CN104892697A - 阿奇霉素生产工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种阿奇霉素生产工艺，其步骤包括：(1)红霉素肟的合成；(2)红霉素A-6，9-亚胺醚的合成；(3)9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素的合成：(4)阿奇霉素的合成(5)精制。本发明提供的红霉素肟生产工艺在红霉素A-6，9-亚胺醚合成步骤中严格控制丙酮-水的比例，保证红霉素肟在体系中的分散性，从而便于反应控制并提高产率，易于工业化；在9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素的合成步骤中，还原产物酸解时控制pH1.0～1.5，使还原物水解更加彻底，提高产率，减小后处理麻烦；在阿奇霉素的合成的甲基化反应中严格控制结晶的水滴加速度及滴加总量，保证结晶完全、粒度均匀，从而提高阿奇霉素产率。

Description

阿奇霉素生产工艺
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种阿奇霉素生产工艺。
背景技术
近年来，由于呼吸道常见病原菌如流感杆菌、肺炎球菌、卡他莫拉菌产生β-内酰胺酶菌株的上升，其他病原微生物如支原体、衣原体、军团菌感染的增加以及免疫缺陷患者鸟分歧杆菌、弓形体感染的出现，使大环内酯类抗生素的临床应用受到重视。
阿奇霉素是经过改造的大环内酯类衍生物之一，是在红霉素结构上修饰后得到的一种大环内酯类广谱抗生素，主要通过与细菌50S核糖体亚单位结合，阻断肽的移位来阻止细菌多肽的合成而达到抗菌作用。阿奇霉素具有抗菌活性广，组织渗透强，组织及细胞内浓度高，半衰期长，并存在抗生素后效应等优点，从而用药次数少，疗程短，且胃肠刺激小，是临床治疗呼吸道感染，泌尿系统感染、皮肤软组织感染及性传播疾病的理想药物之一。它的开发解决了红霉素因酸缩酮化而失效的问题，提高了血药浓度，增强了疗效，延长了半衰期，减少了药用量和副作用，市场前景非常广阔。
目前的阿奇霉素生产是由红霉素肟经贝克曼重排反应得到红霉素6,9-亚胺醚，再经还原反应及甲基化反应，最终结晶得到阿奇霉素，工序较长反应难以控制，导致最终收率不高。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种收率高、反应容易控制易于工业化的阿奇霉素生产工艺。
一种阿奇霉素生产工艺，其步骤包括：
(1)红霉素肟的合成：将硫氰酸红霉素与羟胺于30～60℃下反应10～36小时后与碱中和得红霉素肟；
(2)红霉素A-6，9-亚胺醚的合成：将步骤(1)所得红霉素肟溶于丙酮-水体系，使丙酮与水的质量比为0.5～0.8：2～2.5,加入甲磺酰氯、氢氧化钠，在pH为9.7～10.5、3～5℃下反应3～4小时，离心；
(3)9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素的合成：将步骤(2)所得产物加至水中，0～5℃调节pH至1.5～6.5，完全溶解后加入硼氢化钾，反应2～8小时结束后加入二氯甲烷，调节pH至9.5～10.0后分液，保留有机层，将有机层加入水中于pH 1.0～1.5下水解，分液后水液调节pH 9.5～10，温度降至30～35℃进行结晶；
(4)阿奇霉素的合成：将步骤(3)所得结晶、丙酮升温至33～37℃，加入甲醛、甲酸升温回流反应2～3小时，控制温度在18～22℃滴加水，滴加速度为250～300L/小时，反应液变浑停止滴加，搅拌后继续滴加水，滴加速度350～450L/小时，滴加结束搅拌加水结晶、离心，得阿奇霉素湿品；
(5)精制：将阿奇霉素湿品在丙酮-水体系中进行结晶，甩滤后干燥。
本发明提供的阿奇霉素生产工艺的有益效果是：本发明提供的阿奇霉素生产工艺产物收率高，且反应容易控制、易于工业化。在红霉素A-6，9-亚胺醚合成步骤中严格控制丙酮-水的比例，保证红霉素肟在体系中的分散性，从而便于反应控制并提高产率，易于工业化；在9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素的合成步骤中，酸解还原产物时控制pH1.0～1.5，使还原物水解更加彻底，提高产率，减小后处理麻烦；在阿奇霉素的合成的甲基化反应中严格控制结晶的水滴加速度及滴加总量，保证结晶完全、粒度均匀，从而提高阿奇霉素产率。
