CN104140399A - 利奈唑胺的制备方法 - Google Patents

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CN104140399A CN201310168412.1A CN201310168412A CN104140399A CN 104140399 A CN104140399 A CN 104140399A CN 201310168412 A CN201310168412 A CN 201310168412A CN 104140399 A CN104140399 A CN 104140399A
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金磊
丁磊
金爱民
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    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2

Abstract

本发明涉及一种利奈唑胺的制备方法，其包括如下步骤：（1）(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐和醋酸酐在有机溶剂A中，在碱性化合物M作用下，经乙酰化制得(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷，所得产物经后处理后备用；（2）以(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)氨基甲酸苄酯为底物，在碱性化合物N与催化剂作用下，在有机溶剂B中，与上述所得的(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷环合制得利奈唑胺。本发明反应步骤简单、反应条件温和的、适合工业化生产且产率更高。

Description

利奈唑胺的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种低成本、操作简单的利奈唑胺的合成方法。
背景技术
利奈唑胺(linezolid，商品名Zyvox、斯沃)，化学名（(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺），是由美国Pharmacia&Upjohn公司（后被辉瑞公司收购）研制生产的新型噁唑烷酮类合成抗菌药，美国FDA于2000年4月18日批准该药上市。本品为美国40年来第一个被批准用于治疗甲氧西林耐药金葡球菌感染的药物。该药在体内外对引起社区和院内感染的各种革兰氏阳性细菌均具有高度抗菌活性。该药可治疗院内感染性肺炎、皮肤及软组织感染、社区感染性肺炎等疾病，另外，利奈唑胺的临床疗效优于或等同于常规抗菌药物，而且毒性很小，使用安全简便。利奈唑胺的药物结构和作用机制独特，为细菌蛋白合成抑制剂，不影响肽基转移酶活性，而是选择性结合于50S亚单位核糖体，即作用于翻译的起始阶段，干扰包括mRNA、30S核糖体及起始因子2、3和fMettRNA等的70S起始复合物的形成，从而抑制细菌合成蛋白。因此不易产生耐药性。该药已经在我国上市，具有比较良好的市场前景。
目前文献报道合成利奈唑胺最具代表性的合成方法有：
（一）由厄普约翰公司申请的专利WO9507271，此专利中公开了利奈唑胺的首次全合成路线。
该化合物专利中公开的合成路线所用方法成熟可靠，但是仍然存在不利于放大生产的因素。体现在：1）使用的正丁基锂属于极易燃试剂，且对溶剂的要求很高，不适于大量使用；2）使用的叠氮钠属于高毒性高爆炸性试剂，不适于大量使用；3）路线中包含的步骤较多，操作起来较为繁琐而且不具经济性等。
（二）法玛西雅厄普约翰美国公司专利WO9924393的合成路线
该化合物专利工艺步骤简单，但反应步骤中涉及了高温、低温反应，有一定的研究价值，但是工业化较困难。
（三）WO2005099353利奈唑胺的合成路线
此路线原料易得，但是反应过程中使用了叠氮钠，是高毒性、高爆炸性试剂，危险性大。该合成路线还使用到钯碳催化氢化，操作危险。该合成路线不适合工业化生产。
发明内容
本发明目的是提供一种反应步骤简单、反应条件温和的、适合工业化生产且产率更高的利奈唑胺的合成方法。
本发明所提供的利奈唑胺的制备方法，包括以下步骤：
（1）(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐和醋酸酐在有机溶剂A中，在碱性化合物M作用下，经乙酰化制得(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷，所得产物经后处理后备用；
（2）以(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)氨基甲酸苄酯为底物，在碱性化合物N与催化剂作用下，在有机溶剂B中，加入步骤（1）所得的(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷环合制得利奈唑胺。
优选的，所述步骤（1）所用的碱性化合物M选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，所述步骤（2）所用的碱性化合物N为叔丁醇锂，所述催化剂选自甲醇。
优选的，所述后处理是用盐酸水溶液将反应液中和至中性。
优选的，所述步骤（1）中所用的有机溶剂A选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈和/或异丙醇；优选二氯甲烷。
优选的，所述步骤（2）中(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷是分批加入，优选在3-5小时内加完。
优选的，所述步骤（2）中的有机溶剂B选自四氢呋喃、乙酸乙酯、苯乙烯和或三乙醇胺，优选四氢呋喃。
优选的，所述步骤（1）中加入醋酸酐时，反应温度控制在25℃-50℃，优选38-45℃。
优选的，所述步骤（2）中，加入步骤（1）所得的(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷时反应保温在0±10℃，优选0±5℃，更优选2±5℃，继续反应3-10小时，然后自然升到10-20℃反应约20-60小时。
特别优选的，所述步骤（2）中，加入步骤（1）所得的(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷时反应保温在0±5℃，更优选0±5℃，继续反应4-5小时，然后自然升到10-20℃反应约40小时。
