CN107417560B - 一种合成盐酸替罗酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
发明公开一种合成盐酸替罗酰胺的方法，包括以下步骤，步骤一，以酪氨酸、苯甲酰氯为原料，在无机碱水溶液条件下进行酰化反应，然后在醇水中结晶得O,N‑二苯甲酰‑酪氨酸；步骤二，以甲苯为溶剂，加入O,N‑二苯甲酰‑酪氨酸和二正丙胺，加入稀盐酸和盐水去除水层，制得N‑苯甲酰基‑酪氨酰二正丙胺；步骤三，以无机碱水溶液为溶剂，乙二胺四乙酸为催化剂，加入N‑苯甲酰基‑酪氨酰二正丙胺和2‑二乙氨基氯乙烷盐酸盐，制得盐酸替罗酰胺，本发明采用新的实验条件，提高了收率，也解决了产品的纯化问题，同时也降低了成本。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种合成盐酸替罗酰胺的方法。
背景技术
盐酸替罗酰胺的作用机制：对平滑肌细胞直接向镇痉，细胞内钙离子解痉作用调节所需的平滑肌细胞收缩调整的松弛肌肉的收缩；主要功效是作用于急性痉挛性疼痛，肝胆绞痛，腹部绞痛，肾，输尿管绞痛，腹部痉挛和疼痛，胃肠运动增加，胆石症，胆囊炎及术后粘连。
目前盐酸替罗酰胺的合成方法为：以酪氨酸、苯甲酰氯为原料在碱水溶液条件下反应，丙酮水中结晶得O,N-二苯甲酰）-酪氨酸；O,N-二苯甲酰）-酪氨酸在三乙胺、氯甲酸乙酯和异丙胺在乙酸乙酯中合成O,N-二苯甲酰）-酪氨酸-二异丙胺；乙酸乙酯萃取浓缩后再在醇中碱性条件脱掉氧上的苯甲酰基，醇水中调酸N- 苯甲酰基- 酪氨酰二正丙胺；N-苯甲酰基-酪氨酰二正丙胺和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐，在甲苯溶液中，加入甲醇钠，进行反应，处理后，粗品在丙酮中通入盐酸气得到盐酸替罗酰胺。
以上的合成路线，首先是第二步缩合用的原料偏多，产率也偏低，第三步用的有机碱也比本合成路线中的无机碱成本高，条件剧烈，收率低，难纯化。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明提供一种合成盐酸替罗酰胺的方法，能够解决现有合成方法收率低、纯度不高且成本高的问题。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种合成盐酸替罗酰胺的方法，包括以下步骤：
步骤一，以无机碱水溶液为溶剂，控温到10℃，加入原料酪氨酸和苯甲酰氯，在25℃的温度下，搅拌30min，滴加甲醇，搅拌1h，降温至5℃，滴加浓盐酸，搅拌1h，离心，收集固体，用纯水洗涤，在80℃真空干燥10h，得O,N-二苯甲酰-酪氨酸；
步骤二，以甲苯为溶剂，加入步骤一得到的O,N-二苯甲酰-酪氨酸和二正丙胺，升温至回流分水，反应10h，依次加入稀盐酸和盐水去除水层，有机层在50℃的条件下减压蒸馏，得固体，溶解固体，调节pH至1.0~2.0，在0℃搅拌1h，离心，收集固体，用醇水洗涤，在80℃减压干燥8h，得N-苯甲酰基-酪氨酰二正丙胺；
步骤三，以无机碱水溶液为溶剂，乙二胺四乙酸为催化剂，在25℃加入步骤二所得N-苯甲酰基-酪氨酰二正丙胺和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐，40℃搅拌3h，降温至20℃，分两次加入乙酸乙酯进行萃取，收集合并两次的有机相，用盐酸洗涤有机相，调节有机相的pH至2.0，搅拌1h，离心，收集固体，用乙酸乙酯洗涤，在85℃真空干燥24h，得盐酸替罗酰胺。
优选地，所述步骤一中的无机碱水溶液由纯化水和碳酸钠组成，所述纯化水和碳酸钠的质量比为200：11。
优选地，所述步骤一中的酪氨酸和苯甲酰氯的摩尔用量比为1：1~1.5。
优选地，所述步骤二中依次加入稀盐酸和盐水去除水层的过程具体为：加入由浓盐酸和纯化水按照1：19~20的体积比配置而成的稀盐酸，搅拌30min，分层，去除水层，加入由氯化钠和纯化水按照1：3~4的质量比配置而成的盐水，搅拌30min，分层，去除水层。
优选地，所述步骤二中溶解固体和调节pH的具体过程为:加入甲醇冷却至5℃，加入9g氢氧化钠，然后慢慢升温至19~21℃，搅拌1h，至固体完全溶解，滴加浓盐酸和纯化水，调节至pH=1.0～2.0。
优选地，所述步骤二中的O,N-二苯甲酰-酪氨酸和二丙胺的摩尔用量比为1：3~4。