具体实施方式
本发明提供了一种阿奇霉素生产工艺，其步骤包括：
(1)红霉素肟的合成：将硫氰酸红霉素与羟胺于30～60℃下反应10～36小时后与碱中和得红霉素肟；
(2)红霉素A-6，9-亚胺醚的合成：将步骤(1)所得红霉素肟溶于丙酮-水体系，使丙酮与水的质量比为0.5～0.8：2～2.5,加入甲磺酰氯、氢氧化钠，在pH为9.7～10.5、3～5℃下反应3～4小时，离心；
(3)9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素的合成：将步骤(2)所得产物加至水中，0～5℃调节pH至5.5～6.5，完全溶解后加入硼氢化钾，反应2～4小时结束后加入二氯甲烷，调节pH至9.5～10.0后分液，保留有机层，将有机层加入水中于pH 1.0～1.5下水解，分液后水液调节pH 9.5～10，温度降至30～35℃进行结晶；
(4)阿奇霉素的合成：将步骤(3)所得结晶、丙酮升温至33～37℃，加入甲醛、甲酸升温回流反应2～3小时，控制温度在18～22℃滴加水，滴加速度为250～300L/小时，反应液变浑停止滴加，搅拌后继续滴加水，滴加速度350～450L/小时，滴加结束搅拌加水结晶、离心，得阿奇霉素湿品；
(5)精制：将阿奇霉素湿品在丙酮-水体系中进行结晶，甩滤后干燥。
优选的，步骤(2)所述甲磺酰氯添加量为步骤(1)硫氰酸红霉素质量的0.2～0.3倍，甲磺酰氯的添加方式为-4～-2℃温度下分批滴加。甲磺酰氯加入后对体系酸碱性有明显影响并放热，控制甲磺酰氯用量并分批滴加，有利于对反应的控制。并且在甲磺酰氯添加过程中可进行pH的调整，防止甲磺酰氯的添加引起体系酸性过强，保持体系pH值的稳定，避免强酸对产物红霉素A-6，9-亚胺醚的破坏，从而提高产率及纯度。
优选的，步骤(3)所述浓缩为水层调pH至中性后进行浓缩，所述结晶为将浓缩后的产物加入丙酮中，30～35℃下滴加碱液至有晶体析出，搅拌养晶25～35分钟后，继续滴加碱液至pH11.7～12.2，再滴加1.125倍红霉素A-6，9-亚胺醚质量的水，搅拌后离心得晶体。在丙酮中进行结晶，结晶率高，有晶体析出后养晶，有利于大小晶种趋于一个平衡，使结出的晶体颗粒大小一致，便于后续的离心过滤等处理，同时有利于结晶充分，且晶体表面吸附的母液较粉末状要少，因此产物纯度高。
优选的，步骤(3)所述硼氢化钾添加量为步骤(2)所得红霉素A-6，9-亚胺醚质量的0.11～0.12倍，硼氢化钾的添加方式为-4～-2℃温度下分两批添加。硼氢化钾加入后对体系酸碱性有明显影响，酸性条件下分解放出氢气，分批加入硼氢化钾避免气体产生速度过快，易于对反应的控制。
更加优选的，步骤(3)所述分两批添加为先添加0.08倍红霉素A-6，9-亚胺醚质量的硼氢化钾，保温1～4℃下搅拌2～3小时后，以质量浓度为5％的稀盐酸调pH至5.5～6.5后，再加入剩余量的硼氢化钾。在硼氢化钾添加过程中进行pH的调整，防止硼氢化钾的添加引起体系碱性过强，保持体系pH值的稳定，避免碱性对还原产物9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素的破坏，从而提高产率及纯度。
更加优选的，步骤(3)所述水的添加量为步骤(2)所得红霉素A-6，9-亚胺醚质量的3.2～3.4倍，二氯甲烷添加量为步骤(2)所得红霉素A-6，9-亚胺醚质量的6.5～6.7倍。水与二氯甲烷添加量少，对产物及杂质的溶解不充分，分离效果差，过多则分离效率低下，该配比下分离效率高且分离效果最佳，杂质除去彻底且产物损失较少，保证产物产率的同时有利于提高产物的纯度。
更加优选的，步骤(3)所述浓缩为水层调pH至中性后进行浓缩，所述结晶为将浓缩后的产物加入丙酮中，30～35℃下滴加碱液至有晶体析出，搅拌养晶25～35分钟后，继续滴加碱液至pH11.7～12.2，再滴加1.125倍红霉素A-6，9-亚胺醚质量的水，搅拌后离心得晶体。
优选的，步骤(4)所述回流反应为反应至结晶的残留量小于或等于1％。
更加优选的，步骤(4)所述水的滴加总量为步骤(3)所得结晶质量的6.2倍。严格控制水的滴加总量，保证结晶完全、析出充分，有利于提高产物的产率。
