CN108853078B - 抗菌药物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗菌药物的制备方法。该抗菌药物的制备方法通过以甲醇钠、结构式为
的化合物A以及碘甲烷为起始原料，再通过甲基化反应、还原反应、迈克反应、还原反应、迈克缩酮串联增环反应和迈克反应，从而得到结构式为
的抗菌药物，即上述抗菌药物的制备方法通过化学合成的方法制备得到上述抗菌药物，增加上述抗菌药物的来源，有利于其更加广泛的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗菌药物的制备方法。
背景技术
2013年由卡拉奇大学(University of Karachi)的FarzanaShaheen小组从香桃木(MyrtuscommunisLinn.)中提取分离出化合物myrtucommuacetalone，并发现该化合物具有很强的抑制T细胞增殖活性(IC50<0.5μg/mL)和抑制ROS生成活性，但是由于该化合物从植物提取出的分量较少，至今还未筛选出其他生物活性，尤其是抗菌活性。而近期有学者从香桃木中提取出具有与化合物myrtucommuacetalone相似结构的结构式为
的化合物，并发现该物质具有较好的抗菌活性，然而从植物中提取分离产率较低，限制了该化合物的实际应用。
发明内容
基于此，有必要提供一种抗菌药物的制备方法，以通过化学合成的方法获得上述抗菌药物，以增加其来源。
在无水和50℃～80℃的条件下，将甲醇钠、结构式为
的化合物A及碘甲烷在醇中反应，得到结构式为
的化合物B，其中，所述甲醇钠与所述化合物A的摩尔比为5～12:1，所述碘甲烷与所述化合物A的摩尔比为7～16:1；
在无水和-70℃～-78℃的条件下，将还原剂与所述化合物B在第一有机溶剂中反应，得到结构式为
的化合物C，其中，所述还原剂与所述化合物B的摩尔比为0.5～2.5:1；
在40℃～90℃的条件下，将所述化合物C与有机碱、三氟甲磺酰基化试剂在第二有机溶剂中反应，得到结构式为
的化合物D，其中，所述有机碱与所述化合物C的摩尔比为1～2:1，所述三氟甲磺酰基化试剂为三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯，所述三氟甲磺酰基化试剂与所述化合物C的摩尔比为1～2:1，OTf表示三氟甲磺酰氧基；
在50℃～80℃的条件下，将所述化合物D、三乙胺和甲酸在催化剂的条件下在第三有机溶剂中反应，得到结构式为
的化合物E，其中，所述三乙胺与所述化合物D的摩尔比为1～3:1，所述甲酸与所述化合物D的摩尔比为1～3:1；
在40℃～110℃的条件下，将所述化合物E与所述化合物A、对甲苯磺酸在第四有机溶剂中反应，得到结构式为
的化合物F，其中，所述化合物E与所述化合物A的摩尔比为1～3:1，所述对甲苯磺酸与所述化合物A的摩尔比为0.2～1.5:1；及
在0℃～40℃的条件下，将所述化合物F、所述化合物C和无机碱在第五有机溶剂中反应，得到结构式为
的抗菌药物，其中，所述化合物C与所述化合物F的摩尔比为1～3:1，所述无机碱与所述化合物F的摩尔比为1～3:1。
上述抗菌药物的制备方法通过以甲醇钠、上述化合物A以及碘甲烷为起始原料，再通过甲基化反应、还原反应、迈克加成反应、还原反应、迈克缩酮串联增环反应和迈克反应，从而得到上述抗菌药物，即上述抗菌药物的制备方法通过化学合成的方法制备得到上述抗菌药物，增加上述抗菌药物的来源，有利于其更加广泛的应用。
在其中一个实施例中，所述在无水和50℃～80℃的条件下，将甲醇钠、化合物A及碘甲烷在醇中反应的步骤具体为：在无水和0℃～40℃的条件下，将所述化合物A溶解在所述醇中，得到化合物A的醇溶液，然后将所述甲醇钠加入到所述化合物A的醇溶液中，并在-10℃～5℃下加入所述碘甲烷，然后在50℃～80℃下反应。
在其中一个实施例中，所述在无水和-70℃～-78℃的条件下，将还原剂与所述化合物B在第一有机溶剂中反应的步骤具体为：在0℃～40℃的条件下，将所述化合物B溶解于所述第一有机溶剂中，得到化合物B的有机溶液；在-70℃～-78℃的条件下，将所述还原剂加入到所述化合物B的有机溶液中搅拌反应5分钟～60分钟后，然后淬灭反应。
在其中一个实施例中，所述还原剂为二异丙基氢化锂铝或三叔丁氧基氢化锂铝；所述将所述还原剂加入到所述化合物B的有机溶液中搅拌反应5分钟～60分钟，然后淬灭反应的步骤之后，还包括所述化合物C的提纯步骤：在0℃～40℃的条件下，在所述淬灭反应后的反应液中饱和的酒石酸钠钾的水溶液，以使所述反应液分层，再用乙酸乙酯萃取有机相，接着将所述有机相进行洗涤、干燥、浓缩和层析，得到纯化的所述化合物C。
在其中一个实施例中，所述在40℃～90℃的条件下，将所述化合物C与有机碱、三氟甲磺酰基化试剂在第二有机溶剂中反应的步骤具体为：将所述化合物C溶解在所述第二有机溶剂中，得到化合物C的有机溶液，接着在0℃～40℃的条件下，将所述有机碱、所述三氟甲磺酰基化试剂加入所述化合物C的有机溶液中，并在40℃～90℃下搅拌反应3小时～12小时，然后在0℃～40℃的条件下淬灭反应。
在其中一个实施例中，所述有机碱为2,6-二甲基吡啶、吡啶或三乙胺。
在其中一个实施例中，所述催化剂由摩尔比为1:2～4的醋酸钯和三苯基膦组成，或者，所述催化剂为四(三苯基膦)钯。
在其中一个实施例中，所述将甲醇钠、化合物A及碘甲烷在醇中反应的步骤中，所述醇所述醇选自无水甲醇、无水乙醇及无水丙醇中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述第一有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯。
在其中一个实施例中，所述无机碱为碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
附图说明
图1为一实施方式的抗菌药物的制备方法的流程图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳的实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
如图1所示，一实施方式的抗菌药物的制备方法，包括如下步骤：
步骤S110：在无水和50℃～80℃的条件下，将甲醇钠、结构式为
的化合物A及碘甲烷在醇中反应，得到结构式为
的化合物B。
其中，甲醇钠与化合物A的摩尔比为5～12:1；碘甲烷与化合物A的摩尔比为7～16:1。
具体地，在无水和50℃～80℃的条件下，将甲醇钠、化合物A及碘甲烷在醇中反应的步骤具体为：在无水和0℃～40℃的条件下，将化合物A溶解在醇中，得到化合物A的醇溶液，然后将甲醇钠加入到化合物A的醇溶液中，并在-10℃～5℃下加入碘甲烷，然后在50℃～80℃反应。
其中，步骤S110中的醇选自无水甲醇、无水乙醇及无水丙醇中的至少一种；优选为无水甲醇，无水甲醇能够使步骤S110具有较高的产率。
其中，步骤S110中的甲醇钠为无水甲醇钠。
其中，步骤S110之后，还包括化合物B的纯化步骤：将淬灭反应后得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和亚硫酸钠的水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到纯化的化合物B。通过有机相用饱和亚硫酸钠的水溶液洗涤以去除萃取出的有机相中的碘。
步骤S120：在无水和-70℃～-78℃的条件下，将还原剂与化合物B在第一有机溶剂中反应，得到结构式为
的化合物C。
具体地，在无水和-70℃～-78℃的条件下，将还原剂与化合物B在第一有机溶剂中反应的步骤具体为：在0℃～40℃的条件下，将化合物B溶解于第一有机溶剂中，得到化合物B的有机溶液；在-70℃～-78℃的条件下，将还原剂加入到化合物B的有机溶液中搅拌反应5分钟～60分钟，然后淬灭反应。其中，淬灭反应使用的试剂为乙酸乙酯。
其中，还原剂与化合物B的摩尔比为0.5～2.5:1。
其中，还原剂为二异丙基氢化锂铝或三叔丁氧基氢化锂铝。
在步骤S120之后，还包括化合物C的纯化步骤：在0℃～40℃的条件下，在淬灭反应后的反应液中饱和的酒石酸钠钾的水溶液，以使反应液分层，再用乙酸乙酯萃取有机相，接着将有机相进行洗涤、干燥、浓缩和层析，得到纯化的化合物C。由于二异丙基氢化锂铝和三叔丁氧基氢化锂铝中含有铝离子，淬灭后的反应液会呈胶状，不利于提纯，而饱和的酒石酸钾钠水溶液能够溶出反应液中铝，以使溶胶溶解，使反应液分层，而便于后续萃取。
步骤S130：在40℃～90℃的条件下，将化合物C与有机碱、三氟甲磺酰基化试剂在第二有机溶剂中反应，得到结构式为
的化合物D。
其中，OTf表示三氟甲磺酰氧基。
其中，有机碱与化合物C的摩尔比为1～2:1。具体地，有机碱为2,6-二甲基吡啶、吡啶或三乙胺。有机碱使得化合物C的羰基烯醇化且双键移位。
其中，三氟甲磺酰基化试剂为三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯；三氟甲磺酰基化试剂与化合物C的摩尔比为1～2:1。三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯的作用是使烯醇羟基三氟甲磺酰基化。
其中，第二有机溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿或甲苯。
具体地，步骤S130具体为：将化合物C溶解在第二有机溶剂中，得到化合物C的有机溶液，接着在0℃～40℃的条件下，将有机碱、三氟甲磺酰基化试剂加入化合物C的有机溶液中，并在40℃～90℃下搅拌反应3小时～12小时，然后在0℃～40℃的条件下淬灭反应。其中，淬灭反应使用后的试剂为饱和的碳酸氢钠水溶液。
步骤S140：在50℃～80℃的条件下，将化合物D、三乙胺和甲酸在催化剂的条件下在第三有机溶剂中反应，得到结构式为
的化合物E。
其中，三乙胺与化合物D的摩尔比为1～3:1；甲酸与化合物D的摩尔比为1～3:1。
其中，催化剂由摩尔比为1:2～4的醋酸钯和三苯基膦组成，或者，催化剂为四(三苯基膦)钯。
其中，第三有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
步骤S150：在40℃～110℃的条件下，将化合物E与化合物A、对甲苯磺酸在第四有机溶剂中反应，得到结构式为
的化合物F。
其中，化合物E与化合物A的摩尔比为1～3:1；对甲苯磺酸与化合物A的摩尔比为0.2～1.5:1。
其中，第四有机溶剂为沸点不低于氯仿的沸点有机物。例如，氯仿、二氯乙烷、甲苯等。
步骤S160：在0℃～40℃的条件下，将化合物F、化合物C与无机碱在第五有机溶剂中反应，得到结构式为
的抗菌药物。
其中，化合物C与所述化合物F的摩尔比为1～3:1；无机碱与化合物F的摩尔比为1～3:1。
其中，无机碱为碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
其中，第五有机溶剂为二氯甲烷、甲苯或氯仿等。
上述抗菌药物的制备方法通过以甲醇钠、上述化合物A以及碘甲烷为起始原料，再通过甲基化反应、还原反应、迈克反应、还原反应、迈克缩酮串联增环反应和迈克反应，从而得到上述抗菌药物，即上述抗菌药物的制备方法通过化学合成的方法制备得到上述抗菌药物，增加上述抗菌药物的来源，有利于其更加广泛的应用。
以下为具体实施例部分：
实施例1
本实施例的抗菌药物的制备过程如下：
(1)将化合物A(102mmol)溶解于240毫升的无水甲醇中，得到化合物A的甲醇溶液；在25℃条件下，将无水甲醇钠粉末(816mmol)加入化合物A的甲醇溶液，搅拌混合0.5小时后降温至0℃，然后加入碘甲烷(1430mmol)，搅拌混合0.5小时后升温至64℃，并在64℃反应8小时，降温至25℃，然后用2mol/L盐酸淬灭反应，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和亚硫酸钠的水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到23.1g的化合物B，产率90％，其中，化合物B的检测数据如下：