本发明的优越性在于：优化后的合成路线原料易得，工艺简单，反应条件温和，没有使用高危险性试剂，可操作性强，适合工业化生产，而且，经过发明人大量实验验证，本发明在目标化合物收率方面能够获得令人惊奇的提高。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。
实施例1：(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷的制备
取(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐（200g）加入反应瓶，加入二氯甲烷（520mL）、吡啶（138ml），搅拌充分后缓慢滴加醋酸酐（300ml），溶液升温至38-42℃，控制滴加速度使得温度38-45℃，约2.5小时滴加完毕。保持38-45℃继续搅拌反应6小时，然后降至20-30℃反应过夜。冷却至10±5℃，加入水（240mL），搅拌10分钟。保持冷浴（10±5℃），滴加K2CO3（375g）和水（400g）溶液。滴加完毕后加入水（240mL）和二氯甲烷（240mL），分液，水相以二氯甲烷（240mL X2）洗涤，合并有机相，用0.5N盐酸洗涤至中性，分层，有机层浓缩至干后有大量固体析出。加入正庚烷（2.0L），冰浴冷却下搅拌1小时。过滤，所得固体以正庚烷（500mL）洗涤，40℃下真空干燥过夜，得白色固体252g，收率92%。1H-NMR（CDCl3）：1.985，2.091，3.473，3.563-3.621，3.672-3.696，5.077，6.549-6.758。13C-NMR：20.65，22.73，40.18，43.31，71.63，170.18，170.79。ESI/MS（m/e=194.08[M+H]+）
实施例2：(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷的制备
取(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐（200g）加入反应瓶，加入甲醇（520mL）、三乙胺（238mL），搅拌充分后缓慢滴加醋酸酐（300ml），溶液升温至38-42℃，控制滴加速度使得温度38-45℃，约2.5小时滴加完毕。保持38-45℃继续搅拌反应6小时，然后降至20-30℃反应过夜。冷却至10±5℃，加入水（240mL），搅拌10分钟。保持冷浴（10±5℃），滴加K2CO3（375g）和水（400g）溶液。滴加完毕后加入水（240mL）和二氯甲烷（240mL），分液，水相以二氯甲烷（240mL X2）洗涤，合并有机相，用0.5N盐酸洗涤至中性，分层，有机层浓缩至干后有大量固体析出。加入正庚烷（2.0L），冰浴冷却下搅拌1小时。过滤，所得固体以正庚烷（500mL）洗涤，40℃下真空干燥过夜，得白色固体175g，收率64%。
ESI/MS（m/e=194.08[M+H]+）
实施例3：(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷的制备
取(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐（200g）加入反应瓶，加入二氯甲烷（520mL）、N,N-二异丙基乙胺（282mL），搅拌充分后缓慢滴加醋酸酐（300ml），溶液升温至38-42℃，控制滴加速度使得温度38-45℃，约2.5小时滴加完毕。保持38-45℃继续搅拌反应6小时，然后降至20-30℃反应过夜。冷却至10±5℃，加入水（240mL），搅拌10分钟。保持冷浴（10±5℃），滴加K2CO3（375g）和水（400g）溶液。滴加完毕后加入水（240mL）和二氯甲烷（240mL），分液，水相以二氯甲烷（240mL×2）洗涤，合并有机相，用0.5N盐酸洗涤至中性，分层，有机层浓缩至干后有大量固体析出。加入正庚烷（2.0L），冰浴冷却下搅拌1小时。过滤，所得固体以正庚烷（500mL）洗涤，40℃下真空干燥过夜，得白色固体261g，收率78%。
ESI/MS（m/e=194.08[M+H]+）
实施例4：(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷的制备
取(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐（200g）加入反应瓶，加入二氯甲烷（520mL）、吡啶（138ml），搅拌充分后缓慢滴加醋酸酐（300ml），溶液升温至38-42℃，控制滴加速度使得温度38-45℃，约2.5小时滴加完毕。保持38-45℃继续搅拌反应6小时，然后降至20-30℃反应过夜。冷却至10±5℃，加入水（240mL），搅拌10分钟。保持冷浴（10±5℃），滴加K2CO3（375g）和水（400g）溶液。滴加完毕后加入水（240mL）和二氯甲烷（240mL），分液，水相以二氯甲烷（240mL×2）洗涤，合并有机相，有机层浓缩至干后有大量固体析出。加入正庚烷（2.0L），冰浴冷却下搅拌1小时。过滤，所得固体以正庚烷（500mL）洗涤，40℃下真空干燥过夜，得白色固体183.5g，收率67%。
ESI/MS（m/e=194.08[M+H]+）
实施例5：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
取(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)氨基甲酸苄酯（196g）、叔丁醇锂（141.9g）加入反应瓶，加入四氢呋喃（390mL）和甲醇（47.8mL），搅拌溶解充分。冷却至0±5℃，分批加入(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷（231g），约4小时加完，反应过程保温2±5℃。保持2±5℃继续反应5小时，然后自然升到15±5℃反应约40小时。冷却至10±5℃，滴加冰醋酸（67.8mL），滴加过程保温10±5℃。滴毕加入水（800mL）和二氯甲烷（800mL），分液，水层以二氯甲烷（800mL×2）萃取。合并有机相，无水MgSO4（120g）干燥。过滤，以二氯甲烷（400mL）洗涤。滤液旋干得固体。加入乙酸乙酯（160mL），加热回流1h，将反应瓶温度降至室温，再置入冰浴中继续搅拌3小时。过滤，以乙酸乙酯（约100mL）洗涤直至固体中无原料残留。真空干燥2小时后得白色晶体产物188g，收率94%。HPLC：99.95%。1H-NMR（CDCl3）：2.015，3.036-3.055，3.635-3.658，3.754-3.785，3.850-3.868，3.996-4.032，4.750-4.789，6.705-6.729，6.897-6.934，7.051-7.076，7.396-7.430。13C-NMR：22.895，41.828，47.597，50.912-50.935，66.836，71.978，107.391，107.600，113.927，113.953，118.799，118.832，132.878，132.962，136.371，136.443，154.408，156.367，154.429，171.232。ESI/MS（m/e=338.2[M+H]+）。
