CN100358871C - 氰乙酰胺和丙酮合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶法 - Google Patents
氰乙酰胺和丙酮合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种抗艾滋病药物奈韦拉平的中间体-氰乙酰胺和丙酮合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶法，其特征在于：它是以氰乙酰胺和丙酮为起始原料，经缩合、环合、降解反应制得。与现有合成方法相比，本发明方法最突出的特点是反应步骤少、反应条件缓和、选择性比较好、产品收率达到37%相对较高，产品纯度达到99%以上。适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗艾滋病药物奈韦拉平的中间体——2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法，具体涉及一种用氰乙酰胺和丙酮合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的方法。属有机化工合成技术领域。
背景技术
2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是抗艾滋病药物奈韦拉平(Nevirapine)的关键中间体。奈韦拉平属于非核苷类逆转录酶抑制剂，主要阻止HIV复制，与其他逆转录酶抑制剂联合用于治疗HIV-1感染。是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一，主要应用于防止母婴病毒传染。与其它抗艾滋病药物相比，奈韦拉平抗病毒作用强，半衰期长，生物利用度高，耐受性好，费用少。从艾滋病发病地域分布来看，绝大多数艾滋病患者在经济和医疗条件落后地区，奈韦拉平是最实际最有效和费用最少的理想的抗艾滋病药。
目前有文献报导了其制备方法，具体如下：
文献1(US6399781)以2-氯-3-硝基-4-甲基吡啶为原料。该法收率高，但原料价格较贵，生产成本较高。
文献2(Synthesis of nevirpine and its major metabolite[J].Heterocyclic Chem，1995，32(1)：59-63)。以2-氨基-4-甲基吡啶为原料。先重氮化，再经硝化、氯化、氢化还原，最后再氯化制得。该法原料价廉易得，但存在着严重不足，主要表现在硝化产物几乎无选择性，同时产生大量的废酸、废水，造成环境污染，只能限在实验室小试。
文献3(US5668287)以乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺为起始原料。该法的特点是避免了硝化过程的缺点。但氢化还原反应需要用到价格昂贵的氯化钯或钯炭催化剂。因此工业化成本较高。
文献4(Regioselective synthesis of2-chloro-3-pyridinecarboxylates[J].Tetrahedron，1995，51(48)：77-84)以氰乙酸乙酯和巴豆醛为起始原料。氰乙酸乙酯先氯化，再与巴豆醛加成反应，经环化、酯水解，与氯化亚砜作用、氨解，最后降解制得。该法中加成反应速度很慢，同时环化产率很低。
文献5(US5654429)以2-氯-3-氨基吡啶和甲硫醇为起始原料。该法反应过分复杂，成本高，收率低，难以工业化。
文献6(US6136982)以氰乙酸乙酯和丙酮为起始原料。氰乙酸乙酯和丙酮经缩合得3-甲基-2-氰基-2-丁烯酸乙酸，再与二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得共轭烯胺，共轭烯胺用盐酸乙醇环化得酯，酯水解得酸，用氯化亚砜作用为酰氯，再氨解得2-氯-4-甲基-3-吡啶酰胺，最后降解制得成品。该法工艺路线长，总收率低。
文献7(US6111112)以丙二腈和丙酮为原料。丙二腈和丙酮经缩合，再与原甲酸三乙酯的乙酐溶液反应，在无水NH3/乙醇下环合，用亚硝酸钠重氮化、水解，再用三氯氧磷氯化、浓硫酸水解得酰胺，最后降解制得成品。该法工艺路线长，环境污染较严重，总收率低。
综上所述，以上七种合成方法过于复杂，收率低，选择性条件难以控制，成本高。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足，提供一种反应步骤少、反应条件缓和、选择性比较好、产品收率相对较高，产品纯度高的新的合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的方法。
本发明的目的是这样实现的：一种氰乙酰胺和丙酮合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶法，其特征在于：它是以氰乙酰胺和丙酮为起始原料，经缩合、环合、降解反应，制得：
第一步：合成缩合物I
由氰乙酰胺和丙酮在催化剂哌啶作用下脱去水合成缩合物I。反应式如下：
缩合物I
