤得到3-氟-4-吗啉基苯胺。上述反应条件为该还原剂用于合成3-氟-4-吗啉基苯胺的最优条件，按此条件进行，所得产物的收率等各方面都最优。这样的试验条件不是参考文献中的一句话就能得到的具体结构，其中也包含了发明人的艰辛创造。
为提高产物的纯度，所进行的提纯步骤包括以下步骤：向3-氟-4-吗啉基苯胺粗品中加入水，并加盐酸至pH为2后，加入乙酸乙酯，静置分液得到第一水相和第一有机相；再次向第一水相中加入乙酸乙酯，静置分液，得到第二水相和第二有机相；合并第一水相和第二水相，用NaOH调节pH为10，得到第三水相；再向第三水相中依次加入70～140重量份、30重量份、35～70重量份乙酸乙酯，分别静置分液，合并每次所得有机相，得到第四有机相；第四有机相用无水MgSO4干燥2h后，旋蒸得到白色固体的3-氟-4-吗啉基苯胺。多次静置分液能将水相中的产物与杂质充分分离，仅留下产物。其中，为了增加不溶于酸的杂质分离，故首先在酸性环境中进行两次分液。之后，为了增加不溶于碱性溶剂的杂质分离，由在碱性环境中进行三次分液。
反应中所用3-氟-4-吗啉基硝基苯可以为市售。优选的按以下步骤制得的3-氟-4-吗啉基硝基苯。具体的，该方法包括以下步骤：将10～20重量份乙酸乙酯，2～4重量份吗啉，3～6重量份N，N-二异丙基乙胺混合，缓慢滴加3～6重量份的3，4-二氟硝基苯，室温下静置24小时，得到3-氟-4-吗啉基硝基苯粗品。3-氟-4-吗啉基硝基苯粗品用28～56重量份乙酸乙酯，16～32重量份水，10～20重量份二氯甲烷萃取，之后用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂得到3-氟-4-吗啉基硝基苯。S-N-(乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的加入量为10～20重量份；N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺的加入量为2～16重量份；S-N-(乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺分五批加入，每批间隔10～15分钟。
将3-氟-4-吗啉基苯胺经酰基化反应制得N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺粗品时，其中的酰基化反应包括以下步骤：将13～26重量份丙酮、1～2重量份3-氟-4-吗啉基硝基苯胺、水混合，并降温至0℃，得到混合物；向混合物中加入NaHCO3搅拌10min，然后滴加1～2重量份的氯甲酸苄酯；反应2小时，水洗得到N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺粗品。此为最优反应条件，在此条件下反应能提供产物的产率，降低损耗。
实施例
以下实施例中所用试剂和仪器均为市售。以下实施例中吗啡啉的2重量份为26ml，10重量份乙酸乙酯为150ml，3重量份N，N-二异丙基乙胺为51.2ml，3重量份的3，4-二氟硝基苯为30ml.16重量份水为200ml，10重量份二氯甲烷为100ml，
实施例1
制备3-氟-4-吗啉基硝基苯
室温下，在500ml的三口瓶中加入吗啡啉(26ml，297mmol)，N，N-二异丙基乙胺(51.2ml，293mmol)，乙酸乙酯(150ml)。滴加3，4-二氟硝基苯(30ml，271mmol)。滴完后，室温搅拌过夜，反应24小时。第二天，用TLC板测定是否完成反应。(溶剂体系为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)。将二氯甲烷(100ml)，乙酸乙酯(420ml)，水(200ml)加入到反应混合物中。两相分离，有机相用无水MgSO4干燥2小时。过滤除去MgSO4。旋蒸得黄色固体，真空干燥得固体48.9g，收率79.3％。
氢氧化氧铁催化水合肼还原合成3-氟-4-吗啉基苯胺
步骤一：FeO(OH)的制备
向1000ml的三口瓶中投入4.0gFeCl3、500ml蒸馏水。将含0.25mol NaOH的NaOH溶液37.5ml逐滴加入。将PH调至7-8。2小时内，红棕色混合物慢慢升至60℃，保温12小时。抽滤，滤饼在120℃下干燥4.0小时，研磨成细粉。
步骤二：氢氧化氧铁催化水合肼还原合成3-氟-4-吗啉基苯胺
反应前0.5小时，加几滴蒸馏水到FeO(OH)中。将3-氟-4-吗啉基硝基苯4.5g溶入50mlTHF中并加热至55℃。加入FeO(OH)0.4g，投入0.5g活性炭，滴入水合肼5.8ml，反应50分钟后回流。四小时后过滤蒸发溶剂。加100ml水，加盐酸至PH至2.加入40ml乙酸乙酯提取，搅拌以使苯胺溶于水中。分液，分别加入25ml乙酸乙酯提取两次，有机相回收溶剂。水相加入NaOH8g至PH为10。再加入乙酸乙酯40ml、30ml、20ml分别提取苯胺。有机相用无水MgSO4干燥2小时。旋蒸得白色固体。