实施例6：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
取(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)氨基甲酸苄酯（196g）、吡啶（143mL）加入反应瓶，加入四氢呋喃（390mL）和甲醇（47.8mL），搅拌溶解充分。冷却至0±5℃，分批加入(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷（231g），约4小时加完，反应过程保温2±5℃。保持2±5℃继续反应5小时，然后自然升到15±5℃反应约40小时。冷却至10±5℃，滴加冰醋酸（67.8mL），滴加过程保温10±5℃。滴毕加入水（800mL）和二氯甲烷（800mL），分液，水层以二氯甲烷（800mL×2）萃取。合并有机相，无水MgSO4（120g）干燥。过滤，以二氯甲烷（400mL）洗涤。滤液旋干得固体。加入乙酸乙酯（160mL），加热回流1h，将反应瓶温度降至室温，再置入冰浴中继续搅拌3小时。过滤，以乙酸乙酯（约100mL）洗涤直至固体中无原料残留。真空干燥2小时后得白色晶体产物18g，收率9%。
ESI/MS（m/e=338.2[M+H]+）。
实施例7：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
取(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)氨基甲酸苄酯（196g）、N,N-二异丙基乙胺（292mL）加入反应瓶，加入四氢呋喃（390mL）和甲醇（47.8mL），搅拌溶解充分。冷却至0±5℃，分批加入(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷（231g），约4小时加完，反应过程保温2±5℃。保持2±5℃继续反应5小时，然后自然升到15±5℃反应约40小时。冷却至10±5℃，滴加冰醋酸（67.8mL），滴加过程保温10±5℃。滴毕加入水（800mL）和二氯甲烷（800mL），分液，水层以二氯甲烷（800mL×2）萃取。合并有机相，无水MgSO4（120g）干燥。过滤，以二氯甲烷（400mL）洗涤。滤液旋干得固体。加入乙酸乙酯（160mL），加热回流1h，将反应瓶温度降至室温，再置入冰浴中继续搅拌3小时。过滤，以乙酸乙酯（约100mL）洗涤直至固体中无原料残留。真空干燥2小时后得白色晶体产物39g，收率19%。
ESI/MS（m/e=338.2[M+H]+）。
实施例8：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
取(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)氨基甲酸苄酯（196g）、叔丁醇锂（141.9g）加入反应瓶，加入四氢呋喃（390mL），搅拌溶解充分。冷却至0±5℃，分批加入(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷（231g），约4小时加完，反应过程保温2±5℃。保持2±5℃继续反应5小时，然后自然升到15±5℃反应约40小时。冷却至10±5℃，滴加冰醋酸（67.8mL），滴加过程保温10±5℃。滴毕，加入水（800mL）和二氯甲烷（800mL），分液，水层以二氯甲烷（800mL×2）萃取。合并有机相，无水MgSO4（120g）干燥。过滤，以二氯甲烷（400mL）洗涤。滤液旋干得固体。加入乙酸乙酯（160mL），加热回流1h，将反应瓶温度降至室温，再置入冰浴中继续搅拌3小时。过滤，以乙酸乙酯（约100mL）洗涤直至固体中无原料残留。真空干燥2小时后得白色晶体产物104g，收率52%。
ESI/MS（m/e=338.2[M+H]+）。
实施例9：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
取(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)氨基甲酸苄酯（196g）、叔丁醇锂（143mLg）加入反应瓶，加入四氢呋喃（390mL）和甲醇（47.8mL），搅拌溶解充分。冷却至0±5℃，一次性加入(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷（231g），约6小时加完，反应过程保温2±5℃。保持2±5℃继续反应5小时，然后自然升到15±5℃反应约40小时。冷却至10±5℃，滴加冰醋酸（67.8mL），滴加过程保温10±5℃。滴毕加入水（800mL）和二氯甲烷（800mL），分液，水层以二氯甲烷（800mL×2）萃取。合并有机相，无水MgSO4（120g）干燥。过滤，以二氯甲烷（400mL）洗涤。滤液旋干得固体。加入乙酸乙酯（160mL），加热回流1h，将反应瓶温度降至室温，再置入冰浴中继续搅拌3小时。过滤，以乙酸乙酯（约100mL）洗涤直至固体中无原料残留。真空干燥2小时后得白色晶体产物55.4g，收率27%。
ESI/MS（m/e=338.2[M+H]+）。
实施例10：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
取(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)氨基甲酸苄酯（196g）、叔丁醇锂（141.9g）加入反应瓶，加入四氢呋喃（390mL）和甲醇（47.8mL），搅拌溶解充分。冷却至0±5℃，分批加入(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷（231g），约2小时加完，反应过程保温2±5℃。保持2±5℃继续反应5小时，然后自然升到15±5℃反应约40小时。冷却至10±5℃，滴加冰醋酸（67.8mL），滴加过程保温10±5℃。滴毕加入水（800mL）和二氯甲烷（800mL），分液，水层以二氯甲烷（800mL×2）萃取。合并有机相，无水MgSO4（120g）干燥。过滤，以二氯甲烷（400mL）洗涤。滤液旋干得固体。加入乙酸乙酯（160mL），加热回流1h，将反应瓶温度降至室温，再置入冰浴中继续搅拌3小时。过滤，以乙酸乙酯（约100mL）洗涤直至固体中无原料残留。真空干燥2小时后得白色晶体产物140g，收率70%。
ESI/MS（m/e=338.2[M+H]+）。