氰乙酰胺所用有机溶剂可以是苯、甲苯、二甲苯，最好是苯，溶剂的使用量为原料氰乙酰胺的0.5-10倍重量，最好在1.5-3倍的范围内。反应结束中和后处理可用弱碱调节PH值，如碳酸钠、碳酸氢钠等，最好是碳酸钠。
第二步：合成缩合物II
由二甲基甲酰胺、硫酸二甲酯与甲醇钠溶液反应生成N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，再与缩合物I反应得共轭烯胺即缩合物II。反应式如下：
缩合物I 缩合物II
第三步：环合
缩合物II用盐酸乙醇溶液环合得环合物，反应式如下：
缩合物II
第四步：降解
降解为霍夫曼降解反应。碱可以是碳酸钠或氢氧化钠溶液，最好是氢氧化钠；卤素可以是氯或溴，最好是溴。反应式如下：
与现有合成方法相比，本发明方法最突出的特点是反应步骤少、反应条件缓和、选择性比较好、产品收率达到37％相对较高，产品纯度达到99％以上。适合大规模工业化生产。
附图说明：
图1是本发明的工艺流程框图。
具体实施方式：
下面通过实例进一步说明本发明。
参见图1，本发明是用氰乙酰胺和丙酮合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的方法。由图可见本发明的合成方法分四步进行：
实施例1：
第一步：合成缩合物I
反应釜内加入43.4g(0.5mol)氰乙酰胺、苯80ml、哌啶1.3g，升温至回流，滴加丙酮(55g)与冰醋酸(9.6g)混合液，边滴加边回流分水，滴加完后继续回流分水至水全部蒸出。反应结束后降温至25℃，用50ml水洗分层。有机相用饱和碳酸钠调PH值至8～9，静止分层，水相用50ml苯萃取，合并有机相再用饱和氯化钠溶液洗一次，浓缩至干，得缩合物I 54.5克(含量91.3％，收率80.2％)。缩合物I冷却后加入甲醇20g溶料。
第二步：合成缩合物II
一反应釜中，氮气保护下，控制温度50～55℃，将95g硫酸二甲酯缓慢滴入46g二甲基甲酰胺中，然后升温至65～70℃保温3小时，然后冷却至10～15℃，得硫酸二甲酯/二甲基甲酰胺反应液；
另一反应釜中，氮气保护下，180ml甲醇中投入固体甲醇钠36.6g，30～40℃下搅拌10分钟，降温至-5℃，得甲醇钠/甲醇溶液；
向甲醇钠/甲醇溶液中缓慢滴加硫酸二甲酯/二甲基甲酰胺反应液，温度控制在-6～-4℃，滴完后升温至15～20℃，搅拌10分钟，缓慢升温至50～52℃，保温2小时，冷却至室温。控制温度25～30℃，缓慢滴加缩合物I(54.5克溶于20克甲醇)，滴完搅拌20分钟，升温回流，TLC检测判断终点。反应结束后冷却至25～30℃抽滤，母液浓缩至干，冷却至30℃，加入醋酸乙酯250ml溶料，溶解后再用100ml水洗涤，分层，水相用醋酸乙酯萃取三次(50ml/次)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液50ml洗涤分层。有机相用无水硫酸钠、无水硫酸镁干燥，抽滤，溶液减压浓缩至干，得缩合物II 59.2克(含量92.6％，收率75.3％)。
第三步：环合
59.2克缩合物II冷却至10℃以下，加入100ml盐酸乙醇溶液(氯化氢含量＞30％)，溶料后升温至50℃保温1小时，开始通干燥氯化氢气体，反应15小时，TLC检测判断终点，反应结束后减压浓缩至干(温度≤55℃，真空度≤-0.095Mpa)。冷却至40℃以下，缓慢加入冰水析料，控制温度≤10℃，再缓慢滴加饱和碳酸钠调PH＝9～10，搅拌0.5小时，加入50ml甲苯，冷却至0～5℃，抽滤，将湿品烘干，得环合干品43.2g(含量89.3％，收率74.9％)。
第四步：降解合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶
33.9g固体氢氧化钠溶于120g水中降温至-5℃，缓慢滴加31.1g溴素，控制温度-6～-4℃，滴完搅拌20分钟，缓慢加入43.2g环合干品，控制温度-6～-4℃，加完搅拌20分钟，滴加氢氧化钠溶液(23.6g固体氢氧化钠溶于90g水)，滴加时控制温度≤0℃，滴完搅拌20分钟，保温20分钟，缓慢升温至20℃，保温20分钟，再缓慢升温至25℃，保温30分钟，继续升温至65～70℃保温，TLC检测判断终点(约1小时)。冷却至5℃以下，滴加浓盐酸调PH＝8～10，控制温度5～10℃。搅拌20分钟，抽滤，冰水打浆，抽滤，反复几次至TLC分析无杂质，50℃以下烘干，得淡黄色固体产品26.8g(含量99.18％，收率82.6％)。
实施例2：将实施例1的第一步中溶剂苯改为甲苯，调节PH值用饱和碳酸氢钠溶液代替，其它操作条件(包括后处理步骤)与实施例1相同。结果得到缩合物I 55.5克(含量92.5％，收率81.7％)。其余同实施例1。
实施例3：将实施例1的第三步中通氯化氢气体反应时间改为20小时，溶剂甲苯改为苯，其它操作条件(包括后处理步骤)与实施例1相同。结果得到环合干品44.2克(含量90.5％，收率76.6％)。其余同实施例1。
实施例4：
第一、二、三步同实施例1。
第四步：降解合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶
