CN103319551A

CN103319551A - 红霉素6,9亚胺醚的制备方法

Info

Publication number: CN103319551A
Application number: CN2012100745320A
Authority: CN
Inventors: 王俊臣; 陈彦龙; 张卫民; 王媛; 焦国华; 孟利沙; 藏文生; 任清华; 王振兵
Original assignee: TIANFANG PHARMACEUTICAL CO Ltd HENAN
Current assignee: TIANFANG PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Priority date: 2012-03-21
Filing date: 2012-03-21
Publication date: 2013-09-25
Anticipated expiration: 2032-03-21
Also published as: CN103319551B

Abstract

本发明公开了一种红霉素6，9亚胺醚的制备方法，其包括如下步骤：1)以低级醇为反应溶剂，由硫氰酸红霉素和羟胺反应生成红霉素硫氢酸盐；2)HPLC监控红霉素含量低于0.5％时向反应混合物中滴加水，以及与水不互溶的弱极性有机溶剂，充分混合后加入碱液调pH＝9～12，静止分层，弃去水层；3)向有机层中加入甲磺酰氯或者甲苯磺酰氯进行贝克曼重排反应生成红霉素6，9亚胺醚。本发明省却提取红霉素肟盐和红霉素肟操作，简化操作，提高红霉素转化率，节省生产设备和能源；经本发明工艺由硫氰酸红霉素合成红霉素6，9亚胺醚的重量收率可达72％以上，HPLC纯度92％以上。

Description

红霉素6,9亚胺醚的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备，具体地说，涉及一种制备抗生素阿奇霉素中间体红霉素6，9亚胺醚的新方法。

背景技术

红霉素6，9亚胺醚，化学名：(3R，4R，5S，6R，9R，10S，11S，12R，13R，15R)-10-[2，6-二脱氧-3-C-3-O-甲基--α-L-核-己吡喃糖基)氧]-6-乙基-4，5-二羟基-3，5，9，11，13，15-六甲基-12-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-7，16-二氧杂-2-氮杂并环[11，2，1]十六烷-1-烯-8-酮，美国化学文摘登记号CAS：99290-97-8，其结构式为：

红霉素6，9亚胺醚是合成阿奇霉素的关键前体。目前合成红霉素6，9亚胺醚主要是以硫氰酸红霉素(I)或者红霉素为原料合成提取出红霉素肟盐(II)和红霉素肟(III)后，再进行贝克曼重排反应生成红霉素6，9亚胺醚(IV)；或者以硫氰酸红霉素或者红霉素(I)为原料合成提取出红霉素肟盐(II)后，再进行贝克曼重排反应生成红霉素6，9亚胺醚(IV)，如下图所示。此方法操作步骤繁多，易造成物料损失。

发明内容

本发明的目的在于解决前述现有技术问题，提高硫氰酸红霉素在实际生产中的利用率。

本发明提供一种红霉素6，9亚胺醚的制备方法，其包括如下步骤：

1)以低级醇为反应溶剂，由硫氰酸红霉素和羟胺反应生成红霉素硫氢酸盐；

2)HPLC监控红霉素含量低于0.5％时向反应混合物中滴加水，以及与水不互溶的弱极性有机溶剂，充分混合后加入碱液调pH＝9～12，静止分层，弃去水层；

3)向有机层中加入甲磺酰氯或者甲苯磺酰氯进行贝克曼重排反应生成红霉素6，9亚胺醚。

在步骤2)弃去水层后，进一步蒸出有机层中有机溶剂。

其中所述的低级醇为：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种或多种。

其中所述的与水不互溶的弱极性有机溶剂为：甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、石油醚中的一种或多种。

其中所述步骤3)中，以摩尔比计，甲磺酰氯或者对甲苯磺酰氯添加量相对于所投入的红霉素过量1-2倍。

普通合成工艺必须提取过滤出红霉素肟盐后，方可进行红霉素肟盐中和反应，再由贝克曼重排生成红霉素6，9亚胺醚或者由过滤出红霉素肟盐后直接进行贝克曼重排生成红霉素6，9亚胺醚，因为由硫氰酸红霉素制备红霉素肟盐体系中含有的过量羟胺和碱性试剂等影响了红霉素肟盐或者红霉素肟的贝克曼重排反应进行。

经过本申请的上述处理，可以由硫氰酸红霉素为起始原料，不过滤出红霉素肟盐和红霉素肟，直接制备出红霉素6，9亚胺醚，重量收率(以投入硫氰酸红霉素计)可达72％以上，HPLC纯度92％以上。而传统方案合成红霉素6，9亚胺醚的重量收率(以投入硫氰酸红霉素计)一般约为66％。