Claims (9)

1.一种利奈唑胺的制备方法，其包括如下步骤：
1）(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐和醋酸酐在有机溶剂A中，在碱性化合物M作用下，经乙酰化制得(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷，所得产物经后处理后备用；
2）以(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)氨基甲酸苄酯为底物，在碱性化合物N与催化剂作用下，在有机溶剂B中，加入步骤1）所得的(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷环合制得利奈唑胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1）所用的碱性化合物M选自吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，所述步骤2）所用的碱性化合物N选自叔丁醇锂或吡啶，所述催化剂选自甲醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述后处理是用盐酸水溶液将反应液中和至中性。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1）中所用的有机溶剂A选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈和/或异丙醇；优选二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2）中(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷是分批加入，优选在3-5小时内加完。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2）中的有机溶剂B选自四氢呋喃、乙酸乙酯、苯乙烯和或三乙醇胺，优选四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中加入醋酸酐时，反应温度控制在25℃-50℃，优选38-45℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中，加入步骤1）所得的(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷时反应保温在0±10℃，优选0±5℃，更优选2±5℃，继续反应3-10小时，然后自然升到10-20℃反应约20-60小时。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中，加入步骤（1）所得的(S)-1-乙酰氨基-2-乙酰氧基-3-氯丙烷时反应保温在0±5℃，更优选0±5℃，继续反应4-5小时，然后自然升到10-20℃反应约40小时。
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CN107540625A (zh) * 2016-06-24 2018-01-05 正大天晴药业集团股份有限公司 一种利奈唑胺的制备方法
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