优选的，步骤(5)所述丙酮与水质量比为1:1，丙酮和水的用量均为阿奇霉素质量的2倍。
下面将结合实施例对本发明提供的阿奇霉素生产工艺予以进一步说明。
本实施例提供了一种阿奇霉素的合成工艺，具体步骤如下：
(1)红霉素A—Z肟硫氰酸盐的合成
此步骤中涉及到的物料添加重量的配比为，硫氰酸红霉素：盐酸羟胺：碳酸氢铵：甲醇＝1.00:0.44:0.38:1.0。
此步骤的生产操作方法为：将1.0倍的甲醇，以硫氰酸红霉素投料量计，抽入反应罐中，温度控制在20～25℃加入盐酸羟胺搅拌，加入碳酸氢铵，加入硫氰酸红霉素，加毕升温，控制内温30～33℃反应12小时后升温至内温58～60℃反应24小时。反应毕缓慢降温到-3～0℃保温3～5小时，放料过滤。
(2)红霉素A-6，9-亚胺醚的合成
此步骤中涉及到的物料添加重量的配比为，硫氰酸红霉素：甲基磺酰氯：丙酮：水：二氯甲烷：氨水＝1.00:0.27:0.64:2.25:5.17:1.83～2.5，其中二氯甲烷的添加配比为体积质量比V/W。
此步骤的生产操作方法为：在反应罐中依次加入二氯甲烷、肟盐搅拌，控温至25～28℃；加入氨水至体系溶清，搅拌15分钟静置分层，二氯甲烷液转入浓缩罐常压回收二氯甲烷至料液泛白，加入丙酮将物料转移至重排罐搅拌降温至-4～-2℃缓慢滴加甲磺酰氯；控制温度3～5℃滴加20％氢氧化钠至PH9.7～10.5，搅拌10分钟后复测PH应为9.7～10.5。温度控制在3～5℃搅拌3小时离心。
所述20％氢氧化钠溶液的配制方法为：氢氧化钠：纯化水＝1：4，搅拌溶解。
(3)9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素的合成
此步骤中涉及到的物料添加重量的配比为，亚胺醚：硼氢化钾：二氯甲烷＝1.00:0.113:10.93，其中二氯甲烷的添加配比为体积质量比V/W。
此步骤的生产操作方法为：在还原溶解罐中加入饮用水，再加入亚胺醚，搅拌，冷却至0～5℃。加入5％盐酸溶液至pH为5.5～6.5，待物料全部溶解后将物料转移至还原反应罐中，冷却至0～5℃，加入硼氢化钾，加毕1～4℃保温搅拌2.5小时。加入二氯甲烷搅拌，加20％氢氧化钠溶液至pH为9.5～10.0，搅拌20分钟静置20分钟分层。
将二氯甲烷有机层用泵打入酸解罐中，搅拌冷却至0～3℃，用5％稀盐酸溶液调节至pH为1.0～1.5，搅拌15～20分钟，加氢氧化钠溶液至pH为9.5～10.0分层；二氯甲烷层用泵打入转相罐，加入0.75倍工艺用水搅拌降温至1～3℃，用5％盐酸调pH4.5～5.0，搅拌10分钟，静置30分钟分层，水层转入结晶罐，二氯甲烷层调PH至中性待回收。水层用10％氢氧化钠调PH至中性，滴加10％氢氧化钠至有晶体析出，搅拌养晶30分钟离心，用大约0.2倍工艺用水洗涤结晶罐、管道及滤饼，出料。
(4)阿奇霉素的合成
此步骤中涉及到的物料添加重量的配比为，9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素：甲醛：甲酸：丙酮＝1.00:0.175:0.234:2.8，其中丙酮的添加配比为体积质量比V/W。
此步骤的生产操作方法为：将物料与丙酮投入甲化罐中，加入甲醛、甲酸升温至回流反应2.5小时后，体系降温至20±2℃慢速滴加20％氢氧化钠调PH至10.5～11.5，静置20分钟分层。有机层控制温度在20±2℃滴加工艺用水，滴加速度为250～300L/小时，反应液变浑停止滴加，搅拌15分钟。继续滴加工艺用水，滴加速度350～450L/小时。滴加结束搅拌3～4小时。将物料放入离心机离心得阿奇霉素。
(5)精制
此步骤中涉及到的物料添加重量的配比为，阿奇霉素：活性炭：丙酮：纯化水＝1.00:0.175:0.234:2.8。
此步骤的生产操作方法为：在溶解罐中抽入丙酮，将阿奇霉素湿品溶于丙酮中加入活性炭，活性炭添加量为0.001倍阿奇霉素质量，加热至48～52℃回流1小时，过滤至洁净区结晶罐。滴加纯化水析晶,所述水量为投料量的2倍，在48～52℃保温搅拌0.5小时；保温结束后，缓慢冷却至35℃以下，继续用盐水冷却至5～8℃保温搅拌6～10小时后过滤、干燥。