11.7克固体氢氧化钠溶于11克水中，降温到0度。滴加15克溴素。再缓慢加入13克环合干品，控制滴加温度不超过0度。加毕再升温到70-75度，保温2小时。冷却析晶，得到淡黄色固体产品8.6g(含量99.05％，收率80％)。
应该理解的是，本发明实例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于对发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的收率为摩尔收率。
Claims (4)
1、一种氰乙酰胺和丙酮合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶法，其特征在于：它是以氰乙酰胺和丙酮为起始原料，经缩合、环合、降解反应制得：
第一步：合成缩合物I
由氰乙酰胺和丙酮在催化剂哌啶作用下脱去水合成缩合物I，反应式：
第二步：合成缩合物II
由二甲基甲酰胺、硫酸二甲酯与甲醇钠溶液反应生成N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，再与缩合物I反应得共轭烯胺即缩合物II，反应式如下：
第三步：环合
缩合物II用盐酸乙醇溶液环合得环合物，反应式如下：
第四步：降解
降解为霍夫曼降解反应，反应式如下：
2、根据权利要求1所述的一种氰乙酰胺和丙酮合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶法，其特征在于：具体工艺步骤如下：
第一步：合成缩合物I
反应釜内加入氰乙酰胺、有机溶剂、催化剂，升温至回流，滴加丙酮与冰醋酸混合液，边滴加边回流分水，滴加完后继续回流分水至水全部蒸出，反应结束后降温至25℃±5℃，用水洗分层，有机相用饱和弱碱调PH值至8～9，静止，分层，水相用有机溶剂萃取，合并有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩至干，得缩合物I，缩合物I冷却后加入甲醇溶料；
第二步：合成缩合物II
一反应釜中，氮气保护下，控制温度50～55℃，将硫酸二甲酯缓慢滴入二甲基甲酰胺中，然后升温至65～70℃保温3±1小时，然后冷却至10～15℃，得硫酸二甲酯/二甲基甲酰胺反应液；
另一反应釜中，氮气保护下，甲醇中投入固体甲醇钠，30～40℃下搅拌10±5分钟，降温至-5℃以下，得甲醇钠/甲醇溶液；
向甲醇钠/甲醇溶液中缓慢滴加硫酸二甲酯/二甲基甲酰胺反应液，温度控制在-6～-4℃，滴完后升温至15～20℃，搅拌10±5分钟，缓慢升温至50～52℃，保温2±0.5小时，冷却至室温，控制温度25～30℃，缓慢滴加缩合物I，滴完搅拌20±5分钟，升温回流，反应结束后冷却至25～30℃抽滤，母液浓缩至干，冷却至30±5℃，加入醋酸乙酯溶料，溶解后再用水洗涤，分层，水相用醋酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤分层，有机相用无水硫酸钠、无水硫酸镁干燥，抽滤，溶液减压浓缩至干，得缩合物II；
第三步：环合
缩合物II冷却至10℃以下，加入氯化氢含量＞30％的盐酸乙醇溶液，溶料后升温至50±2℃保温1±0.5小时，开始通干燥氯化氢气体，反应15±5小时，反应结束后减压浓缩至干，温度≤55℃，真空度≤-0.095Mpa，冷却至40℃以下，缓慢加入冰水析料，控制温度≤10℃，再缓慢滴加饱和弱碱调PH＝9～10，搅拌0.5±0.2小时，加入有机溶剂，冷却至0～5℃，抽滤，将湿品烘干，得环合干品；
第四步：降解合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶
固体氢氧化钠溶于水中降温至0℃以下，缓慢滴加溴素，控制温度-6～-4℃，滴完搅拌20±5分钟，缓慢加入环合干品，控制温度-6～-4℃，加完搅拌20±5分钟，滴加氢氧化钠溶液，滴加时控制温度≤0℃，滴完搅拌20±5分钟，保温20±5分钟，缓慢升温至20±2℃，保温20±5分钟，再缓慢升温至25±2℃，保温30±5分钟，继续升温至65～70℃保温1±0.5小时，冷却至5℃以下，滴加浓盐酸调PH＝8～10，控制温度5～10℃，搅拌20±5分钟，抽滤，冰水打浆，抽滤，反复几次至无杂质，50℃以下烘干，得淡黄色固体产品。
3、根据权利要求2所述的一种氰乙酰胺和丙酮合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶法，其特征在于：所述的有机溶剂是苯或甲苯、二甲苯。
4、根据权利要求2所述的一种氰乙酰胺和丙酮合成2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶法，其特征在于：所述的弱碱是碳酸钠或碳酸氢钠。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5200522A (en) * | 1991-06-11 | 1993-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for preparing 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines |
