CN107162906B - 一种3-醛基苯甲酸酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种3‑醛基苯甲酸酯的制备方法，该方法是根据还原剂与溶剂及络合剂，形成的特殊还原体系，对酯基进行区域选择性还原为醛基的原理设计而成，其中以间苯二甲酸酯为原料，在低温条件下与还原剂反应得到3－醛基苯甲酸酯，采用这种方法工艺简单，条件相对温和，安全环保，适用于工业生产。

Description

一种3-醛基苯甲酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种3-醛基苯甲酸酯的制备方法。
背景技术
CCR5作为G蛋白偶联因子超家族(GPCR)成员的细胞膜蛋白，是HIV-1入侵机体细胞的主要辅助受体之一。以CCR5为靶点的HIV-1受体拮抗剂越来越受关注，而在合成相关的受体拮抗剂时，需要大量的重要中间体3-醛基苯甲酸酯，现有常用的3-醛基苯甲酸酯合成方法主要路径为：
Figure BDA0001333409450000011
方法1是从间苯二甲酸酯为原料，经过两步合成目标化合物，其中经过一个羟甲基中间体过程。
方法2是间二羟甲基苯氧化法，该法是将间二羟甲基苯经过较复杂的氧化过程，制成间羧基苯甲醛，然后再酯化，得到目标物。
方法3是间苯二甲酸还原法，用较强的还原剂，将二羧基底物还原成为间羟甲基苯甲酸，在经过两步制备成目标化合物。
方法1与本发明的方法比较，主要表现在步骤相对较长，且需要经过一个分离提纯羟甲基中间体的制备过程。方法2和方法3与本发明比较，分别存在选择性氧化羟甲基或选择性还原羧基的技术难题，同时，这两种方法制备操作更加复杂，收率低，制造成本高。
发明内容
为克服上述方法的局限性，本发明的发明人提供了一种3-醛基苯甲酸酯的新的制备方法，该方法是根据还原剂与溶剂及络合剂，形成的特殊还原体系，对酯基进行区域选择性还原为醛基的原理设计而成，其中以间苯二酸酯为原料，在合适的条件下与专用还原剂反应得到3－醛基苯甲酸酯，本发明的制备方法采用了有效匹配的复合试剂，成功的得到了单一酯基被还原成醛基的产物，反应可一步完成。
本发明所述的制备方法，具体技术方案如下：
以间苯二甲酸酯为起始原料，在低温、溶剂B、助剂C的条件下与还原剂A反应得到3－醛基苯甲酸酯，其合成路线如下：
Figure BDA0001333409450000012
其中间苯二甲酸酯中的R为甲基或乙基或丙基或丁基；
所述的A为还原剂，选自二异丁基氢化铝或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠或其组合物；
所述的B选自甲苯，二甲苯，四氢呋喃，乙醚中的一种或多种；
所述的C为EDTA-2Na；
上述反应的温度区间为-80-0℃；
所述的反应时间为2-10小时；
优选的，其中所述的还原剂A选自二异丁基氢化铝；所述的B选自四氢呋喃；所述反应温度为-65℃--45℃。
当选择上述物质反应时，间苯二甲酸酯与二异丁基氢化铝摩尔比为1：2-10，间苯二甲酸酯与四氢呋喃质量比为1：5-10；
进一步的优选为间苯二甲酸酯与二异丁基氢化铝摩尔比为1：2-7，间苯二甲酸酯与四氢呋喃质量比为1：5-9；
更为精确的优选为：间苯二甲酸酯与二异丁基氢化铝摩尔比为1：2-5，间苯二甲酸酯与四氢呋喃质量比为1：5-7。
本发明的发明人发现，利用还原剂的空间位阻、与络合剂和反应底物的有效匹配，可以有效的实现选择性的将单一酯基被还原成醛基，配合上述条件对试剂的选择以及试剂用量和反应条件的调整，可以区域选择性地到了目标物，经过大量实验发现，采用上述方式反应后二酯基被同时还原成二醛基的副产物不到5％，大大超过现有技术的预期，特别是在上述优选反应物和对应反应条件的基础上，可以达到更好的效果，所选择的还原剂A均具有较高的空间位阻；B为非质子溶剂，而C则为络合剂。
与现有技术相比，本发明具有以下明显优势：a)采用间苯二甲酸酯作为反应底物，可直接得到目标产物，b)现有技术主要是通过间羟甲基氧化得到目标物，制备路线比本发明的方法增加50％以上的工作量，同时反应中需要还原，氧化两种方法，而我们的路线只需要一步还原法即可完成，减少了工作量和缩减了反应时间；c)正是由于采用了一步还原法而不用氧化法，减少了对环境的可能污染；因此制造成本明显降低，增加了产品的市场竞争力，同时具有更好的环境效益。
综上所述，本发明所提供的这种3-醛基苯甲酸酯的制备方法工艺简单，采用了复合试剂的有效匹配，成功地得到了单一酯基被还原成醛基的产物，反应可一步完成，条件相对温和，安全环保，适用于工业生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，所述仅为本发明的若干个具体实施形式，对于本领域普通技术人员来说，还可以作出许多变形与改进。所有未超出权利要求所述的变形或改进均应视为本发明的范围。
下述实施例中所采用的酒石酸钾钠饱和溶液和饱和氯化铵水溶液用于分相，其可以破坏过量的二异丁基氢化铝或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，使两相更易分层，达到纯化分离的目的。
实施例1：
在反应烧瓶中加入四氢呋喃100mL，接着向里面加入间苯二甲酸二甲酯20.02g(102.99mmol)和EDTA-2Na0.50g，通入氮气，丙酮干冰降温至-45℃，控制温度不超过-45℃，滴加257mL1.0M二异丁基氢化铝甲苯溶液，滴加完毕后保温反应2h，控温不超过0℃滴加250mL酒石酸钾钠饱和溶液，过滤，分液，60-70℃甲苯相减压浓缩，浓缩至原体积的5％，有大量固体析出，过滤，50℃干燥得间醛基苯甲酸甲酯14.20g，收率84.02％，纯度98.92％。
实施例2：
在反应瓶中加入甲苯120mL，接着向里面加入间苯二甲酸二丙酯20.00g(79.9mmol)和EDTA-2Na0.50g，通入氮气，干冰丙酮降温至-65℃，不超过-50℃开始滴加68.5mL3.5M双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠甲苯溶液，滴加完毕后，控温不超过0℃滴加120mL饱和氯化铵水溶液，过滤，分出有机相，水相用甲苯50mL*2萃取，合并有机相你，饱和食盐水50mL*3洗涤，无水硫酸镁干燥，60-70℃甲苯相减压浓缩，浓缩至原体积的5％，有大量固体析出，过滤，50℃干燥得间醛基苯甲酸丙酯13.20g，收率80.00％。纯度99.21％。
实施例3：
在反应瓶中加入四氢呋喃120mL，接着向里面加入间苯二甲酸二丙酯20.00g(79.9mmol)和EDTA-2Na0.50g，通入氮气，干冰丙酮降温至-65℃，不超过-50℃开始滴加176mL3.5M双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠甲苯溶液，滴加完毕后，控温不超过0℃滴加120ml饱和氯化铵水溶液，过滤，分出有机相，水相用甲苯50ml*2萃取，合并有机相你，饱和食盐水50mL*3洗涤，无水硫酸镁干燥，60-70℃甲苯相减压浓缩，浓缩至原体积的5％，有大量固体析出，过滤，50℃干燥得间醛基苯甲酸丙酯12.60g，收率76.36％。纯度99.02％。

