CN101928312B - 1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法，具有以下步骤：将庆大霉素C1a和乙酸锌在甲醇溶剂中进行配位反应，然后滴加由乙酸酐、三乙胺以及四氢呋喃组成的混合液进行酰化反应，经过后处理得到3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a。然后与六甲基二硅胺烷在三氯甲烷溶剂中进行硅烷化反应，然后与乙醛在二氯甲烷溶剂中进行N-烷基化反应，再与硼氢化钾进行还原反应，用NaOH溶液水解，经过后处理得到1-N-乙基庆大霉素C1a。将1-N-乙基庆大霉素C1a加入到无水乙醇或者无水甲醇中搅拌溶解，然后滴加浓硫酸，再经过后处理得到1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐。本发明的方法收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及一种药用原料的制备方法,具体涉及一种1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法。
背景技术
中国专利文献CN1040177C（申请号93112412.3）公开了一种含1-N-乙基庆大霉素C1a或其盐的药用制剂及制备方法。
首先，由庆大霉素C1a制备3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a，即在室温下，将庆大霉素C1a溶解于水和非质子极性的有机溶剂（如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等）中，然后加入乙酸钴，再滴加乙酸酐的四氢呋喃溶液直至反应结束。后处理是：将反应液用水稀释，再通入强酸性的732（H+）树脂柱吸附，然后依次进行水洗、氨水解析、减压浓缩，再用YPR-Ⅱ大孔树脂柱纯化，用乙醇洗脱，最后经浓缩冻干得到3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a，该步骤收率不到75%。
然后，由3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a制备1-N-乙基庆大霉素C1a的，即直接用乙醛对3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a进行N-烷基化，然后用硼氢化钠水溶液还原得到3,2',6'-三-N-乙酰基-1-N-乙基庆大霉素C1a，然后用YPR-Ⅱ大孔树脂柱纯化，再用氢氧化钠水解得到1-N-乙基庆大霉素C1a水解液，水解液冷却稀释后先采用强酸性的732（H+）树脂吸附，再用高浓度的氨水解析，浓缩后再用YPR-Ⅱ大孔树脂纯化，最后再用乙醇洗脱，得到1-N-乙基庆大霉素C1a洗脱液。该步骤没有对3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a中的3个羟基进行保护，会导致羟基也发生烷基化等副反应，从而影响收率。
最后，制备1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐，即将1-N-乙基庆大霉素C1a洗脱液减压浓缩后加入硫酸，然后再加入活性炭，在60℃搅拌保温30分钟，过滤，最后将滤液冻干得1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐，最终的重量收率为45%（摩尔收率不到30%）。该步骤是先得到含有1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的滤液，然后对滤液进行冻干得到1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐，因此操作比较复杂，要求较高。
发明内容
本发明的目的是针对上述不足，提供一种收率较高的1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法。
实现本发明的技术方案步骤如下：一种1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法，具有以下步骤：①在15℃～25℃的温度下将庆大霉素C1a（Ⅰ）和乙酸锌在甲醇溶剂中进行配位反应，形成庆大霉素C1a-Zn配合物；②然后将步骤①的体系的温度降至0℃～10℃，搅拌下向步骤①的体系中滴加由乙酸酐、三乙胺以及四氢呋喃组成的混合液而发生生成3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a-Zn配合物的酰化反应，滴完后继续搅拌反应1h～2h，然后加水、减压蒸馏得到含有3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a-Zn配合物的浓缩液；③对步骤②得到的浓缩液进行后处理得到3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a（Ⅱ）；④将步骤③得到的3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a与六甲基二硅胺烷在三氯甲烷溶剂中，在浓硫酸的催化作用下加热至回流而发生生成3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）庆大霉素C1a（Ⅲ）的硅烷化反应，直至反应完全；⑤将步骤④得到的3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）庆大霉素C1a与乙醛在二氯甲烷溶剂中在8℃～12℃的温度下进行生成3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