具体实施方式

下面通过具体实例进一步描述本发明，但应当理解所列举的具体示例仅为进一步说明发明内容之用，不构成对本发明的任何限制。任何未超出本发明构思的改进方案，均在本发明的保护范围之内。

实施例1

(1)于500ml反应瓶中，加入100g甲醇、40g盐酸羟胺、45g醋酸钠、100g硫氰酸红霉素，升温40～70℃，反应24～72小时。

(2)HPLC监控红霉素含量低于0.5％，反应结束，滴加100ml去离子水，加入300ml二氯甲烷，加入氢氧化钠溶液，调节pH＝9～12，静置分层，弃去水层。

(3)将二氯甲烷层中，加入400ml水、20g碳酸氢钠，搅拌降温至0～10℃，加入对甲苯磺酰氯的二氯甲烷液(40g对甲苯磺酰氯溶于50ml二氯甲烷中)，温控0～10℃，反应1.5～2.5小时，乙酸调节pH＝5.0～6.0，静置分层，水层加入氢氧化钠溶液调节pH＝9.0～12.0，过滤，60～ 90℃干燥2～5小时，制得6，9亚胺醚74g，HPLC纯度92.6％。

实施例2

(1)于500ml反应瓶中，加入110g乙醇、45g盐酸羟胺、36g碳酸氢钠、100g硫氰酸红霉素，升温40～70℃，反应24～72小时。

(2)HPLC监控红霉素含量低于0.5％，反应结束，滴加100ml去饮用水，加入300ml二氯乙烷，加入氢氧化钠溶液，调节pH＝9～12，静置分层，弃去水层。

(3)将二氯乙烷层中，加入300ml水、23g碳酸氢钠，搅拌降温至0～10℃，加入甲磺酰氯的二氯乙烷液(32g甲磺酰氯溶于40ml二氯乙烷中)，温控0～10℃，反应1.5～2.5小时，静置分层，水层加入氢氧化钠溶液调节pH＝9.0～12.0，过滤，60～90℃干燥2～5小时，制得6，9亚胺醚74g，HPLC纯度92.2％。

实施例3

(1)于500ml反应瓶中，加入110g甲醇、42g盐酸羟胺、36g碳酸氢钠、100g硫氰酸红霉素，升温40～70℃，反应24～72小时。

(2)HPLC监控红霉素含量低于0.5％，反应结束，加入300ml三氯甲烷，加入氨水溶液，调节pH＝9～11，静置分层，弃去水层。

(3)将三氯甲烷层中，加入400ml水，升温至60～70℃，常压蒸馏至馏分温度70～75℃，停止蒸馏，降温至室温。

(4)将降温后的反应液中加入300ml丙酮，15g碳酸氢钠，搅拌降温至0～10℃，加入对甲苯磺酰氯的丙酮溶液(40g对甲苯磺酰氯溶于120ml丙酮中)，温控0～10℃，反应1.5～2.5小时，加入氢氧化钠溶液调节pH＝9.0～12.0，过滤，60～90℃干燥2～5小时，制得6，9亚胺醚72g，HPLC纯度94.9％。

实施例4

(1)于500ml反应瓶中，加入120g乙醇、42g盐酸羟胺、46g醋酸钠、100g硫氰酸红霉素，升温40～70℃，反应24～72小时。

(2)HPLC监控红霉素含量低于0.5％，反应结束，滴加200ml蒸馏水、加入300ml石油醚，加入氢氧化钠溶液，调节pH＝9～12，静置分层，弃去水层。

(3)将石油醚层中，加入400ml水，升温至50～60℃，常压蒸馏至馏分温度65～70℃，停止蒸馏，降温至室温。

(4)将降温后的反应液中加入300ml丙酮，22g碳酸氢钠，搅拌降温至0～10℃，加入甲磺酰氯的丙酮溶液(28g甲磺酰氯溶于60ml丙酮中)，温控0～10℃，反应1.5～2.5小时，加入氢氧化钠溶液调节pH＝9.0～12.0，过滤，60～90℃干燥2～5小时，制得6，9亚胺醚73g，HPLC纯度93.2％。

Claims

1.一种红霉素6，9亚胺醚的制备方法，其包括如下步骤：

2.如权利要求1所述的红霉素6，9亚胺醚制备方法，在步骤2)弃去水层后，进一步蒸出有机层中有机溶剂。

3.如权利要求1所述的红霉素6，9亚胺醚制备方法，其中所述的低级醇为：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的红霉素6，9亚胺醚制备方法，其中所述的与水不互溶的弱极性有机溶剂为：甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、石油醚中的一种或多种。

5.如权利要求1所述的红霉素6，9亚胺醚制备方法，其中所述步骤3)中，以摩尔比计，甲磺酰氯或者对甲苯磺酰氯添加量相对于所投入的红霉素过量1-2倍。