CN103880899A - 一种合成去甲基阿奇霉素的方法 - Google Patents
一种合成去甲基阿奇霉素的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103880899A CN103880899A CN201210564825.7A CN201210564825A CN103880899A CN 103880899 A CN103880899 A CN 103880899A CN 201210564825 A CN201210564825 A CN 201210564825A CN 103880899 A CN103880899 A CN 103880899A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- demethyl
- azythromycin
- erythromycin
- potassium borohydride
- synthetic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种化合物合成领域，具体涉及一种合成去甲基阿奇霉素的方法，包括以下步骤：以红霉素A(E)肟为起始原料，经贝克曼重排、硼氢化钾还原、水解即可获得去甲基阿奇霉素。本方法原料易得、操作简单、收率高、生产成本低，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于抗生素制剂领域，涉及一种合成去甲基阿奇霉素的方法。
背景技术
阿奇霉素( azithromycin) 是一个15 环含氮大环内酯类药物, 是新型红霉素的最具代表的药物之， 由克罗地亚的普利瓦( Pliva) 制药公司在20 世纪70 年代末开发，1981 年美国辉瑞( Pfizer) 公司获得其专利使用权, 并开始在全世界销售, 商品名为Zithromax( 希舒美)。它被广泛应用于呼吸系统、泌尿系统及皮肤软组织感染等, 美国FDA 批准替代青霉素类药物作为抗感染药物的一线药物, 还可以治疗艾滋
病患者分支杆菌感染。阿奇霉素的另一个突出优点是具有独特的药代动力学性质, 吸收后可被转移到感染部位, 达到很高的组织浓度, 一般可以比细菌外浓度高300 倍。阿奇霉素的化学稳定性增强, 降低
了红霉素因为酸性降解而失去活性的问题, 提高了血药浓度, 大大延长了半衰期。阿奇霉素制剂在目前国内的抗感染类药物的应用中前景非常广阔。阿奇霉素通常是以红霉素A 为原料, 经过肟化、贝克曼重排、还原和水解反应得到的，其关键中间体去甲基阿奇霉素的合成是制约阿奇霉素生产的关键瓶颈。因而开发廉价、易生产的工艺具有重要的研发价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简单、廉价、安全合成去甲基阿奇霉素的方法。该方法以红霉素A（E）肟为原料，经贝克曼重排、还原、水解获得。
具体实施方式
本发明中去甲基阿奇霉素的合成方法步骤及反应路线图如下：
1、 以红霉素A(E)肟为原料，经过贝克曼重排合成红霉素A6，9亚胺醚；
2、 将合成的红霉素A6，9亚胺醚采用硼氢化钾还原；
3、 将还原所得二氢高红霉素硼酸酯采用20%硫酸+葡萄糖水解即可获得。其具体反应路线如下图所示。
下下面结合具体实例进一步说明本发明。
实施例1
室温下，1L 四口瓶中加入 150ml 水、16.8g(0.2mol)碳酸氢钠、75ml 丙酮及54.95g(0.075mol)红霉素 A(E)肟，剧烈搅拌，冷却至 3~5℃，滴加对甲苯磺酰氯16.0g(0.1mol)/75ml 丙酮溶液，15 分钟滴完，pH=7.5，TLC 跟踪反应。2 小时后反应基本完全，过滤，去掉滤饼，滤液加入 300ml 蒸馏水，滴加 20% NaOH 溶液至 pH=12，室温搅拌 1 小时，过滤，滤饼用 2×80ml 水洗涤。产品烘干后得47.86g，收率 88.7%。
实施例2
将 50g (0.068mol) 红霉素 A6,9-亚胺醚加入 100ml 水中，搅拌，冰浴冷却至5℃后加入 10%盐酸调 pH=6左右后过滤。将 11g (0.204mol)硼氢化钾加入 100g 水中，搅拌全溶后加入 1.10g 10%氢氧化钠。冰浴冷却至 5℃，此时 pH=13。将红霉素 A 6,9-亚胺醚盐酸盐水溶液滴加入硼氢化钾水溶液中，3小时滴毕，滴加硼氢化钾水溶液期间加入 100ml 甲醇消泡。滴加完后体系pH=9左右。6 小时后反应基本完全。将 20ml 丙酮，100ml 氯仿以及 1.00g (0.025mol)固体氢氧化钠加入反应液中，搅拌。30 分钟后分液，水层用 2×100ml 氯仿萃取。合并氯仿层，并用 2×100ml 蒸馏水洗涤氯仿层。减压回收氯仿后得白色固体产品。80℃烘干后得二氢高红霉素硼酸酯 50g，收率为 99%。
实施例3
250 mL三口瓶中加入二氢高红霉素硼酸酯（10 g），加入水（75 mL）冰浴冷却至0℃，加入20%硫酸调pH=2.0左右，10分钟后加入乙醇（10 mL），TLC跟踪反应1h，分批加入葡萄糖（15 g），此时pH=4左右，再加20%硫酸调pH=2.0左右，反应45分钟，加入10%氢氧化钠溶液调pH=11，搅拌10分钟后过滤，滤饼用冷水洗涤。母液用氯仿萃取。80℃干燥滤饼。产率92%。
Claims (4)
1. 一种合成去甲基阿奇霉素的方法，其特征在于包括以下几个操作：以红霉素A(E)肟为起始原料，经过贝克曼重排、硼氢化钾还原、水解合成去甲基阿奇霉素。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于贝克曼重排采用丙酮水体系，对甲苯磺酰氯作为离去基团。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于还原过程采用廉价的硼氢化钾作为还原剂。