Claims (5)

1.一种3-醛基苯甲酸酯的制备方法，其特征在于：具体步骤为：以间苯二甲酸酯为起始原料，在溶剂B、助剂C的条件下与还原剂A反应，区域选择性得到3-醛基苯甲酸酯，其合成路线如下：
Figure FDA0002189515420000011
其中间苯二甲酸酯中的R为甲基或乙基或丙基或丁基；
所述的A为还原剂，选自二异丁基氢化铝或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠或其组合物；
所述的B选自甲苯，二甲苯，四氢呋喃，乙醚中的一种或多种；
所述的C为EDTA-2Na；
上述反应的温度区间为-80到0℃；
所述的反应时间为2-10小时。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的还原剂A选自二异丁基氢化铝；所述的B选自四氢呋喃，所述反应温度为-65℃到-45℃。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：间苯二甲酸酯与二异丁基氢化铝摩尔比为1∶2-10，间苯二甲酸酯与四氢呋喃质量比为1∶5-10。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：间苯二甲酸酯与二异丁基氢化铝摩尔比为1∶2-7，间苯二甲酸酯与四氢呋喃质量比为1∶5-9。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：间苯二甲酸酯与二异丁基氢化铝摩尔比为1∶2-5，间苯二甲酸酯与四氢呋喃质量比为1∶5-7。
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