CN104558069A - 大环内酯杂质的合成方法 - Google Patents

大环内酯杂质的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104558069A
CN104558069A CN201410856452.XA CN201410856452A CN104558069A CN 104558069 A CN104558069 A CN 104558069A CN 201410856452 A CN201410856452 A CN 201410856452A CN 104558069 A CN104558069 A CN 104558069A
Authority
CN
China
Prior art keywords
azythromycin
impurity
preparation
demethylation
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410856452.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN104558069B (zh
Inventor
钟志宏
王世辉
刘星星
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong HEC Pharmaceutical
Original Assignee
Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong HEC Pharmaceutical filed Critical Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority to CN201410856452.XA priority Critical patent/CN104558069B/zh
Publication of CN104558069A publication Critical patent/CN104558069A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104558069B publication Critical patent/CN104558069B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Abstract

本发明涉及一种制备阿奇霉素杂质I和杂质E的方法，其包括：将阿奇霉素与溶剂混合，加入式(1)所示化合物进行去甲基化反应，其中，R1，R2各自独立地为甲基、乙基、丙基、环烷基、苯基、对甲基苯基。本发明制备阿奇霉素杂质的方法，反应可在温和的条件下，通过控制试剂的量，本方法可以用于制备阿奇霉素杂质I和杂质E，本发明制备得到的阿奇霉素杂质的HPLC纯度在98％以上。