）乙亚胺庆大霉素C1a（Ⅳ）的N-烷基化反应；接着再与硼氢化钾发生生成3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）-1-N-乙基庆大霉素C1a（Ⅴ）的还原反应，直至反应完全；⑥用NaOH溶液水解步骤⑤得到的3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）-1-N-乙基庆大霉素C1a得到1-N-乙基庆大霉素C1a的水解液；⑦对步骤⑥得到的1-N-乙基庆大霉素C1a水解液进行后处理得到1-N-乙基庆大霉素C1a（Ⅵ）成品；⑧将步骤⑦得到的1-N-乙基庆大霉素C1a加入到无水乙醇或者无水甲醇中搅拌溶解，然后在15℃～25℃的温度下滴加浓硫酸而发生生成1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的反应，直至溶液的pH为5～6时停止滴加，然后继续搅拌反应1h～2h；⑨将步骤⑧的反应后的物料过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，最后真空干燥滤饼得到1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐（Ⅶ）。
上述步骤①中所述的乙酸锌与庆大霉素C1a的重量比为1∶1～1∶1.5；所述的庆大霉素C1a与甲醇的重量体积比（g/mL）为1∶10～1∶15。
上述步骤②中所述的乙酸酐与庆大霉素C1a的摩尔比为3∶1～5∶1。
上述步骤③中所述的后处理是：将步骤②得到的浓缩液加水稀释，然后对稀释液进行纳滤处理，直至稀释液中锌离子浓度≤10ug/mL，再将纳滤液进行减压浓缩，最后喷雾干燥得到3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a。
上述步骤③中所述的后处理是：将步骤②得到的浓缩液通入层析分离柱中上样，然后用纯化水冲洗，再用乙醇水溶液解析，收集层析分离柱出口的有效成分，将收集液减压浓缩，最后冷冻干燥得到3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a。
上述步骤③中上样的流速为30mL/h～70mL/h；冲洗的时间为8h～12h，冲洗的流速为150mL/h～250mL/h；用于解析的乙醇水溶液的浓度为30wt%，解析的流速为80mL/h～120mL/h。
上述步骤④中的六甲基二硅胺烷与3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的摩尔比为1.5∶1～5∶1；浓硫酸与3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的摩尔比为1∶20～1∶30；步骤⑤的乙醛与步骤④中的3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的摩尔比为0.5∶1～2∶1；步骤⑤的还原反应在硼酸缓冲液中进行，所述的硼酸缓冲液的pH为9～10。
上述步骤⑦中所述的后处理是：将水解液通入弱酸性的树脂分离柱中上柱，然后用纯化水洗柱8h～9h，再用氨水溶液解析，至出口无旋光时换成乙醇水溶液解析，收集出口处纯度≥90%的有效组分，收集液经浓缩、干燥后得到1-N-乙基庆大霉素C1a。所述的氨水溶液的浓度为0.1mol/L～0.4mol/L；所述的乙醇水溶液的浓度为25wt%～40wt%。
上述步骤④中，在硅烷化反应完全后，蒸干三氯甲烷溶剂而得到3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）庆大霉素C1a；步骤⑤的N-烷基化反应是直接将步骤④得到的体系降温至20℃～25℃，加入二氯甲烷，继续降温至8℃～12℃，再加入乙醛，搅拌下发生生成3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）乙亚胺庆大霉素C1a的N-烷基化反应；步骤⑤中，在还原反应完全后，加热回流蒸干二氯甲烷溶剂而得到3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）-1-N-乙基庆大霉素C1a；步骤⑥的水解是直接对步骤⑤得到的体系加入NaOH溶液，加热回流对3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）-1-N-乙基庆大霉素C1a进行水解直至水解完全后，降温而得到1-N-乙基庆大霉素C1a的水解液。
反应方程式如下：
（Ⅰ）
乙酸锌、乙酸酐
（Ⅱ）
（Ⅲ）
（Ⅳ）
（Ⅴ）
H2SO4
（Ⅶ）
本发明具有的积极效果是：（1）本发明选用乙酸锌与庆大霉素C1a中的1-氨基、2”-羟基、3”-氨基以及4”-羟基形成非常稳定的庆大霉素C1a-Zn配合物，然后再对未配位的3-氨基、2'-氨基、6'-氨基进行乙酰化反应，这样可以提高收率。这是因为锌离子具有d10电子构型，从而与庆大霉素C1a分子中的氨基-羟基形成正四面体构型，正四面体构型能量最低，配体间排斥力最小，因此非常稳定。而钴离子具有d7电子构型、铜离子具有d9电子构型，它们均与庆大霉素C1a分子中的氨基-羟基形成平面正方形结构，其稳定性降低。（2）本发明的配位反应在甲醇溶剂中进行，其收率也要高于在非质子极性的有机溶剂（如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等）中进行的收率。（3）本发明的配位反应在室温下进行，而酰化反应的温度控制在10℃以下，这是由于乙酸酐与庆大霉素C1a-Zn配合物的酰化反应是明显的放热反应，一方面降低反应温度可以使化学平衡向放热反应方向移动，即向生成3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a-Zn配合物的方向移动，提高收率；另一方面，还可以防止反应液因局部过热而破坏配合物的结构。