对白色固体进行核磁共振检测，所得结果如下：
6.4(t，1H，Ar-H)，3.9(q，4H，-CH 2 -CH 2 )2.9(q，4H，-CH 2 -N-CH 2 )
说明所得白色固体为3-氟-4-吗啉基苯胺。
制备N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺
在1000ml的反应瓶中加入丙酮(501ml)，3-氟-4-吗啉基硝基苯胺(30g)，水(250ml)。在低温浴槽中降至0℃，加入NaHCO3(30.9g)，机械搅拌10min.然后滴加氯甲酸苄酯(30.9ml).反应2小时.检测反应是否完全(溶剂体系：石油∶乙酸乙酯＝5∶1).将其倒出至2000ml烧杯中，加入1000ml水.搅拌后减压过滤.水洗至无氯苄味，得灰白色固体33.9g，转化率79.9％。
制备S-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐
在500ml的三口瓶中加入苯甲醛(50ml，492mmol)，乙醇(163ml)，28％的浓氨水(50ml).18度下(在低温浴槽)滴入S-环氧氯丙烷(38ml，486mmol)，耗时10min..升温到34度，反应1.5小时.放至20-25度下(在低温浴槽)反应20.5小时.第二天，将温度升至74度，立即冷却.反应混合物减压浓缩.加入382ml水和76.2ml盐酸到浓缩物中.置于20-25度下反应2小时.分出上层少量液体，用100ml甲苯洗提两次，水层减压蒸馏。蒸干然后加50ml乙醇放入冰箱中析晶。
第三天，减压过滤得白色固体，真空干燥。
制备S-N-(乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺
操作：在500ml的三口瓶中，加入丙醇盐酸盐(50g，0.343mol)，CH2Cl2(116ml)，醋酐(74.4ml)。升温至38-46度，在此温度下滴入吡啶(34.7ml，0.43mol)。滴完后置于31度下反应，温度维持在31度以下。反应22小时。
第二天，加入60ml水，温度维持在22至24度间。在低温浴槽下降温至6至11度，将200g含47％K2CO3的K2CO3溶液滴入到反应液中，反应30min。升温至24度，加入水，CH2Cl2各60ml水。萃取，水相用15mlCH2Cl2提取。合并有机相，无水MgSO4干燥2小时，减压蒸干(开始用39度蒸二氯甲烷，后升温62度蒸吡啶)。加入60ml乙酸乙酯，再加入180ml石油醚。搅拌4小时。
制备利奈唑胺
将叔丁醇锂(16g)和THF(80ml)投入至250ml的三口瓶中，于15度以下(在低温浴槽中)倒入N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺(12g)。反应15min后，降温至5度，投入第一批(8g)S-N-(乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺。立即转移到常温，此后每隔15min加入4g S-N-(乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺，加上每一次共五次24g，在此过程中温度控制在23度和25度间。反应18个小时。向反应液加入240ml饱和NH4Cl，240ml饱和NaCl，240mlH2O，搅拌30分钟，减压蒸馏除去THF，过滤得滤液。滤液分别用100ml二氯甲烷提取三次。分液，有机相用无水MgSO4干燥2小时，减压蒸干溶剂。加入乙酸乙酯搅拌2小时，过滤得白色固体。
利奈唑胺的提纯
将利奈唑胺(4.1g)置于圆底烧瓶中，用二氯甲烷(32.8ml)溶解，加乙酸乙酯(32.8ml)回流15min，冷却析晶，过滤干燥，得到利奈唑胺1。利奈唑胺1的收率可达93％。
实施例2
制备3-氟-4-吗啉基硝基苯
室温下，在500ml的三口瓶中加入吗啡啉(52ml，594.mmol)，N，N-二异丙基乙胺(102.4ml，586mmol)，乙酸乙酯(300ml)。滴加3，4-二氟硝基苯(60ml，542mmol)。滴完后，室温搅拌过夜，反应24小时。第二天，用TLC板测定是否完成反应。(溶剂体系为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)。将二氯甲烷(200ml)，乙酸乙酯(840.ml)，水(400ml)加入到反应混合物中。两相分离，有机相用无水MgSO4干燥2小时。过滤除去MgSO4。旋蒸得黄色固体，真空干燥得固体48.9g，收率79.3％。
氢氧化氧铁催化水合肼还原合成3-氟-4-吗啉基苯胺
步骤一：FeO(OH)的制备
向1000ml的三口瓶中投入4.0gFeCl3、500ml蒸馏水。将含0.25mol NaOH的NaOH溶液37.5ml逐滴加入。将PH调至7-8。2小时内，红棕色混合物慢慢升至60℃，保温12小时。抽滤，滤饼在120℃下干燥4.0小时，研磨成细粉。