Description

大环内酯杂质的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及阿奇霉素杂质的合成方法。
背景技术
阿奇霉素作为第二代大环内酯类抗生素，与红霉素相比，阿奇霉素的化学稳定性增强，降低了红霉素因为酸性降解而失去活性的问题，提高了血药浓度，大大延长了半衰期，被用于治疗呼吸道、皮肤、泌尿系统和软组织感染的药物。该药已被列入《国家基本药品名录》，具有广阔的市场前景。目前我国年产阿奇霉素超过1000吨，是世界上阿奇霉素的主要生产国，其化学结构如式(I)所示：
阿奇霉素美国药典和欧洲药典中规定了16种杂质的检测，其中阿奇霉素杂质I不仅是其中的一种，还是其他几种杂质(如杂质M、杂质E)的前体，目前专利申请如US2007043214、WO2004092736报道的路线是在紫外光的照射下，乙酸钠作碱，在碘的作用下生成阿奇霉素杂质I，但本方法有较大的缺点：产率只有45％，操作繁琐，操作中需要用紫外光照射，操作者有暴露的风险。
CN201310236710报道将阿奇霉素首先制成阿奇霉素氧化物，然后在硫酸亚铁盐酸溶液的作用下生成阿奇霉素杂质I，但纯度较低，只有34-76％，
发明内容
阿奇霉素杂质I和杂质E是欧美药典中记载的两个杂质，需要对其含量进行控制。
本发明的目的是合成出高纯度的阿奇霉素杂质I和杂质E，以提供杂质对照品供药物活性成分(API)质量研究用，提高阿奇霉素原料药的质量，杂质I和杂质E的结构如下式所示：
阿奇霉素杂质I(也称为3’-N-去甲基阿奇霉素)，其化学名称为(2R,3R,4S,5R,8R,10R,11R,12S,13S,4R)-13-[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五环-15-酮。
阿奇霉素杂质E为阿奇霉素I进一步去甲基的杂质。
一种制备阿奇霉素杂质I和杂质E的方法，其包括：将阿奇霉素与溶剂混合，加入式(1)所示化合物进行去甲基化反应，
其中，R1，R2各自独立地为甲基、乙基、丙基、环烷基、苯基、对甲基苯基。在一些实施例中，R1，R2同时为苯基。
在一些实施例中，所述的溶剂没有任何限制，只要通过一定的方式能溶解阿奇霉素且不与反应物发生副反应即可，如可选自二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺或DMSO中的一种或几种。
在一些实施例中，当式(1)所示化合物与阿奇霉素的摩尔比为1.5以下时得到阿奇霉素杂质I，当式(I)所示化合物与阿奇霉素的摩尔比为1.5以上，优选2.0以上时得到阿奇霉素杂质E。
在一些实施例中，将阿奇霉素与溶剂混合，加入1当量的式(1)所示化合物进行去甲基化反应，当阿奇霉素全部转化为阿奇霉素杂质I之后，再往反应液中加入1当量的式(1)所示化合物继续进行去甲基化反应得到阿奇霉素杂质E。
在一些实施例中，所述的去甲基化反应的反应温度没有特别要求，如在0摄氏度至溶剂的回流温度都可以进行，优选在室温下进行。
在一些实施例中，去甲基化反应完毕后，加入碳酸氢钠溶液洗涤，分液后，有机层蒸干得到阿奇霉素杂质I粗品，往粗品中加入丙酮，升温至40℃，滴加水后，搅拌2h，过滤。
在一些实施例中，将阿奇霉素加入到二氯甲烷中，加入N-氟代双苯磺酰胺，30℃反应24h后，取样中控，反应完毕后，加入3％碳酸氢钠溶液洗涤，分液后，有机层蒸干得到阿奇霉素杂质I粗品，将阿奇霉素杂质I粗品加入丙酮中，升温至40℃，滴加水后，搅拌2h，过滤。
本发明制备阿奇霉素杂质的方法，反应可在温和的条件下，通过控制试剂的量，本方法可以用于制备阿奇霉素杂质I和杂质E，本发明制备得到的阿奇霉素杂质的HPLC纯度在98％以上。
本发明上下文中，所述反应完毕是指采用TLC监测反应原料点(如阿奇霉素)消失或采用高效液相(HPLC)监控反应终点，当6-氯-3-甲基尿嘧啶式(IV)所示化合物的HPLC纯度小于或等于1.0％时即视为反应完毕，反应时间通常在12小时以下。
术语“室温”是指事物所处位置周围的自然温度，所述环境温度可以依据所处地区、所处季节、所处时间有所不同，一般在-20℃-45℃之间或在大约18℃-30℃，或大约20℃-25℃或大约22℃。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1 阿奇霉素杂质I的制备
室温下，将10g阿奇霉素加入到50mL二氯甲烷中，加入3.0g N-氟代双苯磺酰胺，30℃反应24h后，取样中控，反应完毕后，加入30g 3％碳酸氢钠溶液洗涤，分液后，有机层蒸干得到阿奇霉素杂质I粗品，纯度85％。粗品中再加入30mL丙酮，升温至40℃，滴加30mL水后，搅拌2h，过滤、水洗、干燥得到8.5g阿奇霉素杂质I，HPLC纯度98％。
实施例2 阿奇霉素杂质I的制备
室温下，将10g阿奇霉素加入到50mL四氢呋喃中，加入3.0g N-氟代双苯磺酰胺，30℃反应24h后，取样中控，反应完毕后，加入30g 3％碳酸氢钠溶液洗涤，分液后，有机层蒸干得到阿奇霉素杂质I粗品，纯度85％。粗品中再加入30mL丙酮，升温至40℃，滴加30mL水后，搅拌2h，过滤、水洗、干燥得到7.5g阿奇霉素杂质I，HPLC纯度98％。
实施例3 阿奇霉素杂质E的制备
室温下，将10g阿奇霉素加入到50mL四氢呋喃中，加入3.0g N-氟代双苯磺酰胺，30℃反应24h后，取样中控，当阿奇霉素的HPLC含量小于1.0％之后视为反应完毕，往反应液中加入3.0g的N-氟代双苯磺酰胺，反应完毕后加入30g的3％碳酸氢钠溶液洗涤，分液后，有机层蒸干得到阿奇霉素杂质I粗品，往阿奇霉素杂质I粗品中加入30mL丙酮，升温至40℃，滴加30mL水后，搅拌2h，过滤、水洗、干燥得到7.5g的阿奇霉素杂质E，HPLC纯度98％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (9)

1.一种制备阿奇霉素杂质I和杂质E的方法，其包括：将阿奇霉素与溶剂混合，加入式(1)所示化合物进行去甲基化反应，
其中，R1，R2各自独立地为甲基、乙基、丙基、环烷基、苯基或对甲基苯基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中所述R1，R2同时为苯基。
3.如权利要求1所述的制备方法，当式(1)所示化合物与阿奇霉素的摩尔比为1.5以下时得到阿奇霉素杂质I。
4.如权利要求1所述的制备方法，当式(1)所示化合物与阿奇霉素的摩尔比为1.5以上时得到阿奇霉素杂质E。
5.如权利要求1所述的制备方法，将阿奇霉素与溶剂混合，加入1当量的式(1)所示化合物进行去甲基化反应，当阿奇霉素全部转化为阿奇霉素杂质I之后，再往反应液中加入1当量的式(1)所示化合物继续进行去甲基化反应得到阿奇霉素杂质E。
6.如权利要求1所述的制备方法，所述的去甲基化反应在室温进行。
7.如权利要求1所述的制备方法，去甲基化反应完毕后，加入碳酸氢钠溶液洗涤，分液后，有机层蒸干得到阿奇霉素杂质I粗品，往粗品中加入丙酮，升温至40℃，滴加水后，搅拌2h，过滤。
8.如权利要求1-7任一所述的方法，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO或它们的任意组合。
9.如权利要求1所述的制备方法，将阿奇霉素加入到二氯甲烷中，加入N-氟代双苯磺酰胺，30℃反应24h后，取样送HPLC检测，反应完毕后，加入3％碳酸氢钠溶液洗涤，分液后，有机层蒸干得到阿奇霉素杂质I粗品，将阿奇霉素杂质I粗品加入丙酮中，升温至40℃，滴加水后，搅拌2h，过滤。
CN201410856452.XA 2014-12-31 2014-12-31 大环内酯杂质的合成方法 Active CN104558069B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410856452.XA CN104558069B (zh) 2014-12-31 2014-12-31 大环内酯杂质的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410856452.XA CN104558069B (zh) 2014-12-31 2014-12-31 大环内酯杂质的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104558069A true CN104558069A (zh) 2015-04-29
CN104558069B CN104558069B (zh) 2017-01-04