（4）本发明的酰化反应中加入三乙胺，这样可以加快反应的进行，提高收率。（5）本发明在后处理中采用纳滤处理，使锌离子浓度≤10ug/mL，从而有效破坏3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a-Zn配合物而得到3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a。该处理既比用树脂吸附、氨水解析、树脂纯化等简单，而且使3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a-Zn配合物几乎完全转化为3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a，大大提高了收率。（6）本发明在N-烷基化反应之前用六甲基二硅胺烷对3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的3个醇羟基进行硅烷化保护反应，这样可以避免羟基的烷基化副反应，从而大大提高了收率。（7）本发明在硅烷化保护反应中采用浓硫酸作为催化剂，因为在非水溶剂体系中，浓硫酸的离解是很少的，酸分子和羰基氧原子间易形成氢键，使C=O键的极化作用增强，羰基碳上的正电荷增多，更有利于亲核试剂——胺的进攻；同时，浓硫酸还有助于把羟基从过渡态碳四面体上脱下来，加速了脱水过程。但是，过量的浓硫酸也会使目标氨基质子化，减少了游离氨基的浓度，减低了其亲核进攻的能力，因此本发明选择的浓硫酸摩尔数与3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的摩尔数之比1∶20～1∶30。（8）在酸性环境中亚胺易被水解，在碱性环境中亚胺也易被水解，为了避免亚胺在被硼氢化钾还原的过程中被水解，我们选用了pH值为9～10的硼酸缓冲液作为反应介质，从而避免了亚胺被水解，提高了收率。（9）本发明在后处理时采用弱酸性树脂分离，从而提高了收率。（10）本发明由1-N-乙基庆大霉素C1a得到1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的方法是先得到含有1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的滤饼，最后只需要对滤饼进行真空干燥即可，操作简单，而且收率高。（11）本发明中得到3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的收率高达90%以上，得到1-N-乙基庆大霉素C1a的收率高达45%以上，得到1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的收率高达40%以上。
具体实施方式
（实施例1）
①在15℃～25℃的温度下向三口反应瓶中加入1000mL的甲醇溶剂、90g的庆大霉素C1a（0.2mol）以及110g的乙酸锌，搅拌使其充分溶解，庆大霉素C1a（Ⅰ）与乙酸锌发生配位反应得到庆大霉素C1a-Zn配合物。
②将步骤①的体系的温度降至0℃～10℃，搅拌下向步骤①的体系中滴加由85mL乙酸酐（0.9mol）、350mL三乙胺以及150mL四氢呋喃组成的混合液，而发生生成3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a-Zn配合物的酰化反应，滴完继续搅拌保温反应1h。然后向反应后的物料中加入300mL的纯化水，再放置到旋转蒸发仪中在60℃的温度下抽真空减压蒸馏至得到含有3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a-Zn配合物的300mL的浓缩液，然后降温至30℃。
③对步骤②得到的浓缩液进行后处理：通入层析分离柱中以50mL/h的流速进行上样，上样结束后用纯化水以200mL/h的流速冲洗10h，然后用浓度为30wt%的乙醇水溶液以100mL/h的流速进行解析，收集层析分离柱出口的有效成分（即有旋光的部分），将收集液放置到旋转蒸发仪中在60℃的温度下真空减压浓缩至50mL的浓缩液，最后将浓缩液放置到冷冻干燥机中冷冻干燥得到108g粉状的3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a（Ⅱ），收率达93.9%，纯度达92%。
④在已干燥的带回流装置的三口瓶中加入100mL的三氯甲烷溶剂、20mL的六甲基二硅胺烷（0.104mol）以及0.05mL的起催化作用的浓硫酸（98wt%），然后加入15g步骤③制得的3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a（0.026mol），加热至回流而发生生成3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）庆大霉素C1a的硅烷化反应，直至反应完全，加热回流的时间为5h。然后，蒸干三氯甲烷溶剂，得到3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）庆大霉素C1a（Ⅲ）。
⑤将步骤④的体系降温至20℃～25℃，加入100mL的二氯甲烷，继续降温至10℃，加入1.5mL的乙醛，搅拌下发生生成3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）乙亚胺庆大霉素C1a（Ⅳ）的N-烷基化反应。然后加入20mL的pH为9～10的硼酸缓冲液（该硼酸缓冲液由0.6g硼酸、15mL水以及5ml浓度为20wt%的NaOH溶液组成），再加入2.8g的硼氢化钾，搅拌下发生生成3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）-1-N-乙基庆大霉素C1a的还原反应1.5h。然后加热回流蒸干二氯甲烷溶剂，得到3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）-1-N-乙基庆大霉素C1a（Ⅴ）。