IR(film)λmax3412，2962，2940，2876，1724，1672，1558，1474，1420，1314，1049，939；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.84–3.74(m，1H)，1.43(s，6H)，1.35(s，6H)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ209.9，208.6，199.3，196.9，108.2，56.9，52.2，35.2，24.3，23.9，19.1；HRMS(ESI)C14H19O4[(M-H)-]分子量计算值:251.1289，分子量实测值:251.1287。
其中，化合物B的合成路线为：
(2)在25℃下将化合物B(19.8mmol)溶解于200毫升的四氢呋喃中，得到化合物B的四氢呋喃溶液；在-78℃条件下，将二异丙基氢化锂铝(23.8mmol)加入化合物B的四氢呋喃溶液，搅拌20分钟，然后用乙酸乙酯淬灭，升温至25℃，加入饱和的酒石酸钾钠水溶液，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到4.2g的化合物C，产率91％，其中，化合物C的检测数据如下：
IR(film)λmax2974，2938，2872，1717，1690，1676，1609，1464，1422，1385，1258，1098，945，804；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(d，J＝1.0Hz，1H)，3.42–3.33(m，1H)，1.34(s，6H)，1.33(s，6H)，1.13(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ208.8，199.8，196.6，164.9，130.6，58.5，58.2，28.6，22.3，21.9，21.8；HRMS(ESI)C14H21O3[(M+H)+]分子量计算值:237.1483；分子量实测值:237.1491。
其中，化合物C的合成路径如下：
(3)将化合物C(25mmol)溶解于100毫升的1,2-二氯乙烷中，得到化合物C的1,2-二氯乙烷溶液；在25℃条件下，将2,6-二甲基吡啶(37.5mmol)和三氟甲磺酸酐(37.5mmol)加入化合物C的1,2-二氯乙烷溶液，升温至84℃，搅拌3小时，降温至常温，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机物用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到6.45g的化合物D，产率70％，其中，化合物D的检测数据如下：
IR(film)λmax2986，2944，2877，1730，1690，1633，1470，1449，1420，1176，1136，1020，936，837；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.62(s，1H)，1.86(s，3H)，1.55(s，3H)，1.46(s，6H)，1.39(s，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ208.8，197.7，162.3，144.4，127.1，122.2，119.7，117.1，114.6，113.6，57.4，49.0，25.6，24.6，23.5，20.0；HRMS(ESI)C15H20F3O5S[(M+H)+]分子量计算值:369.0978；分子量实测值:369.0971。
化合物D的合成路径如下：
(4)将化合物D(15mmol)溶解于150毫升的四氢呋喃中，得到化合物D的四氢呋喃溶液；在25℃条件下，将醋酸钯(0.3mmol)、三苯基膦(0.6mmol)、三乙胺(30mmol)和甲酸(30mmol)分别加入化合物D的四氢呋喃溶液，升温至66℃，搅拌8小时，降温至25℃，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到2.97g化合物E，产率90％，其中，化合物E的检测数据如下：
IR(film)λmax2976，2936，2870，1719，1676，1638，1468，1379，1360，1302，1250，1042，854；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.93(s，1H)，1.87(s，3H)，1.75(s，3H)，1.35(s，6H)，1.34(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ213.4，201.1，149.3，138.5，132.5，118.9，57.5，45.1，27.5，26.6，23.7，19.5；HRMS(ESI)C14H21O2[(M+H)+]分子量计算值:221.1536；分子量实测值:221.1533。
化合物E的合成路径如下：
(5)将化合物A(5.1mmol)和化合物E(5.61mmol)溶解于25毫升的氯仿中，得到化合物A和化合物E的氯仿溶液；在25℃的条件下，将对甲苯磺酸(5.1mmol)加入化合物A和化合物E的氯仿溶液，之后升温至50℃，搅拌6小时，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，得到的反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到0.98g的化合物F，产率为46％，其中，化合物F的检测数据如下：
Rf＝0.5(hexane/ethyl acetate＝4/1)；IR(film)λmax3295，2979，2935，2874，1704，1620，1596，1494，1424，1383，1231，1138，1057，867；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ13.88(s，1H)，6.26(s，1H)，5.94(s，1H)，4.01–3.96(m，1H)，3.41(ddd，J＝12.1，7.6，3.3Hz，1H)，3.26(d，J＝3.3Hz，1H)，1.94–1.84(m，1H)，1.48(t，J＝12.3Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.34(s，3H)，1.33(s，3H)，1.30(s，6H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.01(s，3H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ217.6，211.2，165.6，160.1，155.5，114.1，104.4，101.2，96.2，85.1，54.0，49.8，39.1，38.2，37.9，35.1，30.1，29.1，28.6，24.5，23.9，20.6，19.5，19.0；HRMS(ESI)C24H33O6[(M+H)+]分子量计算值：417.2272；分子量实测值：417.2266。
化合物F的合成路径如下：
(6)依次将化合物F(4.81mmol)、碳酸钾(4.81mmol)和化合物C(9.62mmol)溶解于24毫升的二氯甲烷中，得到化合物F和化合物C的二氯甲烷溶液；在25℃条件下搅拌反应6小时，然后用1mol/L盐酸淬灭，得到的反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，最后采用高效液相色谱法(HPLC)纯化，得到627.2mg的抗菌药物，产率为20％。其中，抗菌药物的检测数据如下：
Rf＝0.4(hexane/ethyl acetate＝8/1)；IR(film)λmax3152，2978，2941，2873，1719，1706，1613，1565，1472，1383，1301，1132，851；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ17.02(s，1H)，11.41(s，1H)，10.80(s，1H)，4.06–4.00(m，1H)，3.68(d，J＝11.2Hz，1H)，3.42(d，J＝1.9Hz，1H)，3.39–3.36(m，1H)，3.05–2.94(m，1H)，1.90(dd，J＝10.4，5.6Hz，1H)，1.48(s，3H)，1.52–1.40(m，1H)，1.38(s，3H)，1.36(s，6H)，1.31(s，6H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)，1.26(s，3H)，1.12(d，J＝4.8Hz，3H)，1.11(d，J＝5.2Hz，3H)，0.98(s，3H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H)，0.67(d，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ217.9，212.9，212.1，204.0，176.9，163.1，162.5，154.5，114.1，114.3，108.2，103.1，102.5，85.2，54.6，54.0，50.4，49.2，41.3，39.4，38.0，37.9，35.0，30.3，29.1，28.8，26.9，26.2，25.6，25.3，24.6，23.8，23.6，22.2，22.2，20.9，20.5，19.7；HRMS(ESI)C38H53O9[(M+H)+]分子量计算值：653.3684；分子量实测值：653.3682。
抗菌药物的合成路径如下：
抗菌活性测试：
1、菌株：金黄色葡萄球菌S.aureus ATCC29213；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌S.aureusATCC33591(MASA)；万古霉素中介耐药金黄色葡萄球菌S.aureus Mu50(VISA)；表皮葡萄球菌S.epidermidis ATCC12228；粪肠球菌E.faecalis ATCC29212；屎肠球菌E.faecium ATCC700221，来自中国医学科学院医药生物技术研究所。
2、菌株培养：以Mueller-Hinton(MH)肉汤培养基培养分别培养上述细菌株，当其生长8小时～12小时至约0.5个Mcfarland浓度(1×108CFU)时，得到菌液，备用。
3、实验方法：
(1)将本实施例的抗菌药物溶解在无水乙醇中，用胰蛋白胨大豆[Tryptose SoyaBroth(TSB)]肉汤培养液稀释至1000μg/mL，继续用培养液稀释使抗菌药物的浓度范围从256μg/mL到0.25μg/mL，得到药液；另外，配置好浓度范围从256μg/mL到0.25μg/mL的万古霉素作为阳性对照。
(2)在96孔板上每孔加入100μL的浓度范围从256μg/mL到0.25μg/mL的药液和100μL的菌液，使最终抗菌药物的浓度为5×104CFU，以胰蛋白胨大豆肉汤培养基加菌液作为阴性对照(TSB培养基、菌液各100μL)，以不加菌液的TSB肉汤培养基为空白对照(TSB培养基200μL)，将96孔板密封后置于37℃恒温培养箱中，孵育20小时。