步骤二：氢氧化氧铁催化水合肼还原合成3-氟-4-吗啉基苯胺
反应前1小时，加几滴蒸馏水到FeO(OH)中。将3-氟-4-吗啉基硝基苯4.5g溶入200mlTHF中并加热至55℃。加入FeO(OH)0.36g，投入0.5g活性炭，滴入水合肼3.15ml，反应50分钟后回流。4小时后过滤蒸发溶剂。加100ml水，加盐酸至pH至2加入40ml乙酸乙酯提取，搅拌以使苯胺溶于水中。分液，分别加入25ml乙酸乙酯提取两次，有机相回收溶剂。水相加入NaOH8g至PH为10。再加入乙酸乙酯140ml、30ml、70ml分别提取苯胺。有机相用无水MgSO4干燥2小时。旋蒸得白色固体。
7.3、(s，1H，Ar-H)，6.8(t，1H，Ar-H)，
6.4(t，1H，Ar-H)3.9，(q，4H，-CH 2 -CH 2 )2.9(q，4H，-CH 2 -N-CH 2 )
制备N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺
在1000ml的反应瓶中加入丙酮(500ml)，3-氟-4-吗啉基硝基苯胺(30g)，水(250ml)。在低温浴槽中降至0℃，加入NaHCO3(30.9g)，机械搅拌10min.然后滴加氯甲酸苄酯(31ml).反应2小时.检测反应是否完全(溶剂体系：石油∶乙酸乙酯＝5∶1).将其倒出至2000ml烧杯中，加入1000ml水.搅拌后减压过滤.水洗至无氯苄味，得灰白色固体33.9g，转化率79.9％。
制备S-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐
在500ml的三口瓶中加入苯甲醛(50ml，492mmol)，乙醇(163ml)，28％的浓氨水(50ml).18度下(在低温浴槽)滴入S-环氧氯丙烷(38ml，486mmol)，耗时10min..升温到34度，反应1.5小时.放至20-25度下(在低温浴槽)反应20.5小时.第二天，将温度升至74度，立即冷却.反应混合物减压浓缩.加入382ml水和76.2ml盐酸到浓缩物中.置于20-25度下反应2小时.分出上层少量液体，用100ml甲苯洗提两次，水层减压蒸馏。蒸干然后加50ml乙醇放入冰箱中析晶。
第三天，减压过滤得白色固体，真空干燥。
制备S-N-(乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺
操作：在500ml的三口瓶中，加入丙醇盐酸盐(50g，0.343mol)，CH2Cl2(116ml)，醋酐(74.4ml)。升温至38-46度，在此温度下滴入吡啶(34.7ml，0.43mol)。滴完后置于31度下反应，温度维持在31度以下。反应22小时。
第二天，加入60ml水，温度维持在22至24度间。在低温浴槽下降温至6至11度，将200g含47％K2CO3的K2CO3溶液滴入到反应液中，反应30min。升温至24度，加入水，CH2Cl2各60ml水。萃取，水相用15mlCH2Cl2提取。合并有机相，无水MgSO4干燥2小时，减压蒸干(开始用39度蒸二氯甲烷，后升温62度蒸吡啶)。加入60ml乙酸乙酯，再加入180ml石油醚。搅拌4小时。
制备利奈唑胺
将叔丁醇锂(16g)和THF(80ml)投入至250ml的三口瓶中，于15度以下(在低温浴槽中)倒入N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺(14g)。反应15min后，降温至5度，投入第一批(8g)S-N-(乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺。立即转移到常温，此后每隔10min加入4g S-N-(乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺，加上每一次共五次24g，在此过程中温度控制在23度和25度间。反应18个小时。向反应液加入240ml饱和NH4Cl，240ml饱和NaCl，240mlH2O，搅拌30分钟，减压蒸馏除去THF，过滤得滤液。滤液分别用100ml二氯甲烷提取三次。分液，有机相用无水MgSO4干燥2小时，减压蒸干溶剂。加入乙酸乙酯搅拌2小时，过滤得白色固体，得到利奈唑胺2，收率为90％。
对比例
对比例按CN101948442的方法制备得到利奈唑胺3，收率仅为77.5％。
将利奈唑胺1用于常规核磁共振检测，所得结果如图1和如下：
7.43(dd，1H，Ar-H)7.26(s，1H，Ar-H)7.08(dd，1H，Ar-H)
6.91(t，1H，-NH-)6.17(s，1H，H-5)4.75(m，1H，H-4)
4.01(t，4H，-CH2OCH2)3.75(dd，1H，H-4)3.68(m，2H，-CH2-N＝)
3.05(m，4H，-CH2NCH2)2.0(S，3H，-COCH3)
170.054，154.52(d)，136.034，133.958，119.736，114.569