⑥向体系中加入120mL浓度为 20wt%的NaOH溶液，加热至回流而对3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）-1-N-乙基庆大霉素C1a进行水解直至水解完全，水解反应的时间为24h。然后，降温至40℃，得到1-N-乙基庆大霉素C1a水解液。水解液做HPLC检测，3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的转化率为70.2%。
⑦将步骤⑥得到的水解液进行后处理：将水解液通入扬州制药厂生产的型号为HD-Ⅱ的弱酸性树脂分离柱中上柱，然后用纯化水洗柱9h，再用0.2mol/L的氨水溶液解析，至出口无旋光时换成30wt%的乙醇水溶液解析，收集出口处纯度≥90%（高压液相色谱HPLC法检测）的有效组分，将收集液放置到旋转蒸发仪中在60℃的温度下真空减压浓缩至40mL，最后再真空冷冻干燥得6.0g的1-N-乙基庆大霉素C1a（Ⅵ），收率为48.2%（以3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a计）。
⑧在三口反应瓶中加入50mL的无水乙醇，然后加入5g步骤⑦制得的1-N-乙基庆大霉素C1a，搅拌使其充分溶解，然后在20℃下滴加8mol/L的浓硫酸而发生生成1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的反应，控制滴加速度，有白色固体析出，当溶液的pH在5～6时停止滴加，继续搅拌反应1h。
⑨将步骤⑧的反应后的物料过滤，用少量无水乙醇洗涤滤饼，然后将滤饼在45℃的温度下真空干燥，得到7.4g 的1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐（Ⅶ），收率为97.8%，（以1-N-乙基庆大霉素C1a计）。
（实施例2）
本实施例其余与实施例1相同，不同之处在于步骤③：将步骤②得到的浓缩液加水稀释至2000mL，然后用美国DE公司生产的DL8040型纳滤膜对稀释液进行纳滤处理，直至稀释液中锌离子浓度≤10ug/mL，再将纳滤液放置到旋转蒸发仪中在60℃的温度下真空减压得到50mL的浓缩液，最后将浓缩液喷雾干燥得到110g粉状的3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a，收率达94.9%，纯度达92%。
（实施例3～实施例6）
各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤②中所用的乙酸酐与庆大霉素C1a的摩尔比不同，乙酸酐用量对反应收率的影响见表1。
表1
| 乙酸酐与庆大霉素C1a的摩尔比 | 收率 | |
| 实施例1 | 4.5∶1 | 93.9% |
| 实施例3 | 5∶1 | 93.6% |
| 实施例4 | 4∶1 | 90.2% |
| 实施例5 | 3.5∶1 | 87.9% |
| 实施例6 | 3∶1 | 85.4% |
由表1可知，，增加乙酸酐的用量，反应收率会有所增加，当摩尔比达到4.5∶1之后，再增大乙酸酐的用量，其收率反而有所下降，因此乙酸酐与庆大霉素C1a最佳的摩尔比为4.5∶1。
（实施例7～实施例13）
各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤④中所用的六甲基二硅胺烷与3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的摩尔比，各实施例的摩尔比以及对反应的影响见表2。
表2
| 六甲基二硅胺烷与3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的摩尔比 | 3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的转化率 | |
| 实施例1 | 4.0∶1 | 70.2% |
| 实施例7 | 1.5∶1 | 43.8% |
| 实施例8 | 2∶1 | 48.5% |
| 实施例9 | 2.5∶1 | 53.2% |
| 实施例10 | 3∶1 | 60.1% |
| 实施例11 | 3.5∶1 | 69.7% |
| 实施例12 | 4.5∶1 | 69.9% |
| 实施例13 | 5∶1 | 68.4% |
理论上，1mol的六甲基二硅胺烷可以使2mol的醇羟基硅烷化，而每1分子的3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a有3个醇羟基，因此，六甲基二硅胺烷与3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的理论摩尔比为1.5∶1。但从表2可以看出，按理论量投入六甲基二硅胺烷进行反应，3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的转化率不高，而加大六甲基二硅胺烷的用量后，转化率明显提高，但超过一定值（4.0∶1）后，转化率不再提高。因此六甲基二硅胺烷与3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的摩尔比为4.0∶1是最佳的。
（实施例14～实施例17）
各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤中⑤所用的乙醛与步骤④中所用的3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的摩尔比，各实施例的摩尔比以及对反应的影响见表3。