(3)以阴性对照孔内细菌明显生长为前提条件，通过肉眼观察，以加入药液后孔内细菌无明显生长的药物最低浓度为该药物的最小抑菌浓度，实验平行重复三次，取平均值。
4、实验结果
表1为本实施例的抗菌药物和阳性对照药万古霉素的体外抗菌活性数据：
表1
从表1中可以看出，本实施例的抗菌药物虽然对表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌几乎无抗菌活性，且对抗菌药物对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和万古霉素中介耐药金葡菌的抗菌活性不如万古霉素，但是对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和万古霉素中介耐药金葡菌还是具有较强的抗菌活性，MIC值均为16μg/mL，即本实施例的抗菌药物对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和万古霉素中介耐药金葡菌具有较好的抗菌活性，具有抗菌作用。
实施例2
本实施例的抗菌药物的制备过程如下：
(1)将化合物A(102mmol)溶解于200毫升的无水乙醇中，得到化合物A的乙醇溶液；在35℃条件下，将无水甲醇钠粉末(1224mmol)加入化合物A的乙醇溶液，搅拌混合0.5小时后降温至-10℃，然后加入碘甲烷(1632mmol)，搅拌混合0.5小时后升温至78℃，并在78℃反应12小时，降温至35℃，然后用2mol/L盐酸淬灭反应，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和无水亚硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到12.8g的化合物B，产率50％，其中，化合物B的检测数据如下：
IR(film)λmax3412，2962，2940，2876，1724，1672，1558，1474，1420，1314，1049，939；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.84–3.74(m，1H)，1.43(s，6H)，1.35(s，6H)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ209.9，208.6，199.3，196.9，108.2，56.9，52.2，35.2，24.3，23.9，19.1；HRMS(ESI)C14H19O4[(M-H)-]分子量计算值:251.1289，分子量实测值:251.1287。
其中，化合物B的合成路线为：
(2)在0℃下将化合物B(19.8mmol)溶解于120毫升的二氯甲烷中，得到化合物B的二氯甲烷溶液；在-78℃条件下，将二异丙基氢化锂铝(9.9mmol)加入化合物B的二氯甲烷溶液，搅拌60分钟，然后用乙酸乙酯淬灭，升温至0℃，加入饱和的酒石酸钾钠水溶液，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到1.4g的化合物C，产率30％，其中，化合物C的检测数据如下：
IR(film)λmax2974，2938，2872，1717，1690，1676，1609，1464，1422，1385，1258，1098，945，804；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(d，J＝1.0Hz，1H)，3.42–3.33(m，1H)，1.34(s，6H)，1.33(s，6H)，1.13(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ208.8，199.8，196.6，164.9，130.6，58.5，58.2，28.6，22.3，21.9，21.8；HRMS(ESI)C14H21O3[(M+H)+]分子量计算值:237.1483；分子量实测值:237.1491。
其中，化合物C的合成路径如下：
(3)将化合物C(25mmol)溶解于100毫升的1,2-二氯乙烷中，得到化合物C的1,2-二氯乙烷溶液；在25℃条件下，将吡啶(25mmol)和三氟甲磺酸酐(37.5mmol)加入化合物C的1,2-二氯乙烷溶液，升温至84℃，搅拌3小时，降温至常温，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到4.1g的化合物D，产率45％，其中，化合物D的检测数据如下：
IR(film)λmax2986，2944，2877，1730，1690，1633，1470，1449，1420，1176，1136，1020，936，837；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.62(s，1H)，1.86(s，3H)，1.55(s，3H)，1.46(s，6H)，1.39(s，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ208.8，197.7，162.3，144.4，127.1，122.2，119.7，117.1，114.6，113.6，57.4，49.0，25.6，24.6，23.5，20.0；HRMS(ESI)C15H20F3O5S[(M+H)+]分子量计算值:369.0978；分子量实测值:369.0971。
化合物D的合成路径如下：
(4)将化合物D(15mmol)溶解于150毫升的N,N-二甲基甲酰胺中，得到化合物D的N,N-二甲基甲酰胺溶液；在25℃条件下，将醋酸钯(0.3mmol)、三苯基膦(0.6mmol)、三乙胺(30mmol)和甲酸(30mmol)分别加入E的二氯甲烷溶液，升温至60℃，搅拌8小时，降温至25℃，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到1.19g化合物E，产率36％，其中，化合物E的检测数据如下：
IR(film)λmax2976，2936，2870，1719，1676，1638，1468，1379，1360，1302，1250，1042，854；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.93(s，1H)，1.87(s，3H)，1.75(s，3H)，1.35(s，6H)，1.34(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ213.4，201.1，149.3，138.5，132.5，118.9，57.5，45.1，27.5，26.6，23.7，19.5；HRMS(ESI)C14H21O2[(M+H)+]分子量计算值:221.1536；分子量实测值:221.1533。
化合物E的合成路径如下：
(5)将化合物A(5.1mmol)和化合物E(5.61mmol)溶解于50毫升的甲苯中，得到化合物A和化合物E的甲苯溶液；在30℃的条件下，将对甲苯磺酸(5.1mmol)加入化合物A和化合物E的甲苯溶液，之后升温至50℃，搅拌6小时，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，得到的反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到746mg的化合物F，产率为35％，其中，化合物F的检测数据如下：
Rf＝0.5(hexane/ethyl acetate＝4/1)；IR(film)λmax3295，2979，2935，2874，1704，1620，1596，1494，1424，1383，1231，1138，1057，867；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ13.88(s，1H)，6.26(s，1H)，5.94(s，1H)，4.01–3.96(m，1H)，3.41(ddd，J＝12.1，7.6，3.3Hz，1H)，3.26(d，J＝3.3Hz，1H)，1.94–1.84(m，1H)，1.48(t，J＝12.3Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.34(s，3H)，1.33(s，3H)，1.30(s，6H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.01(s，3H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ217.6，211.2，165.6，160.1，155.5，114.1，104.4，101.2，96.2，85.1，54.0，49.8，39.1，38.2，37.9，35.1，30.1，29.1，28.6，24.5，23.9，20.6，19.5，19.0；HRMS(ESI)C24H33O6[(M+H)+]分子量计算值：417.2272；分子量实测值：417.2266。
化合物F的合成路径如下：
(6)依次将化合物F(4.81mmol)、碳酸钠(9.62mmol)和化合物C(9.62mmol)溶解于40毫升的甲苯中，得到化合物F和化合物C的甲苯溶液；在25℃条件下搅拌反应12小时，然后用2mol/L盐酸淬灭，得到的反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，最后采用高效液相色谱法(HPLC)纯化，得到392mg的抗菌药物，产率为12.7％。其中，抗菌药物的检测数据如下：
Rf＝0.4(hexane/ethyl acetate＝8/1)；IR(film)λmax3152，2978，2941，2873，1719，1706，1613，1565，1472，1383，1301，1132，851；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ17.02(s，1H)，11.41(s，1H)，10.80(s，1H)，4.06–4.00(m，1H)，3.68(d，J＝11.2Hz，1H)，3.42(d，J＝1.9Hz，1H)，3.39–3.36(m，1H)，3.05–2.94(m，1H)，1.90(dd，J＝10.4，5.6Hz，1H)，1.48(s，3H)，1.52–1.40(m，1H)，1.38(s，3H)，1.36(s，6H)，1.31(s，6H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)，1.26(s，3H)，1.12(d，J＝4.8Hz，3H)，1.11(d，J＝5.2Hz，3H)，0.98(s，3H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H)，0.67(d，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ217.9，212.9，212.1，204.0，176.9，163.1，162.5，154.5，114.1，114.3，108.2，103.1，102.5，85.2，54.6，54.0，50.4，49.2，41.3，39.4，38.0，37.9，35.0，30.3，29.1，28.8，26.9，26.2，25.6，25.3，24.6，23.8，23.6，22.2，22.2，20.9，20.5，19.7；HRMS(ESI)C38H53O9[(M+H)+]分子量计算值：653.3684；分子量实测值：653.3682。
抗菌药物的合成路径如下：
实施例3
本实施例的抗菌药物的制备过程如下：
