CN106083954B - 一种红霉素6,9亚胺醚化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种红霉素6,9亚胺醚化合物的制备方法，该方法采用酸催化硫氰酸红霉素与N‑羟基酰胺的反应，红霉素的肟化反应和红霉素肟的重排反应一步进行，生成红霉素6,9亚胺醚。该化合物的制备步骤为：取硫氰酸红霉素、N‑羟基酰胺和酸加入到有机溶剂中，加热，反应结束后萃取、蒸干、加水、调节溶液pH值至10～12、析出沉淀、过滤、干燥即得红霉素6,9亚胺醚产物。本发明方法一步合成红霉素6,9亚胺醚化合物，操作简单，经济高效，避免使用剧毒的磺酰氯试剂、环境污染较小、产率高，应用前景广阔。

Description

一种红霉素6,9亚胺醚化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种红霉素6, 9 亚胺醚化合物的合成方法。
背景技术
阿奇霉素是第二代红霉素的代表品种，与红霉素相比，它提高了血药浓度，增强了疗效，延长半衰期，减少用药量和副作用，优良的性价比使其成为当前应用最广泛的抗生素之一。目前阿奇霉素的生产工艺如下: 1. 硫氰酸红霉素或红霉素肟化反应得到红霉素肟；2. 红霉素肟经贝克曼重排反应得到红霉素6, 9 亚胺醚；3. 红霉素6, 9 亚胺醚还原反应得到二氢高红霉素；4. 二氢高红霉素甲基化反应得到阿奇霉素。其中，肟化反应难以控制，使用盐酸羟胺过程中产生大量无机盐，影响贝克曼重排产物的质量和整体工艺，红霉素肟的含量，是阿奇霉素合成中关键质量控制点。红霉素肟的贝克曼重排反应是阿奇霉素合成的标志性反应，是其生产的关键技术。现在生产采用磺酰氯作酸性催化剂，低温合成红霉素肟的重排产物红霉素6, 9 亚胺醚的工艺。红霉素6, 9 亚胺醚的合成都是分红霉素肟化和重排两步，其总收率较低，需要使用剧毒的磺酰氯试剂，并且在低温下操作麻烦，过程需多次使用酸碱，对环境污染较大。因此发展红霉素6, 9 亚胺醚新的合成方法有重要的意义。目前还未有文献报道由硫氰酸红霉素一步合成红霉素6 , 9 亚胺醚的新方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的红霉素6, 9 亚胺醚化合物的制备方法。
基于上述目的，本发明采用了如下技术方案：取硫氰酸红霉素、N-羟基酰胺和酸加入到有机溶剂中，加热，反应结束后萃取、蒸干、加水、调节溶液pH值至10～12、析出沉淀、过滤、干燥即得红霉素6, 9 亚胺醚产物。
红霉素6, 9 亚胺醚化合物的合成路线如下：
所述红霉素6, 9 亚胺醚化合物的制备方法，进一步地，所述的N-羟基酰胺优选N-羟基乙酰胺、N-羟基丙酰胺、N-羟基辛酰胺、N-羟基苯酰胺、N-羟基对甲基苯酰胺。
所述红霉素6, 9 亚胺醚化合物的制备方法，进一步地，所述的酸优选为硫酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸。
所述红霉素6, 9 亚胺醚化合物的制备方法，进一步地，所述的有机溶剂优选为乙腈、丙腈、二氧六环、二甲亚砜。
所述红霉素6, 9 亚胺醚化合物的制备方法，进一步地，所述硫氰酸红霉素、N-羟基酰胺和酸的摩尔比优选为1：1～2：0.3～0.8，进一步优选为1：1.3～1.7：0.4～0.7，再进一步优选为1：1.5：0.5。
所述红霉素6, 9 亚胺醚化合物的制备方法，进一步地，所述反应温度为80-120℃，进一步优选为90-110℃，最优选为100℃，反应时间优选为8-24h，进一步优选为12-18h，再进一步优选为14－16小时，最优选15小时。
本发明方法利用酸催化硫氰酸红霉素与N-羟基酰胺的反应，红霉素的肟化反应和红霉素肟的重排反应一步进行，生成红霉素6, 9 亚胺醚。该方法一步合成红霉素6, 9 亚胺醚化合物，操作简单，经济高效，避免使用剧毒的磺酰氯、仅使用催化剂量的酸对环境污染较小、产率高，有利于工业化生产，应用前景广阔。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明做进一步说明，以使本技术领域的技术人员进一步的理解本发明，而不构成对本发明权利的限制：
实施例1
红霉素6, 9 亚胺醚化合物的制备：在空气氛围中，向100 ml的二口烧瓶中加入10mmol硫氰酸红霉素、10 mmol N-羟基乙酰胺和50ml乙腈，室温搅拌10分钟后，滴加3 mmol的浓硫酸，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至80℃，反应8小时。去掉油浴，向反应液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水MgSO4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器蒸干，加水、用NaOH溶液调节溶液pH值至10～12、析出沉淀、过滤、干燥即得红霉素6, 9 亚胺醚产物，产率86%。该产品的熔点129～130℃。核磁分析数据如下：1H NMR(400MHz, CDCl3): δ0.87 (t, 3H), 1.11 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.29 (d, 3H),2.27 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 5.17 (d, 3H)。MS (FAB) m/z:731 (M+1)。