Family

ID=53075228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410856452.XA Active CN104558069B (zh) 2014-12-31 2014-12-31 大环内酯杂质的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104558069B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004092736A2 (en) * 2003-04-17 2004-10-28 Sandoz Ag Derivatives of azithromycin
WO2008111020A2 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Ranbaxy Laboratories Limited Macrolide derivatives as antibacterial agents
CN103319553A (zh) * 2013-06-14 2013-09-25 北京理工大学 一种制备3’-n-去甲基阿奇霉素的方法
CN103880899A (zh) * 2012-12-24 2014-06-25 青岛康地恩动物药业有限公司 一种合成去甲基阿奇霉素的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004092736A2 (en) * 2003-04-17 2004-10-28 Sandoz Ag Derivatives of azithromycin
WO2008111020A2 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Ranbaxy Laboratories Limited Macrolide derivatives as antibacterial agents
CN103880899A (zh) * 2012-12-24 2014-06-25 青岛康地恩动物药业有限公司 一种合成去甲基阿奇霉素的方法
CN103319553A (zh) * 2013-06-14 2013-09-25 北京理工大学 一种制备3’-n-去甲基阿奇霉素的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘啸，等: "阿奇霉素中相关物质的研究", 《国外医药抗生素分册》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104558069B (zh) 2017-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3406619B1 (en) Method and intermediate for preparing tulathromycin
CN102627688A (zh) 一种高纯度环肽化合物及其制备方法和用途
CN102875574A (zh) 头孢曲松钠晶型及其制备方法
CN103936715B (zh) 一种埃索美拉唑钠的精制方法及合成方法
CN102659930B (zh) 一种高纯度环肽类物质的晶体及其制备方法和用途
CN101914118A (zh) 海藻糖衍生物及其制备方法与应用
CN101250209B (zh) 阿糖胞苷5’-o-氨基酸酯盐酸盐及其制备方法
CN103897011A (zh) 一类cddo咪唑衍生物、其制备方法和用途
CN105418641B (zh) 一种原研制品质头孢曲松钠及其药物制剂
CN104387393A (zh) 制备西格列汀杂质
CN104558069A (zh) 大环内酯杂质的合成方法
CN105440054B (zh) 一种制备头孢硫脒的工艺
CN106117104B (zh) 一种维格列汀的制备方法
TW200533672A (en) Crystal of oxacephem
CN103739635B (zh) 一种三氟甘露糖中间体的纯化方法
CN108912145A (zh) 一种α-特戊酰基头孢妥仑匹酯的制备方法
CN102225954A (zh) 米铂的提纯方法
CN110256464B (zh) 头孢妥仑匹酯开环二聚体的制备方法
CN108727410A (zh) 一种羟甲基头孢妥仑匹酯的制备方法
CN102363621B (zh) 头孢米诺钠六水合物及其制备方法和含有该水合物的药物组合物
CN103254188B (zh) 一种阿齐沙坦衍生物的制备方法
CN102863461B (zh) (6R,7R)-3-羟甲基-7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]-辛-2-烯-2-甲酸内铵盐
CN102417531B (zh) 一种阿奇霉素一水合物的制备方法
CN103360301B (zh) 一种阿维莫泮中间体的纯化方法
CN102432532B (zh) 高纯度托拉塞米化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address

Address after: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province

Patentee after: Guangdong Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 523808 No. 1 Industrial North Road, Songshan Industrial Park, Songshan, Guangdong, Dongguan, Hubei

Patentee before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

CP03 Change of name, title or address