(1)将化合物A(102mmol)溶解于240毫升无水甲醇和无水乙醇的混合液(无水甲醇和无水乙醇的体积比为1:1)中，得到化合物A的有机溶液；在20℃条件下，将无水甲醇钠粉末(816mmol)加入化合物A的有机溶液，搅拌混合0.5小时后降温至0℃，然后加入碘甲烷(1430mmol)，搅拌混合0.5小时后升温至75℃，并在75℃反应8小时，降温至0℃，然后用2mol/L盐酸淬灭反应，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和亚硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到15.4g的化合物B，产率60％，其中，化合物B的检测数据如下：
IR(film)λmax3412，2962，2940，2876，1724，1672，1558，1474，1420，1314，1049，939；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.84–3.74(m，1H)，1.43(s，6H)，1.35(s，6H)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ209.9，208.6，199.3，196.9，108.2，56.9，52.2，35.2，24.3，23.9，19.1；HRMS(ESI)C14H19O4[(M-H)-]分子量计算值:251.1289，分子量实测值:251.1287。
其中，化合物B的合成路线为：
(2)将化合物B(19.8mmol)溶解于200毫升的甲苯中，得到化合物B的甲苯溶液；在-78℃条件下，将二异丙基氢化锂铝(49.5mmol)加入化合物B的四氢呋喃溶液，搅拌20分钟，然后用乙酸乙酯淬灭，升温至35℃，加入饱和的酒石酸钾钠水溶液，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到1.89g的化合物C，产率41％，其中，化合物C的检测数据如下：
IR(film)λmax2974，2938，2872，1717，1690，1676，1609，1464，1422，1385，1258，1098，945，804；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(d，J＝1.0Hz，1H)，3.42–3.33(m，1H)，1.34(s，6H)，1.33(s，6H)，1.13(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ208.8，199.8，196.6，164.9，130.6，58.5，58.2，28.6，22.3，21.9，21.8；HRMS(ESI)C14H21O3[(M+H)+]分子量计算值:237.1483；分子量实测值:237.1491。
其中，化合物C的合成路径如下：
(3)将化合物C(25mmol)溶解于100毫升的1,2-二氯乙烷中，得到化合物C的1,2-二氯乙烷溶液；在25℃条件下，将三乙胺(50mmol)和三氟甲磺酸酐(25mmol)加入化合物C的1,2-二氯乙烷溶液，升温至90℃，搅拌3小时，降温至25℃，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到3.86g的化合物D，产率42％，其中，化合物D的检测数据如下：
IR(film)λmax2986，2944，2877，1730，1690，1633，1470，1449，1420，1176，1136，1020，936，837；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.62(s，1H)，1.86(s，3H)，1.55(s，3H)，1.46(s，6H)，1.39(s，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ208.8，197.7，162.3，144.4，127.1，122.2，119.7，117.1，114.6，113.6，57.4，49.0，25.6，24.6，23.5，20.0；HRMS(ESI)C15H20F3O5S[(M+H)+]分子量计算值:369.0978；分子量实测值:369.0971。
化合物D的合成路径如下：
(4)将化合物D(15mmol)溶解于150毫升的四氢呋喃中，得到化合物D的四氢呋喃溶液；在25℃条件下，将醋酸钯(0.3mmol)、三苯基膦(0.6mmol)、三乙胺(30mmol)和甲酸(30mmol)分别加入化合物D的四氢呋喃溶液，升温至50℃，搅拌8小时，降温至25℃，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到2.6g化合物E，产率79％，其中，化合物E的检测数据如下：
IR(film)λmax2976，2936，2870，1719，1676，1638，1468，1379，1360，1302，1250，1042，854；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.93(s，1H)，1.87(s，3H)，1.75(s，3H)，1.35(s，6H)，1.34(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ213.4，201.1，149.3，138.5，132.5，118.9，57.5，45.1，27.5，26.6，23.7，19.5；HRMS(ESI)C14H21O2[(M+H)+]分子量计算值:221.1536；分子量实测值:221.1533。
化合物F的合成路径如下：
(5)将化合物A(5.1mmol)和化合物E(15.3mmol)溶解于50毫升的二氯乙烷中，得到化合物A和化合物E的二氯乙烷溶液；在0℃的条件下，将对甲苯磺酸(5.1mmol)加入化合物A和化合物E的二氯乙烷溶液，之后升温至40℃，搅拌8小时，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，得到的反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到852mg的化合物F，产率为40％，其中，化合物F的检测数据如下：
Rf＝0.5(hexane/ethyl acetate＝4/1)；IR(film)λmax3295，2979，2935，2874，1704，1620，1596，1494，1424，1383，1231，1138，1057，867；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ13.88(s，1H)，6.26(s，1H)，5.94(s，1H)，4.01–3.96(m，1H)，3.41(ddd，J＝12.1，7.6，3.3Hz，1H)，3.26(d，J＝3.3Hz，1H)，1.94–1.84(m，1H)，1.48(t，J＝12.3Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.34(s，3H)，1.33(s，3H)，1.30(s，6H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.01(s，3H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ217.6，211.2，165.6，160.1，155.5，114.1，104.4，101.2，96.2，85.1，54.0，49.8，39.1，38.2，37.9，35.1，30.1，29.1，28.6，24.5，23.9，20.6，19.5，19.0；HRMS(ESI)C24H33O6[(M+H)+]分子量计算值：417.2272；分子量实测值：417.2266。
化合物F的合成路径如下：
(6)依次将化合物F(4.81mmol)、氢氧化钠(4.81mmol)和化合物C(14.43mmol)溶解于24毫升的二氯甲烷中，得到化合物F、氢氧化钠和化合物C的二氯甲烷溶液；在0℃条件下搅拌反应12小时，然后用2mol/L盐酸淬灭，得到的反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，最后高效液相色谱法(HPLC)纯化，得到494mg的抗菌药物，产率为16％。其中，抗菌药物的检测数据如下：
Rf＝0.4(hexane/ethyl acetate＝8/1)；IR(film)λmax3152，2978，2941，2873，1719，1706，1613，1565，1472，1383，1301，1132，851；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ17.02(s，1H)，11.41(s，1H)，10.80(s，1H)，4.06–4.00(m，1H)，3.68(d，J＝11.2Hz，1H)，3.42(d，J＝1.9Hz，1H)，3.39–3.36(m，1H)，3.05–2.94(m，1H)，1.90(dd，J＝10.4，5.6Hz，1H)，1.48(s，3H)，1.52–1.40(m，1H)，1.38(s，3H)，1.36(s，6H)，1.31(s，6H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)，1.26(s，3H)，1.12(d，J＝4.8Hz，3H)，1.11(d，J＝5.2Hz，3H)，0.98(s，3H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H)，0.67(d，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ217.9，212.9，212.1，204.0，176.9，163.1，162.5，154.5，114.1，114.3，108.2，103.1，102.5，85.2，54.6，54.0，50.4，49.2，41.3，39.4，38.0，37.9，35.0，30.3，29.1，28.8，26.9，26.2，25.6，25.3，24.6，23.8，23.6，22.2，22.2，20.9，20.5，19.7；HRMS(ESI)C38H53O9[(M+H)+]分子量计算值：653.3684；分子量实测值：653.3682。
抗菌药物的合成路径如下：
实施例4
本实施例的抗菌药物的制备过程如下：
(1)将化合物A(102mmol)溶解于240毫升的无水丙醇中，得到化合物A的丙醇溶液；在0℃条件下，将无水甲醇钠粉末(816mmol)加入化合物A的丙醇溶液，搅拌混合0.5小时后加入碘甲烷(1430mmol)，搅拌混合0.5小时，然后升温至80℃，并在80℃反应8小时，降温至0℃，然后用2mol/L盐酸淬灭反应，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和亚硫酸钠的水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到12.0g的化合物B，产率46％，其中，化合物B的检测数据如下：
IR(film)λmax3412，2962，2940，2876，1724，1672，1558，1474，1420，1314，1049，939；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.84–3.74(m，1H)，1.43(s，6H)，1.35(s，6H)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ209.9，208.6，199.3，196.9，108.2，56.9，52.2，35.2，24.3，23.9，19.1；HRMS(ESI)C14H19O4[(M-H)-]分子量计算值:251.1289，分子量实测值:251.1287。
其中，化合物B的合成路线为：