本实施例中最后干燥所得即为产品阿奇霉素，经计算，阿奇霉素产率为62～65％，纯度98～99％，相比于现有工艺的产率及纯度均有明显提高，收率提高2～4％，纯度提高0.5～1％。步骤(2)中顶蒸二氯甲烷，大幅度除去残留的二氯甲烷，同时对水量进行严格的计算和控制，从而保证下一步加入丙酮后的丙酮-水的比例，使红霉素肟在体系中的分散性达到最佳，便于反应的控制与进行。步骤(3)中还原产物酸解时控制pH1.0～1.5，使还原物水解更加彻底提高产率，减小后处理麻烦，pH小于1.0时酸性过强易破坏产物，pH高于1.5时水解不彻底，体系中硼化物含量高，杂质含量高且后期难以去除。步骤(4)中甲基化反应中严格控制结晶的水滴加速度及滴加总量，水滴加速度明显影响结晶晶形，滴加速度过快，结晶粒度过细，滴加速度过慢，结晶效率低，结晶不完全，水的滴加总量过多结晶析出不充分，水量过少则难以去除杂质，结晶产物纯度偏低，严格控制水滴加速度及滴加总量可保证结晶完全、粒度均匀，从而提高阿奇霉素产率。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种阿奇霉素生产工艺，其步骤包括：
(1)红霉素肟的合成：将硫氰酸红霉素与羟胺于30～60℃下反应10～36小时后与碱中和得红霉素肟；
(2)红霉素A-6，9-亚胺醚的合成：将步骤(1)所得红霉素肟溶于丙酮-水体系，使丙酮与水的质量比为0.5～0.8：2～2.5,加入甲磺酰氯、氢氧化钠，在pH为9.7～10.5、3～5℃下反应3～4小时，离心；
(3)9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素的合成：将步骤(2)所得产物加至水中，0～5℃调节pH至5.5～6.5，完全溶解后加入硼氢化钾，反应2～4小时结束后加入二氯甲烷，调节pH至9.5～10.0后分液，保留有机层，将有机层加入水中于pH 1.0～1.5下水解，分液后水液调节pH 9.5～10，温度降至30～35℃进行结晶；
(4)阿奇霉素的合成：将步骤(3)所得结晶、丙酮升温至33～37℃，加入甲醛、甲酸升温回流反应2～3小时，控制温度在18～22℃滴加水，滴加速度为250～300L/小时，反应液变浑停止滴加，搅拌后继续滴加水，滴加速度350～450L/小时，滴加结束搅拌加水结晶、离心，得阿奇霉素湿品；
(5)精制：将阿奇霉素湿品在丙酮-水体系中进行结晶，甩滤后干燥。
2.如权利要求1所述的阿奇霉素生产工艺，其特征在于：步骤(2)所述甲磺酰氯添加量为步骤(1)硫氰酸红霉素质量的0.2～0.3倍，甲磺酰氯的添加方式为-4～-2℃温度下分批滴加。
3.如权利要求1至2任一项权利要求所述的阿奇霉素生产工艺，其特征在于：步骤(3)所述硼氢化钾添加量为步骤(2)所得红霉素A-6，9-亚胺醚质量的0.11～0.12倍，硼氢化钾的添加方式为-4～-2℃温度下分两批添加。
4.如权利要求3所述的阿奇霉素生产工艺，其特征在于：步骤(3)所述分两批添加为先添加0.08倍红霉素A-6，9-亚胺醚质量的硼氢化钾，保温1～4℃下搅拌2～3小时后，以质量浓度为5％的稀盐酸调pH至5.5～6.5后，再加入剩余量的硼氢化钾。
5.如权利要求3所述的阿奇霉素生产工艺，其特征在于：步骤(3)所述水的添加量为步骤(2)所得红霉素A-6，9-亚胺醚质量的3.2～3.4倍，二氯甲烷添加量为步骤(2)所得红霉素A-6，9-亚胺醚质量的6.5～6.7倍。
6.如权利要求3所述的阿奇霉素生产工艺，其特征在于：步骤(3)所述浓缩为水层调pH至6.5～7.5后进行浓缩，所述结晶为将浓缩后的产物加入丙酮中，30～35℃下滴加碱液至有晶体析出，搅拌养晶25～35分钟后，继续滴加碱液至pH11.7～12.2，再滴加1.125倍红霉素A-6，9-亚胺醚质量的水，搅拌后离心得晶体。
7.如权利要求1至6任一项权利要求所述的阿奇霉素生产工艺，其特征在于：步骤(4)所述回流反应为反应至结晶的残留量小于或等于1％。
8.如权利要求7所述的阿奇霉素生产工艺，其特征在于：步骤(4)所述水的滴加总量为步骤(3)所得结晶质量的6.2倍。
9.如权利要求1至8任一项权利要求所述的阿奇霉素生产工艺，其特征在于：步骤(5)所述丙酮与水质量比为1:1，丙酮和水的用量均为阿奇霉素质量的2倍。
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