107.215，72.016，66.626，51.185(d)，47.775，41.887，22.903
由上述结果可见，所制得为利奈唑胺。
由对比例和实施例可见，实施例1中的收率可达93％，而对比例中的收率仅为77.5％。说明采用本发明提供的方法能有效提高产率。而且所得3-氟-4-吗啉基苯的产率可高达79.3％，其纯度大于99.5％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种利奈唑胺的制备方法，所述利奈唑胺由N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺与S-N-(乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺反应制得，其特征在于，所述N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺按以下步骤制得：
1)3-氟-4-吗啉基硝基苯经还原反应制成3-氟-4-吗啉基苯胺；
2)所述3-氟-4-吗啉基苯胺经酰基化反应制得所述N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺；
所述还原反应以FeO(OH)和水合肼的混合物为还原剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述还原反应中，所述3-氟-4-吗啉基硝基苯的重量、FeO(OH)的重量、水合肼体积的数值的比为1∶(0.08～0.1)∶(0.7～1)。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应步骤为：向FeO(OH)中加入水，得到FeO(OH)和水的混合物，静置0.5～1小时；之后将所述3-氟-4-吗啉基硝基苯溶入50～200ml的四氢呋喃中并加热至45～55℃后，加入所述FeO(OH)和水的混合物、活性炭和水合肼，反应40～50分钟后回流，继续反应3～4小时后过滤蒸发除去溶剂，得到3-氟-4-吗啉基苯胺粗品，所述3-氟-4-吗啉基苯胺粗品经提纯步骤得到所述3-氟-4-吗啉基苯胺。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述提纯步骤包括以下步骤：向所述3-氟-4-吗啉基苯胺粗品中加入水，并加盐酸至pH为2后，加入乙酸乙酯，静置分液得到第一水相和第一有机相；再次向所述第一水相中加入乙酸乙酯，静置分液，得到第二水相和第二有机相；合并第一水相和第二水相，用NaOH调节pH为10，得到第三水相；再向第三水相中依次加入70～140ml、30ml、35～70ml乙酸乙酯，分别静置分液，合并每次所得有机相，得到第四有机相；所述第四有机相用无水MgSO4干燥2h后，旋蒸得到所述3-氟-4-吗啉基苯胺。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述3-氟-4-吗啉基硝基苯由以下步骤制得：将150～300ml乙酸乙酯，26～52ml吗啡啉，51.2～102.4mlN，N-二异丙基乙胺混合，缓慢滴加30～60ml的3，4-二氟硝基苯，室温下静置24小时，得到所述3-氟-4-吗啉基硝基苯粗品。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述3-氟-4-吗啉基硝基苯粗品用420～840ml乙酸乙酯，200～400ml水，100～200ml二氯甲烷萃取，之后用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂得到所述3-氟-4-吗啉基硝基苯。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酰基化反应包括以下步骤：将500ml丙酮、30g3-氟-4-吗啉基硝基苯胺、水混合，并降温至0℃，得到混合物；向所述混合物中加入NaHCO3搅拌10min，然后滴加31ml的氯甲酸苄酯；反应2小时，水洗得到所述N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺粗品。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在制备所述利奈唑胺时，所述N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺的加入量为12～14g；所述S-N-(乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺分五批加入所述N-苄氧基-3-氟-4-吗啉基苯胺中，每批间隔10～15分钟，每批加入量为3～5g。
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