(2)在25℃下将化合物B(19.8mmol)溶解于20毫升的四氢呋喃中，得到化合物B的四氢呋喃溶液；在-78℃条件下，将三叔丁氧基氢化锂铝(19.8mmol)加入化合物B的四氢呋喃溶液，搅拌20分钟，然后用乙酸乙酯淬灭，升温至25℃，加入饱和的酒石酸钾钠水溶液，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到3.5g的化合物C，产率75％，其中，化合物C的检测数据如下：
IR(film)λmax2974，2938，2872，1717，1690，1676，1609，1464，1422，1385，1258，1098，945，804；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(d，J＝1.0Hz，1H)，3.42–3.33(m，1H)，1.34(s，6H)，1.33(s，6H)，1.13(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ208.8，199.8，196.6，164.9，130.6，58.5，58.2，28.6，22.3，21.9，21.8；HRMS(ESI)C14H21O3[(M+H)+]分子量计算值:237.1483；分子量实测值:237.1491。
其中，化合物C的合成路径如下：
(3)将化合物C(25mmol)溶解于100毫升的二氯甲烷中，得到化合物C的二氯甲烷溶液；在25℃条件下，将2,6-二甲基吡啶(37.5mmol)和三氟甲磺酰氯(50mmol)加入化合物C的二氯甲烷溶液，升温至40℃，搅拌15小时，降温至25℃，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机物用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到4.5g的化合物D，产率49％，其中，化合物D的检测数据如下：
IR(film)λmax2986，2944，2877，1730，1690，1633，1470，1449，1420，1176，1136，1020，936，837；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.62(s，1H)，1.86(s，3H)，1.55(s，3H)，1.46(s，6H)，1.39(s，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ208.8，197.7，162.3，144.4，127.1，122.2，119.7，117.1，114.6，113.6，57.4，49.0，25.6，24.6，23.5，20.0；HRMS(ESI)C15H20F3O5S[(M+H)+]分子量计算值:369.0978；分子量实测值:369.0971。
化合物D的合成路径如下：
(4)将化合物D(15mmol)溶解于150毫升的四氢呋喃中，得到化合物D的四氢呋喃溶液；在40℃条件下，将醋酸钯(0.3mmol)、三苯基膦(0.6mmol)、三乙胺(45mmol)和甲酸(45mmol)分别加入化合物D的四氢呋喃溶液，升温至50℃，搅拌15小时，降温至40℃，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到2.54g化合物E，产率77％，其中，化合物E的检测数据如下：
IR(film)λmax2976，2936，2870，1719，1676，1638，1468，1379，1360，1302，1250，1042，854；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.93(s，1H)，1.87(s，3H)，1.75(s，3H)，1.35(s，6H)，1.34(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ213.4，201.1，149.3，138.5，132.5，118.9，57.5，45.1，27.5，26.6，23.7，19.5；HRMS(ESI)C14H21O2[(M+H)+]分子量计算值:221.1536；分子量实测值:221.1533。
化合物E的合成路径如下：
(5)将化合物A(5.1mmol)和化合物E(5.1mmol)溶解于25毫升的甲苯中，得到化合物A和化合物E的甲苯溶液；在25℃的条件下，将对甲苯磺酸(5.1mmol)加入化合物A和化合物E的甲苯溶液，之后升温至90℃，搅拌1小时，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，得到的反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到810mg的化合物F，产率为38％，其中，化合物F的检测数据如下：
Rf＝0.5(hexane/ethyl acetate＝4/1)；IR(film)λmax3295，2979，2935，2874，1704，1620，1596，1494，1424，1383，1231，1138，1057，867；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ13.88(s，1H)，6.26(s，1H)，5.94(s，1H)，4.01–3.96(m，1H)，3.41(ddd，J＝12.1，7.6，3.3Hz，1H)，3.26(d，J＝3.3Hz，1H)，1.94–1.84(m，1H)，1.48(t，J＝12.3Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.34(s，3H)，1.33(s，3H)，1.30(s，6H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.01(s，3H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ217.6，211.2，165.6，160.1，155.5，114.1，104.4，101.2，96.2，85.1，54.0，49.8，39.1，38.2，37.9，35.1，30.1，29.1，28.6，24.5，23.9，20.6，19.5，19.0；HRMS(ESI)C24H33O6[(M+H)+]分子量计算值：417.2272；分子量实测值：417.2266。
化合物F的合成路径如下：
(6)依次将化合物F(4.81mmol)、碳酸钾(9.62mmol)和化合物C(9.62mmol)溶解于24毫升的氯仿中，得到化合物F、碳酸钾和化合物C的氯仿溶液；在40℃条件下搅拌反应8小时，然后用2mol/L盐酸淬灭，得到的反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，最后高效液相色谱法(HPLC)纯化，得到463mg的抗菌药物，产率为15％。其中，抗菌药物的检测数据如下：
Rf＝0.4(hexane/ethyl acetate＝8/1)；IR(film)λmax3152，2978，2941，2873，1719，1706，1613，1565，1472，1383，1301，1132，851；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ17.02(s，1H)，11.41(s，1H)，10.80(s，1H)，4.06–4.00(m，1H)，3.68(d，J＝11.2Hz，1H)，3.42(d，J＝1.9Hz，1H)，3.39–3.36(m，1H)，3.05–2.94(m，1H)，1.90(dd，J＝10.4，5.6Hz，1H)，1.48(s，3H)，1.52–1.40(m，1H)，1.38(s，3H)，1.36(s，6H)，1.31(s，6H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)，1.26(s，3H)，1.12(d，J＝4.8Hz，3H)，1.11(d，J＝5.2Hz，3H)，0.98(s，3H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H)，0.67(d，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ217.9，212.9，212.1，204.0，176.9，163.1，162.5，154.5，114.1，114.3，108.2，103.1，102.5，85.2，54.6，54.0，50.4，49.2，41.3，39.4，38.0，37.9，35.0，30.3，29.1，28.8，26.9，26.2，25.6，25.3，24.6，23.8，23.6，22.2，22.2，20.9，20.5，19.7；HRMS(ESI)C38H53O9[(M+H)+]分子量计算值：653.3684；分子量实测值：653.3682。
抗菌药物的合成路径如下：
实施例5
本实施例的抗菌药物的制备过程如下：
(1)将化合物A(102mmol)溶解于240毫升的无水甲醇中，得到化合物A的甲醇溶液；在25℃条件下，将无水甲醇钠粉末(510mmol)加入化合物A的甲醇溶液，搅拌混合0.5小时后降温至5℃，加入碘甲烷(714mmol)，搅拌混合0.5小时，然后升温至50℃，并在50℃反应15小时，降温至25℃，然后用2mol/L盐酸淬灭反应，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和无水亚硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到12.3g的化合物B，产率48％，其中，化合物B的检测数据如下：
IR(film)λmax3412，2962，2940，2876，1724，1672，1558，1474，1420，1314，1049，939；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.84–3.74(m，1H)，1.43(s，6H)，1.35(s，6H)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ209.9，208.6，199.3，196.9，108.2，56.9，52.2，35.2，24.3，23.9，19.1；HRMS(ESI)C14H19O4[(M-H)-]分子量计算值:251.1289，分子量实测值:251.1287。
其中，化合物B的合成路线为：
(2)在10℃下将化合物B(19.8mmol)溶解于200毫升的四氢呋喃中，得到化合物B的四氢呋喃溶液；在-70℃条件下，将二异丙基氢化锂铝(23.8mmol)加入化合物B的四氢呋喃溶液，搅拌20分钟，然后用乙酸乙酯淬灭，升温至25℃，加入饱和的酒石酸钾钠水溶液，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机物用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到3.8g的化合物C，产率82％，其中，化合物C的检测数据如下：
IR(film)λmax2974，2938，2872，1717，1690，1676，1609，1464，1422，1385，1258，1098，945，804；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(d，J＝1.0Hz，1H)，3.42–3.33(m，1H)，1.34(s，6H)，1.33(s，6H)，1.13(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ208.8，199.8，196.6，164.9，130.6，58.5，58.2，28.6，22.3，21.9，21.8；HRMS(ESI)C14H21O3[(M+H)+]分子量计算值:237.1483；分子量实测值:237.1491。