| US5654429A (en) * | 1992-11-18 | 1997-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for the preparation of 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines |
| US5668287A (en) * | 1991-06-11 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for the preparation of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridines |
| US6111112A (en) * | 1999-01-22 | 2000-08-29 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine from malononitrile and acetone |
| US6136982A (en) * | 1999-01-22 | 2000-10-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine from acetone and ethyl cyanoacetate |
| US6399781B1 (en) * | 2000-10-10 | 2002-06-04 | Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. | Process for making 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine |
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5200522A (en) * | 1991-06-11 | 1993-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for preparing 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines |
| US5668287A (en) * | 1991-06-11 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for the preparation of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridines |
| US5654429A (en) * | 1992-11-18 | 1997-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for the preparation of 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines |
| US6111112A (en) * | 1999-01-22 | 2000-08-29 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine from malononitrile and acetone |
| US6136982A (en) * | 1999-01-22 | 2000-10-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine from acetone and ethyl cyanoacetate |
| US6399781B1 (en) * | 2000-10-10 | 2002-06-04 | Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. | Process for making 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Regioselective synthesis of 2-chloro-3-pyridinecarboxylates. T.Y.ZHANG et al.Tetrahydron,Vol.51 No.48. 1995 * |
| Synthesis of nevirapine and its major metabolite. Grozinger, K. G., Fuchs, V., Hargrave, K. D., Mauldin, S.,Vitous, J., Campbell, S., Adams, J.J.Heterocyclic Chem.,Vol.32 No.1. 1995 * |
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