实施例2
红霉素6, 9 亚胺醚化合物的制备：在空气氛围中，向100 ml的二口烧瓶中加入10mmol硫氰酸红霉素、15 mmol N-羟基丙酰胺和50 ml丙腈，室温搅拌10分钟后，滴加5 mmol的甲磺酸，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至100℃，反应12小时。去掉油浴，向反应液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水MgSO4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器蒸干，加水、用NaOH溶液调节溶液pH值至10～12、析出沉淀、过滤、干燥即得红霉素6, 9 亚胺醚产物，产率83%。
实施例3
红霉素6, 9 亚胺醚化合物的制备：在空气氛围中，向100 ml的二口烧瓶中加入10mmol硫氰酸红霉素、16 mmol N-羟基苯酰胺和50 ml二氧六环，室温搅拌10分钟后，滴加4mmol的苯磺酸，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至110℃，反应24小时。去掉油浴，向反应液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水MgSO4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器蒸干，加水、用NaOH溶液调节溶液pH值至10～12、析出沉淀、过滤、干燥即得红霉素6, 9 亚胺醚产物，产率80%。
实施例4
红霉素6, 9 亚胺醚化合物的制备：在空气氛围中，向100 ml的二口烧瓶中加入10mmol硫氰酸红霉素、20 mmol N-羟基对甲基苯酰胺和50 ml二甲亚砜，室温搅拌10分钟后，滴加8 mmol的三氟乙酸，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至120℃，反应16小时。去掉油浴，向反应液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水MgSO4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器蒸干，加水、用NaOH溶液调节溶液pH值至10～12、析出沉淀、过滤、干燥即得红霉素6, 9 亚胺醚产物，产率85%。
实施例5
红霉素6, 9 亚胺醚化合物的制备：在空气氛围中，向100 ml的二口烧瓶中加入10mmol硫氰酸红霉素、12 mmol N-羟基乙酰胺和50 ml丙腈，室温搅拌10分钟后，滴加7 mmol的对甲基苯磺酸，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至90℃，反应12小时。去掉油浴，向反应液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水MgSO4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器蒸干，加水、用NaOH溶液调节溶液pH值至10～12、析出沉淀、过滤、干燥即得红霉素6, 9 亚胺醚产物，产率81%。
实施例6
红霉素6, 9 亚胺醚化合物的制备：在空气氛围中，向100 ml的二口烧瓶中加入10mmol硫氰酸红霉素、18 mmol N-羟基苯酰胺和50ml二氧六环，室温搅拌10分钟后，滴加6mmol的浓硫酸，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至110℃，反应20小时。去掉油浴，向反应液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水MgSO4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器蒸干，加水、用NaOH溶液调节溶液pH值至10～12、析出沉淀、过滤、干燥即得红霉素6, 9 亚胺醚产物，产率78%。
实施例7