其中，化合物C的合成路径如下：
(3)将化合物C(25mmol)溶解于100毫升的氯仿中，得到化合物C的氯仿溶液；在40℃条件下，将2,6-二甲基吡啶(37.5mmol)和三氟甲磺酸酐(37.5mmol)加入化合物C的氯仿溶液，升温至60℃，搅拌3小时，降温至40℃，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到5.53g的化合物D，产率60％，其中，化合物D的检测数据如下：
IR(film)λmax2986，2944，2877，1730，1690，1633，1470，1449，1420，1176，1136，1020，936，837；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.62(s，1H)，1.86(s，3H)，1.55(s，3H)，1.46(s，6H)，1.39(s，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ208.8，197.7，162.3，144.4，127.1，122.2，119.7，117.1，114.6，113.6，57.4，49.0，25.6，24.6，23.5，20.0；HRMS(ESI)C15H20F3O5S[(M+H)+]分子量计算值:369.0978；分子量实测值:369.0971。
化合物D的合成路径如下：
(4)将化合物D(15mmol)溶解于150毫升的N,N-二甲基甲酰胺中，得到化合物D的N,N-二甲基甲酰胺溶液；在15℃条件下，将四(三基膦)钯(0.3mmol)、三乙胺(15mmol)和甲酸(15mmol)分别加入化合物D的N,N-二甲基甲酰胺，升温至80℃，搅拌8小时，降温至15℃，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到493mg化合物E，产率15％，其中，化合物E的检测数据如下：
IR(film)λmax2976，2936，2870，1719，1676，1638，1468，1379，1360，1302，1250，1042，854；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.93(s，1H)，1.87(s，3H)，1.75(s，3H)，1.35(s，6H)，1.34(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ213.4，201.1，149.3，138.5，132.5，118.9，57.5，45.1，27.5，26.6，23.7，19.5；HRMS(ESI)C14H21O2[(M+H)+]分子量计算值:221.1536；分子量实测值:221.1533。
化合物E的合成路径如下：
(5)将化合物A(5.1mmol)和化合物E(5.61mmol)溶解于25毫升的甲苯中，得到化合物A和化合物E的甲苯溶液；在30℃的条件下，将对甲苯磺酸(1.02mmol)加入化合物A和化合物E的甲苯溶液，之后升温至110℃，搅拌12小时，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，得到的反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到490mg的化合物F，产率为23％，其中，化合物F的检测数据如下：
Rf＝0.5(hexane/ethyl acetate＝4/1)；IR(film)λmax3295，2979，2935，2874，1704，1620，1596，1494，1424，1383，1231，1138，1057，867；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ13.88(s，1H)，6.26(s，1H)，5.94(s，1H)，4.01–3.96(m，1H)，3.41(ddd，J＝12.1，7.6，3.3Hz，1H)，3.26(d，J＝3.3Hz，1H)，1.94–1.84(m，1H)，1.48(t，J＝12.3Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.34(s，3H)，1.33(s，3H)，1.30(s，6H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.01(s，3H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ217.6，211.2，165.6，160.1，155.5，114.1，104.4，101.2，96.2，85.1，54.0，49.8，39.1，38.2，37.9，35.1，30.1，29.1，28.6，24.5，23.9，20.6，19.5，19.0；HRMS(ESI)C24H33O6[(M+H)+]分子量计算值：417.2272；分子量实测值：417.2266。
化合物F的合成路径如下：
(6)依次将化合物F(4.81mmol)、氢氧化钾(4.81mmol)和化合物C(9.62mmol)溶解于24毫升的二氯甲烷中，得到化合物F、氢氧化钾和化合物C的二氯甲烷溶液；在30℃条件下搅拌反应12小时，然后用1mol/L盐酸淬灭，得到的反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，最后高效液相色谱法(HPLC)纯化，得到525mg的抗菌药物，产率为16.7％。其中，抗菌药物的检测数据如下：
Rf＝0.4(hexane/ethyl acetate＝8/1)；IR(film)λmax3152，2978，2941，2873，1719，1706，1613，1565，1472，1383，1301，1132，851；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ17.02(s，1H)，11.41(s，1H)，10.80(s，1H)，4.06–4.00(m，1H)，3.68(d，J＝11.2Hz，1H)，3.42(d，J＝1.9Hz，1H)，3.39–3.36(m，1H)，3.05–2.94(m，1H)，1.90(dd，J＝10.4，5.6Hz，1H)，1.48(s，3H)，1.52–1.40(m，1H)，1.38(s，3H)，1.36(s，6H)，1.31(s，6H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)，1.26(s，3H)，1.12(d，J＝4.8Hz，3H)，1.11(d，J＝5.2Hz，3H)，0.98(s，3H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H)，0.67(d，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ217.9，212.9，212.1，204.0，176.9，163.1，162.5，154.5，114.1，114.3，108.2，103.1，102.5，85.2，54.6，54.0，50.4，49.2，41.3，39.4，38.0，37.9，35.0，30.3，29.1，28.8，26.9，26.2，25.6，25.3，24.6，23.8，23.6，22.2，22.2，20.9，20.5，19.7；HRMS(ESI)C38H53O9[(M+H)+]分子量计算值：653.3684；分子量实测值：653.3682。
抗菌药物的合成路径如下：
实施例6
本实施例的抗菌药物的制备过程如下：
(1)将化合物A(102mmol)溶解于240毫升的无水甲醇中，得到化合物A的甲醇溶液；在15℃条件下，将无水甲醇钠粉末(918mmol)加入化合物A的甲醇溶液，搅拌混合0.5小时后降温至0℃，加入碘甲烷(1430mmol)，搅拌混合0.5小时，然后升温至70℃，并在70℃反应6小时，降温至25℃，然后用2mol/L盐酸淬灭反应，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和亚硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到21.6g的化合物B，产率84％，其中，化合物B的检测数据如下：
IR(film)λmax3412，2962，2940，2876，1724，1672，1558，1474，1420，1314，1049，939；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.84–3.74(m，1H)，1.43(s，6H)，1.35(s，6H)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ209.9，208.6，199.3，196.9，108.2，56.9，52.2，35.2，24.3，23.9，19.1；HRMS(ESI)C14H19O4[(M-H)-]分子量计算值:251.1289，分子量实测值:251.1287。
其中，化合物B的合成路线为：
(2)在30℃下将化合物B(19.8mmol)溶解于120毫升的四氢呋喃中，得到化合物B的四氢呋喃溶液；在-75℃条件下，将三叔丁氧基氢化锂铝(24mmol)加入化合物B的四氢呋喃溶液，搅拌20分钟，然后用乙酸乙酯淬灭，升温至40℃，加入饱和的酒石酸钾钠水溶液，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到3.7g的化合物C，产率80％，其中，化合物C的检测数据如下：
IR(film)λmax2974，2938，2872，1717，1690，1676，1609，1464，1422，1385，1258，1098，945，804；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(d，J＝1.0Hz，1H)，3.42–3.33(m，1H)，1.34(s，6H)，1.33(s，6H)，1.13(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ208.8，199.8，196.6，164.9，130.6，58.5，58.2，28.6，22.3，21.9，21.8；HRMS(ESI)C14H21O3[(M+H)+]分子量计算值:237.1483；分子量实测值:237.1491。
其中，化合物C的合成路径如下：
(3)将化合物C(25mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(100mL)中，得到化合物C的1,2-二氯乙烷溶液；在0℃条件下，将2,6-二甲基吡啶(37.5mmol)和三氟甲磺酰氯(50mmol)加入化合物C的1,2-二氯乙烷溶液，升温至40℃，搅拌12小时，降温至0℃，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到2.86g的化合物D，产率31％，其中，化合物D的检测数据如下：
IR(film)λmax2986，2944，2877，1730，1690，1633，1470，1449，1420，1176，1136，1020，936，837；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.62(s，1H)，1.86(s，3H)，1.55(s，3H)，1.46(s，6H)，1.39(s，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ208.8，197.7，162.3，144.4，127.1，122.2，119.7，117.1，114.6，113.6，57.4，49.0，25.6，24.6，23.5，20.0；HRMS(ESI)C15H20F3O5S[(M+H)+]分子量计算值:369.0978；分子量实测值:369.0971。