表3
| 乙醛与3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的摩尔比 | 3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的转化率 | ETM-1 | ETM-2 | |
| 实施例1 | 1∶1 | 70.2% | 0.7% | 1.5% |
| 实施例14 | 0.8∶1 | 65.4% | 0.4% | 1.0% |
| 实施例15 | 1.2∶1 | 70.3% | 3.1% | 8.2% |
| 实施例16 | 1.5∶1 | 68.5% | 4.2% | 10.1% |
| 实施例17 | 2∶1 | 69.5% | 4.3% | 13.4% |
从表3可以看出，加大乙醛的用量，虽然转化率略有提高，但两个副反应产物ETM-1（3”-N-乙基庆大霉素C1a）和ETM-2（1,3”-二-N-乙基庆大霉素C1a）的量也明显增加，而这两个副反应产物在下步分离当中是很难去除的。因此，乙醛与3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的摩尔比为1∶1是最佳的。
（对比例1～对比例2）
各对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：将步骤①中所用的乙酸锌分别换成等摩尔的乙酸钴、乙酸铜，得到的3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的收率和纯度见表4。
表4
| 过渡金属醋酸盐 | 收率 | 纯度 | |
| 实施例1 | 乙酸锌 | 93.9% | 92.0% |
| 对比例1 | 乙酸钴 | 84.2% | 90.0% |
| 对比例2 | 乙酸铜 | 79.5% | 88.9% |
由表4可知，采用乙酸锌的收率最高，其次是乙酸钴，乙酸铜最低，因此本发明采用乙酸锌作为过渡金属乙酸盐与庆大霉素C1a进行配位反应。
（对比例3～对比例5）
各对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：将步骤①中所用的溶剂甲醇分别换成等体积的水、N，N’-二甲基甲酰胺、二甲亚砜，得到的3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的收率和纯度见表5。
表5
| 溶剂 | 收率 | 纯度 | |
| 实施例1 | 甲醇 | 93.9% | 92.0% |
| 对比例3 | 水 | 71.6% | 86.5% |
| 对比例4 | N，N’-二甲基甲酰胺 | 80.1% | 88.3% |
| 对比例5 | 二甲亚砜 | 81.2% | 90.0% |
由表5可知，用水作为溶剂效果最差，用二甲亚砜或二甲基甲酰胺作为溶剂效果其次，用甲醇作为溶剂效果最好，因此本发明采用甲醇作为溶剂。
（对比例6～对比例7）
各对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：将步骤⑦中所用的扬州制药厂生产的型号为HD-Ⅱ的弱酸性树脂分别换成扬州制药厂生产的型号为732的强酸性树脂以及扬州制药厂生产的型号为YPR-Ⅱ的大孔树脂。得到的1-N-乙基庆大霉素C1a的重量和收率见表3。
表6
| 树脂 | 重量 | 收率 | |
| 实施例1 | HD-Ⅱ树脂 | 6.0 | 48.2% |
| 对比例6 | 732（H+）树脂 | 3.7 | 29.7% |
| 对比例7 | YPR-Ⅱ树脂 | 4.6 | 37.0% |
从表6可以看出，使用本发明的HD-Ⅱ弱酸性树脂进行分离能取得较好的效果，对收率有明显帮助。
Claims (10)
1.一种1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法，其特征在于具有以下步骤：
①在15℃～25℃的温度下将庆大霉素C1a和乙酸锌在甲醇溶剂中进行配位反应，形成庆大霉素C1a-Zn配合物；
②然后将步骤①的体系的温度降至0℃～10℃，搅拌下向步骤①的体系中滴加由乙酸酐、三乙胺以及四氢呋喃组成的混合液而发生生成3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a-Zn配合物的酰化反应，滴完后继续搅拌反应1h～2h，然后加水、减压蒸馏得到含有3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a-Zn配合物的浓缩液；
③对步骤②得到的浓缩液进行后处理得到3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a；
④将步骤③得到的3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a与六甲基二硅胺烷在三氯甲烷溶剂中，在浓硫酸的催化作用下加热至回流而发生生成3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）庆大霉素C1a的硅烷化反应，直至反应完全；
⑤将步骤④得到的3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）庆大霉素C1a与乙醛在二氯甲烷溶剂中在8℃～12℃的温度下进行生成3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）乙亚胺庆大霉素C1a的N-烷基化反应；接着再与硼氢化钾发生生成3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）-1-N-乙基庆大霉素C1a的还原反应，直至反应完全；