红霉素6, 9 亚胺醚化合物的制备：在空气氛围中，向100 ml的二口烧瓶中加入10mmol硫氰酸红霉素、16 mmol N-羟基丙酰胺和50 ml乙腈，室温搅拌10分钟后，滴加6 mmol的甲磺酸，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至80℃，反应18小时。去掉油浴，向反应液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水MgSO4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器蒸干，加水、用NaOH溶液调节溶液pH值至10～12、析出沉淀、过滤、干燥即得红霉素6, 9 亚胺醚产物，产率84%。
实施例8
红霉素6, 9 亚胺醚化合物的制备：在空气氛围中，向100 ml的二口烧瓶中加入10mmol硫氰酸红霉素、20 mmol N-羟基乙酰胺和50 ml乙腈，室温搅拌10分钟后，滴加4 mmol的苯磺酸，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至80℃，反应12小时。去掉油浴，向反应液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水MgSO4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器蒸干，加水、用NaOH溶液调节溶液pH值至10～12、析出沉淀、过滤、干燥即得红霉素6, 9 亚胺醚产物，产率88%。
实施例9
红霉素6, 9 亚胺醚化合物的制备：在空气氛围中，向100 ml的二口烧瓶中加入10mmol硫氰酸红霉素、15 mmol N-羟基乙酰胺和50 ml二甲亚砜，室温搅拌16分钟后，滴加7mmol的三氟乙酸，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至120℃，反应10小时。去掉油浴，向反应液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水MgSO4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器蒸干，加水、用NaOH溶液调节溶液pH值至10～12、析出沉淀、过滤、干燥即得红霉素6, 9 亚胺醚产物，产率78%。
实施例10
红霉素6, 9 亚胺醚化合物的制备：在空气氛围中，向100 ml的二口烧瓶中加入10mmol硫氰酸红霉素、13 mmol N-羟基乙酰胺和50 ml乙腈，室温搅拌10分钟后，滴加6 mmol的对甲基苯磺酸，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至80℃，反应24小时。去掉油浴，向反应液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水MgSO4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器蒸干，加水、用NaOH溶液调节溶液pH值至10～12、析出沉淀、过滤、干燥即得红霉素6, 9 亚胺醚产物，产率87%。
实施例11
红霉素6, 9 亚胺醚化合物的制备：在空气氛围中，向100 ml的二口烧瓶中加入10mmol硫氰酸红霉素、12 mmol N-羟基辛酰胺和50 ml乙腈，室温搅拌10分钟后，滴加5 mmol的浓硫酸，然后架上冷凝管在磁力搅拌下用油浴加热至80℃，反应16小时。去掉油浴，向反应液加20 ml水，用60 ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水MgSO4干燥30分钟，过滤；滤液用旋转蒸发器蒸干，加水、用NaOH溶液调节溶液pH值至10～12、析出沉淀、过滤、干燥即得红霉素6, 9 亚胺醚产物，产率90%。

Claims (5)

1. 一种红霉素6, 9 亚胺醚化合物的制备方法，其特征在于：取硫氰酸红霉素、N-羟基酰胺和酸加入到有机溶剂中，加热，反应结束后萃取、蒸干、加水、调节溶液pH值至10～12、析出沉淀、过滤、干燥即得红霉素6, 9 亚胺醚产物；所述的酸选自硫酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、三氟乙酸。
2.如权利要求1所述红霉素6, 9 亚胺醚化合物的制备方法，其特征在于，所述的N-羟基酰胺选自N-羟基乙酰胺、N-羟基丙酰胺、N-羟基辛酰胺、N-羟基苯酰胺、N-羟基对甲基苯酰胺。
3.如权利要求1或2所述红霉素6, 9 亚胺醚化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自乙腈、丙腈、二氧六环、二甲亚砜。
4.如权利要求1或2所述红霉素6, 9 亚胺醚化合物的制备方法，其特征在于，所述硫氰酸红霉素、N-羟基酰胺和酸的摩尔比为1：1～2：0.3～0.8。
5.如权利要求1或2所述红霉素6, 9 亚胺醚化合物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为80-120℃，反应时间8-24h。
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