化合物D的合成路径如下：
(4)将化合物D(15mmol)溶解于150毫升的四氢呋喃中，得到化合物D的四氢呋喃溶液；在25℃条件下，将醋酸钯(0.3mmol)、三苯基膦(1.2mmol)、三乙胺(30mmol)和甲酸(30mmol)分别加入化合物D的四氢呋喃溶液，升温至66℃，搅拌8小时，降温至25℃，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到2.67g化合物E，产率81％，其中，化合物E的检测数据如下：
IR(film)λmax2976，2936，2870，1719，1676，1638，1468，1379，1360，1302，1250，1042，854；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.93(s，1H)，1.87(s，3H)，1.75(s，3H)，1.35(s，6H)，1.34(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ213.4，201.1，149.3，138.5，132.5，118.9，57.5，45.1，27.5，26.6，23.7，19.5；HRMS(ESI)C14H21O2[(M+H)+]分子量计算值:221.1536；分子量实测值:221.1533。
化合物E的合成路径如下：
(5)将化合物A(5.1mmol)和化合物E(5.61mmol)溶解于25毫升的二氯乙烷中，得到化合物A和化合物E的二氯乙烷溶液；在10℃的条件下，将对甲苯磺酸(7.65mmol)加入化合物A和化合物E的氯仿溶液，之后升温至70℃，搅拌60分钟，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，得到的反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到596.5mg的化合物F，产率为28％，其中，化合物F的检测数据如下：
Rf＝0.5(hexane/ethyl acetate＝4/1)；IR(film)λmax3295，2979，2935，2874，1704，1620，1596，1494，1424，1383，1231，1138，1057，867；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ13.88(s，1H)，6.26(s，1H)，5.94(s，1H)，4.01–3.96(m，1H)，3.41(ddd，J＝12.1，7.6，3.3Hz，1H)，3.26(d，J＝3.3Hz，1H)，1.94–1.84(m，1H)，1.48(t，J＝12.3Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.34(s，3H)，1.33(s，3H)，1.30(s，6H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.01(s，3H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ217.6，211.2，165.6，160.1，155.5，114.1，104.4，101.2，96.2，85.1，54.0，49.8，39.1，38.2，37.9，35.1，30.1，29.1，28.6，24.5，23.9，20.6，19.5，19.0；HRMS(ESI)C24H33O6[(M+H)+]分子量计算值：417.2272；分子量实测值：417.2266。
化合物F的合成路径如下：
(6)依次将化合物F(4.81mmol)、碳酸钾(14.43mmol)和化合物C(4.81mmol)溶解于24毫升的二氯甲烷中，得到化合物F和化合物C的二氯甲烷溶液；在15℃的条件下搅拌反应12小时，然后用2mol/L盐酸淬灭，得到的反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，最后高效液相色谱法(HPLC)纯化，得到216mg的抗菌药物，产率为7％。其中，抗菌药物的检测数据如下：
Rf＝0.4(hexane/ethyl acetate＝8/1)；IR(film)λmax3152，2978，2941，2873，1719，1706，1613，1565，1472，1383，1301，1132，851；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ17.02(s，1H)，11.41(s，1H)，10.80(s，1H)，4.06–4.00(m，1H)，3.68(d，J＝11.2Hz，1H)，3.42(d，J＝1.9Hz，1H)，3.39–3.36(m，1H)，3.05–2.94(m，1H)，1.90(dd，J＝10.4，5.6Hz，1H)，1.48(s，3H)，1.52–1.40(m，1H)，1.38(s，3H)，1.36(s，6H)，1.31(s，6H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)，1.26(s，3H)，1.12(d，J＝4.8Hz，3H)，1.11(d，J＝5.2Hz，3H)，0.98(s，3H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H)，0.67(d，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ217.9，212.9，212.1，204.0，176.9，163.1，162.5，154.5，114.1，114.3，108.2，103.1，102.5，85.2，54.6，54.0，50.4，49.2，41.3，39.4，38.0，37.9，35.0，30.3，29.1，28.8，26.9，26.2，25.6，25.3，24.6，23.8，23.6，22.2，22.2，20.9，20.5，19.7；HRMS(ESI)C38H53O9[(M+H)+]分子量计算值：653.3684；分子量实测值：653.3682。
抗菌药物的合成路径如下：
实施例7
本实施例的抗菌药物的制备过程如下：
(1)将化合物A(102mmol)溶解于200毫升的无水甲醇中，得到化合物A的甲醇溶液；在10℃条件下，将无水甲醇钠粉末(816mmol)加入化合物A的甲醇溶液，搅拌混合0.5小时后降温至5℃，然后加入碘甲烷(1430mmol)，搅拌混合0.5小时后升温至64℃，并在64℃反应8小时，降温至10℃，然后用2mol/L盐酸淬灭反应，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和亚硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到23.1g的化合物B，产率90％，其中，化合物B的检测数据如下：
IR(film)λmax3412，2962，2940，2876，1724，1672，1558，1474，1420，1314，1049，939；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.84–3.74(m，1H)，1.43(s，6H)，1.35(s，6H)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ209.9，208.6，199.3，196.9，108.2，56.9，52.2，35.2，24.3，23.9，19.1；HRMS(ESI)C14H19O4[(M-H)-]分子量计算值:251.1289，分子量实测值:251.1287。
其中，化合物B的合成路线为：
(2)在20℃下将化合物B(19.8mmol)溶解于150毫升的四氢呋喃中，得到化合物B的四氢呋喃溶液；在-78℃条件下，将二异丙基氢化锂铝(23.8mmol)加入化合物B的四氢呋喃溶液，搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯淬灭，升温至25℃，加入饱和的酒石酸钾钠水溶液，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到3.8g的化合物C，产率81％，其中，化合物C的检测数据如下：
IR(film)λmax2974，2938，2872，1717，1690，1676，1609，1464，1422，1385，1258，1098，945，804；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(d，J＝1.0Hz，1H)，3.42–3.33(m，1H)，1.34(s，6H)，1.33(s，6H)，1.13(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ208.8，199.8，196.6，164.9，130.6，58.5，58.2，28.6，22.3，21.9，21.8；HRMS(ESI)C14H21O3[(M+H)+]分子量计算值:237.1483；分子量实测值:237.1491。
其中，化合物C的合成路径如下：
(3)将化合物C(25mmol)溶解于100毫升的1,2-二氯乙烷中，得到化合物C的1,2-二氯乙烷溶液；在40℃条件下，将2,6-二甲基吡啶(37.5mmol)和三氟甲磺酸酐(37.5mmol)加入化合物C的1,2-二氯乙烷溶液，升温至70℃，搅拌3小时，降温至40℃，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到5.62g的化合物D，产率61％，其中，化合物D的检测数据如下：
IR(film)λmax2986，2944，2877，1730，1690，1633，1470，1449，1420，1176，1136，1020，936，837；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.62(s，1H)，1.86(s，3H)，1.55(s，3H)，1.46(s，6H)，1.39(s，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ208.8，197.7，162.3，144.4，127.1，122.2，119.7，117.1，114.6，113.6，57.4，49.0，25.6，24.6，23.5，20.0；HRMS(ESI)C15H20F3O5S[(M+H)+]分子量计算值:369.0978；分子量实测值:369.0971。
化合物D的合成路径如下：
(4)将化合物D(15mmol)溶解于150毫升的N,N-二甲基甲酰胺中，得到化合物D的N,N-二甲基甲酰胺溶液；在25℃条件下，将四(三苯基膦)钯(0.3mmol)、三乙胺(30mmol)和甲酸(30mmol)分别加入化合物D的二氯甲烷溶液，升温至60℃，搅拌12小时，降温至25℃，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，得到的反应液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，最后将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到0.99g化合物E，产率30％，其中，化合物E的检测数据如下：