⑥用NaOH溶液水解步骤⑤得到的3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）-1-N-乙基庆大霉素C1a得到1-N-乙基庆大霉素C1a的水解液；
⑦对步骤⑥得到的1-N-乙基庆大霉素C1a水解液进行后处理得到1-N-乙基庆大霉素C1a成品；
⑧将步骤⑦得到的1-N-乙基庆大霉素C1a加入到无水乙醇或者无水甲醇中搅拌溶解，然后在15℃～25℃的温度下滴加浓硫酸而发生生成1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的反应，直至溶液的pH为5～6时停止滴加，然后继续搅拌反应1h～2h；
⑨将步骤⑧的反应后的物料过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，最后真空干燥滤饼得到1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐。
2.根据权利要求1所述的1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法，其特征在于：步骤①中所述的乙酸锌与庆大霉素C1a的重量比为1∶1～1∶1.5；所述的庆大霉素C1a与甲醇的重量体积比（g/mL）为1∶10～1∶15。
3.根据权利要求1所述的1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法，其特征在于：步骤②中所述的乙酸酐与庆大霉素C1a的摩尔比为3∶1～5∶1。
4.根据权利要求1所述的1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法，其特征在于：步骤③中所述的后处理是：将步骤②得到的浓缩液加水稀释，然后对稀释液进行纳滤处理，直至稀释液中锌离子浓度≤10ug/mL，再将纳滤液进行减压浓缩，最后喷雾干燥得到3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a。
5.根据权利要求1所述的1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法，其特征在于：步骤③中所述的后处理是：将步骤②得到的浓缩液通入层析分离柱中上样，然后用纯化水冲洗，再用乙醇水溶液解析，收集层析分离柱出口的有效成分，将收集液减压浓缩，最后冷冻干燥得到3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a。
6.根据权利要求5所述的1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法，其特征在于：步骤③中上样的流速为30mL/h～70mL/h；冲洗的时间为8h～12h，冲洗的流速为150mL/h～250mL/h；用于解析的乙醇水溶液的浓度为30wt%，解析的流速为80mL/h～120mL/h。
7.根据权利要求1所述的1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法，其特征在于：步骤④中的六甲基二硅胺烷与3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的摩尔比为1.5∶1～5∶1；浓硫酸与3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的摩尔比为1∶20～1∶30；步骤⑤的乙醛与步骤④中的3,2',6'-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的摩尔比为0.5∶1～2∶1；步骤⑤的还原反应在硼酸缓冲液中进行，所述的硼酸缓冲液的pH为9～10。
8.根据权利要求1所述的1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法，其特征在于：步骤⑦中所述的后处理是：将水解液通入弱酸性的树脂分离柱中上柱，然后用纯化水洗柱8h～9h，再用氨水溶液解析，至出口无旋光时换成乙醇水溶液解析，收集出口处纯度≥90%的有效组分，收集液经浓缩、干燥后得到1-N-乙基庆大霉素C1a。
9.根据权利要求8所述的1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法，其特征在于：所述的氨水溶液的浓度为0.1mol/L～0.4mol/L；所述的乙醇水溶液的浓度为25wt%～40wt%。
10.根据权利要求1至9之一所述的1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法，其特征在于：步骤④中，在硅烷化反应完全后，蒸干三氯甲烷溶剂而得到3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）庆大霉素C1a；步骤⑤的N-烷基化反应是直接将步骤④得到的体系降温至20℃～25℃，加入二氯甲烷，继续降温至8℃～12℃，再加入乙醛，搅拌下发生生成3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）乙亚胺庆大霉素C1a的N-烷基化反应；步骤⑤中，在还原反应完全后，加热回流蒸干二氯甲烷溶剂而得到3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）-1-N-乙基庆大霉素C1a；步骤⑥的水解是直接对步骤⑤得到的体系加入NaOH溶液，加热回流对3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）-1-N-乙基庆大霉素C1a进行水解直至水解完全后，降温而得到1-N-乙基庆大霉素C1a的水解液。
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