4.根据权利要求1所述的合成方法，水解体系采用20%硫酸+葡萄糖体系。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210564825.7A CN103880899A (zh) | 2012-12-24 | 2012-12-24 | 一种合成去甲基阿奇霉素的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210564825.7A CN103880899A (zh) | 2012-12-24 | 2012-12-24 | 一种合成去甲基阿奇霉素的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103880899A true CN103880899A (zh) | 2014-06-25 |
Family
ID=50950060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210564825.7A Pending CN103880899A (zh) | 2012-12-24 | 2012-12-24 | 一种合成去甲基阿奇霉素的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103880899A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103214531A (zh) * | 2013-04-24 | 2013-07-24 | 菏泽市方明制药有限公司 | 一种阿奇霉素前体氮红霉素的制备方法 |
| CN104558069A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 大环内酯杂质的合成方法 |
-
2012
- 2012-12-24 CN CN201210564825.7A patent/CN103880899A/zh active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103214531A (zh) * | 2013-04-24 | 2013-07-24 | 菏泽市方明制药有限公司 | 一种阿奇霉素前体氮红霉素的制备方法 |
| CN103214531B (zh) * | 2013-04-24 | 2017-12-01 | 菏泽市方明制药有限公司 | 一种阿奇霉素前体氮红霉素的制备方法 |
| CN104558069A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 大环内酯杂质的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102127064A (zh) | 一种阿奇霉素中间体的制备方法 | |
| CN102153567B (zh) | 一种制备头孢西丁酸的方法 | |
| CN103435632B (zh) | 一种头孢呋辛酯的制备方法 | |
| CN104356146B (zh) | 一种头孢替安盐酸盐的制备方法 | |
| CN104892697A (zh) | 阿奇霉素生产工艺 | |
| CN104193765B (zh) | 一种头孢克肟的合成方法 | |
| CN102153566B (zh) | 头孢地尼的制备方法 | |
| CN103880899A (zh) | 一种合成去甲基阿奇霉素的方法 | |
| CN103772456B (zh) | 二氢高红霉素的制备方法 | |
| CN102180914A (zh) | 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法 | |
| CN100572387C (zh) | 一种制备2-脱氧-d-葡萄糖的新方法 | |
| CN102559829A (zh) | 头孢曲松钠粗盐的合成方法 | |
| CN110128449B (zh) | 7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐及其制法和应用 | |
| CN102432645B (zh) | 一种硫酸依替米星的纯化方法 | |
| CN101781264A (zh) | 1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑的生产方法 | |
| CN103214531B (zh) | 一种阿奇霉素前体氮红霉素的制备方法 | |
| CN105440054A (zh) | 一种制备高纯度头孢硫脒的工艺 | |
| CN103880898A (zh) | 一种合成阿奇霉素的方法 | |
| CN103159811A (zh) | 一种阿齐霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方法 | |
| CN102086213B (zh) | 一种氯唑西林钠的结晶制备方法 | |
| CN101362678A (zh) | 一种甲基化反应的方法 | |
| CN104817600A (zh) | 一种二氢高红霉素的制备纯化方法 | |
| CN101293891B (zh) | 头孢他啶中间体的制备方法 | |
| WO2014094659A1 (zh) | 一种美罗培南三水合物晶体的制备方法 | |
| CN103044345B (zh) | 一种1-(2-羟乙基)-5-巯基-1h-四氮唑的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140625 |