IR(film)λmax2976，2936，2870，1719，1676，1638，1468，1379，1360，1302，1250，1042，854；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.50(s，1H)，5.93(s，1H)，1.87(s，3H)，1.75(s，3H)，1.35(s，6H)，1.34(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ213.4，201.1，149.3，138.5，132.5，118.9，57.5，45.1，27.5，26.6，23.7，19.5；HRMS(ESI)C14H21O2[(M+H)+]分子量计算值:221.1536；分子量实测值:221.1533。
化合物E的合成路径如下：
(5)将化合物A(5.1mmol)和化合物E(5.61mmol)溶解于25毫升的氯仿中，得到化合物A和化合物E的氯仿溶液；在35℃的条件下，将对甲苯磺酸(7.65mmol)加入化合物A和化合物E的氯仿溶液，之后升温至50℃，搅拌5小时，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，得到的反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，得到895mg的化合物F，产率为42％，其中，化合物F的检测数据如下：
Rf＝0.5(hexane/ethyl acetate＝4/1)；IR(film)λmax3295，2979，2935，2874，1704，1620，1596，1494，1424，1383，1231，1138，1057，867；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ13.88(s，1H)，6.26(s，1H)，5.94(s，1H)，4.01–3.96(m，1H)，3.41(ddd，J＝12.1，7.6，3.3Hz，1H)，3.26(d，J＝3.3Hz，1H)，1.94–1.84(m，1H)，1.48(t，J＝12.3Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.34(s，3H)，1.33(s，3H)，1.30(s，6H)，1.14(d，J＝6.6Hz，3H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，1.01(s，3H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ217.6，211.2，165.6，160.1，155.5，114.1，104.4，101.2，96.2，85.1，54.0，49.8，39.1，38.2，37.9，35.1，30.1，29.1，28.6，24.5，23.9，20.6，19.5，19.0；HRMS(ESI)C24H33O6[(M+H)+]分子量计算值：417.2272；分子量实测值：417.2266。
化合物F的合成路径如下：
(6)依次将化合物F(4.81mmol)、碳酸钠(14.43mmol)和化合物C(14.43mmol)溶解于20毫升的二氯甲烷中，得到化合物F和化合物C的二氯甲烷溶液；在30℃的条件下搅拌反应12小时，然后用2mol/L盐酸淬灭，得到的反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤去除硫酸钠，有机相真空浓缩，将浓缩的有机相用硅胶柱层析纯化，最后高效液相色谱法(HPLC)纯化，得到463mg的抗菌药物，产率为15％。其中，抗菌药物的检测数据如下：
Rf＝0.4(hexane/ethyl acetate＝8/1)；IR(film)λmax3152，2978，2941，2873，1719，1706，1613，1565，1472，1383，1301，1132，851；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ17.02(s，1H)，11.41(s，1H)，10.80(s，1H)，4.06–4.00(m，1H)，3.68(d，J＝11.2Hz，1H)，3.42(d，J＝1.9Hz，1H)，3.39–3.36(m，1H)，3.05–2.94(m，1H)，1.90(dd，J＝10.4，5.6Hz，1H)，1.48(s，3H)，1.52–1.40(m，1H)，1.38(s，3H)，1.36(s，6H)，1.31(s，6H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)，1.26(s，3H)，1.12(d，J＝4.8Hz，3H)，1.11(d，J＝5.2Hz，3H)，0.98(s，3H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H)，0.67(d，J＝6.3Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ217.9，212.9，212.1，204.0，176.9，163.1，162.5，154.5，114.1，114.3，108.2，103.1，102.5，85.2，54.6，54.0，50.4，49.2，41.3，39.4，38.0，37.9，35.0，30.3，29.1，28.8，26.9，26.2，25.6，25.3，24.6，23.8，23.6，22.2，22.2，20.9，20.5，19.7；HRMS(ESI)C38H53O9[(M+H)+]分子量计算值：653.3684；分子量实测值：653.3682。
抗菌药物的合成路径如下：
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种抗菌药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在无水和50℃～80℃的条件下，将甲醇钠、结构式为
的化合物A及碘甲烷在醇中反应，得到结构式为
的化合物B，其中，所述甲醇钠与所述化合物A的摩尔比为5～12:1，所述碘甲烷与所述化合物A的摩尔比为7～16:1；
在无水和-70℃～-78℃的条件下，将还原剂与所述化合物B在第一有机溶剂中反应，得到结构式为
的化合物C，其中，所述还原剂与所述化合物B的摩尔比为0.5～2.5:1；
在40℃～90℃的条件下，将所述化合物C与有机碱、三氟甲磺酰基化试剂在第二有机溶剂中反应，得到结构式为
的化合物D，其中，所述有机碱与所述化合物C的摩尔比为1～2:1，所述三氟甲磺酰基化试剂为三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯，所述三氟甲磺酰基化试剂与所述化合物C的摩尔比为1～2:1，OTf表示三氟甲磺酰氧基；
在50℃～80℃的条件下，将所述化合物D、三乙胺和甲酸在催化剂的条件下在第三有机溶剂中反应，得到结构式为
的化合物E，其中，所述三乙胺与所述化合物D的摩尔比为1～3:1，所述甲酸与所述化合物D的摩尔比为1～3:1；
在40℃～110℃的条件下，将所述化合物E与所述化合物A、对甲苯磺酸在第四有机溶剂中反应，得到结构式为
的化合物F，其中，所述化合物E与所述化合物A的摩尔比为1～3:1，所述对甲苯磺酸与所述化合物A的摩尔比为0.2～1.5:1；及
在0℃～40℃的条件下，将所述化合物F、所述化合物C和无机碱在第五有机溶剂中反应，得到结构式为
的抗菌药物，其中，所述化合物C与所述化合物F的摩尔比为1～3:1，所述无机碱与所述化合物F的摩尔比为1～3:1。
2.根据权利要求1所述的抗菌药物的制备方法，其特征在于，所述在无水和50℃～80℃的条件下，将甲醇钠、化合物A及碘甲烷在醇中反应的步骤具体为：在无水和0℃～40℃的条件下，将所述化合物A溶解在所述醇中，得到化合物A的醇溶液，然后将所述甲醇钠加入到所述化合物A的醇溶液中，并在-10℃～5℃下加入所述碘甲烷，然后在50℃～80℃下反应。
3.根据权利要求1所述抗菌药物的制备方法，其特征在于，所述在无水和-70℃～-78℃的条件下，将还原剂与所述化合物B在第一有机溶剂中反应的步骤具体为：在0℃～40℃的条件下，将所述化合物B溶解于所述第一有机溶剂中，得到化合物B的有机溶液；在-70℃～-78℃的条件下，将所述还原剂加入到所述化合物B的有机溶液中搅拌反应5分钟～60分钟后，然后淬灭反应。
4.根据权利要求3所述的抗菌药物的制备方法，其特征在于，所述还原剂为二异丙基氢化锂铝或三叔丁氧基氢化锂铝；所述将所述还原剂加入到所述化合物B的有机溶液中搅拌反应5分钟～60分钟，然后淬灭反应的步骤之后，还包括所述化合物C的提纯步骤：在0℃～40℃的条件下，在所述淬灭反应后的反应液中加入饱和的酒石酸钾钠水溶液，以使所述反应液分层，再用乙酸乙酯萃取有机相，接着将所述有机相进行洗涤、干燥、浓缩和层析，得到纯化的所述化合物C。
5.根据权利要求1所述的抗菌药物的制备方法，其特征在于，所述在40℃～90℃的条件下，将所述化合物C与有机碱、三氟甲磺酰基化试剂在第二有机溶剂中反应的步骤具体为：将所述化合物C溶解在所述第二有机溶剂中，得到化合物C的有机溶液，接着在0℃～40℃的条件下，将所述有机碱、所述三氟甲磺酰基化试剂加入所述化合物C的有机溶液中，并在40℃～90℃下搅拌反应3小时～12小时，然后在0℃～40℃的条件下淬灭反应。
6.根据权利要求1所述的抗菌药物的制备方法，其特征在于，所述有机碱为2,6-二甲基吡啶、吡啶或三乙胺。
7.根据权利要求1所述的抗菌药物的制备方法，其特征在于，所述催化剂由摩尔比为1:2～4的醋酸钯和三苯基膦组成，或者，所述催化剂为四(三苯基膦)钯。
8.根据权利要求1所述的抗菌药物的制备方法，其特征在于，所述将甲醇钠、化合物A及碘甲烷在醇中反应的步骤中，所述醇选自无水甲醇、无水乙醇及无水丙醇中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的抗菌药物的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯。
10.根据权利要求1所述的抗菌药物的制备方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
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| Biomimetic-Inspired Syntheses of Myrtucommuacetalone and Myrtucommulone J;Hongxin Liu等;《Organic Letters》;20170825;第19卷;第4786-4789页 * |
| Catalytic asymmetric total syntheses of myrtucommuacetalone, myrtucommuacetalone B, and callistrilones A, C, D and E;Min-Jing Cheng等;《Chemical Science》;20171127;第9卷;第1488-1495页 * |
| Synthesis and biological evaluation of novel myrtucommulones and structural analogues that target mPGES-1 and 5-lipoxygenase;Katja Wiechmann等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20150605;第101卷;第133-149页 * |
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