优选地，所述用盐酸洗涤有机相和调节有机相的pH至2.0的具体过程为：向有机相中加入1mol/L的盐酸，搅拌30min，分层，去除水层，干燥有机相，将有机相降至0℃，通入盐酸气至PH=2.0。
优选地，所述步骤三中分两次加入乙酸乙酯进行萃取的具体过程为：加入乙酸乙酯，搅拌30min，分层，分别收集有机相和水相；再向水相中加入乙酸乙酯，搅拌30min，分层，合并两次的有机相。
优选地，所述步骤三中的无机碱水溶液由纯化水和氢氧化钠组成，所述纯化水与氢氧化钠的质量比为25：1。
优选地，所述步骤三中的N-苯甲酰基-酪氨酰二正丙胺、2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐和乙二胺四乙酸的摩尔用量比为1：1~2：0.06~0.07。
本发明创造的有益效果：
本发明采用新的实验条件，提高了收率，也解决了产品的纯化问题，同时也降低了成本。
本发明的第一步用醇和水来重结晶，能提高反应的收率和产品的纯度；第二步利用反应产生水的机理，直接用甲苯来分水，避免了加缩合剂和有机碱，可使反应简单可行，同时也简化了后处理；最后一步用水来做溶剂，取代有机溶剂，一方面使反应更加简单温和，另一方面也降低成本，提高了经济效益。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明，但本发明包括但不限于该实施例。
实施例1
步骤一，在5000ml四口反应瓶中，加入纯化水2000ml，碳酸钠110g，控温到10℃，投入酪氨酸100g，苯甲酰氯100g，控温至25℃，搅拌30min，滴加甲醇600ml，搅拌1h，降温至5℃，滴加浓盐酸700g。搅拌1h，离心，300ml纯化水洗涤，固体在80℃真空干燥10小时，得干燥的O,N-二苯甲酰-酪氨酸210g（含量99%）。
步骤二，在3000ml四口瓶中加入1500ml甲苯，投入O,N-二苯甲酰-酪氨酸100g和90g二正丙胺，升温至回流分水，反应10h，加入配好的浓盐酸23g和纯化水300g的稀盐酸，搅拌30min，分层，去除水层。加入90g氯化钠和300ml纯化水，搅拌30min，分层，去除水层，有机层50℃减压蒸馏；加入800ml甲醇冷却至5℃，加入9g氢氧化钠，然后慢慢升温至20℃左右，搅拌1h，发现固体完全溶解，滴加浓盐酸60g和纯化水260g，调节pH=1.0～2.0，0℃搅拌1小时。离心，50ml纯化水和75ml甲醇混合后洗涤，固体在80℃减压干燥8h，得N-苯甲酰基-酪氨酰二正丙胺87g（含量：99.6%）。
步骤三，在2000ml四口瓶中加入1000ml纯化水，加入氢氧化钠40g和乙二胺四乙酸（EDTA）5g，搅拌溶清后，控制温度在25℃，加入N-苯甲酰基-酪氨酰二正丙胺100g，然后再投入2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐60g，升温至40℃搅拌3h。降至20℃，加入350ml乙酸乙酯，搅拌30min，分层；再向水相中加入350ml乙酸乙酯，搅拌30min，分层，合并两次有机相。向有机相中加入1mol/L盐酸160ml，搅拌30min，分层，去除水层，干燥有机相。将有机相降至0℃，通入盐酸气至PH=2，搅拌1h，离心，30ml乙酸乙酯洗涤，固体在85℃真空干燥24h，得盐酸替罗酰胺120g（含量：99.6%）。
实施例2
步骤一，在5000ml四口反应瓶中，加入纯化水2000ml，碳酸钾143g，控温到10℃，投入酪氨酸100g，苯甲酰氯100g，控温至25℃，搅拌30min，滴加甲醇600ml，搅拌1h，降温至5℃，滴加浓盐酸700g。搅拌1h，离心，300ml纯化水洗涤，固体在80℃真空干燥10小时，得干燥的O,N-二苯甲酰-酪氨酸203g（含量99%）。
步骤二，在3000ml四口瓶中加入1500ml氯苯，投入O,N-二苯甲酰-酪氨酸100g和90g二正丙胺，升温至回流分水，反应10h，加入配好的浓盐酸23g和纯化水300g的稀盐酸，搅拌30min，分层，去除水层。加入90g氯化钠和300ml纯化水，搅拌30min，分层，去除水层，有机层50℃减压蒸馏；加入800ml甲醇冷却至5℃，加入9g氢氧化钠，然后慢慢升温至20℃左右，搅拌1h，发现固体完全溶解，滴加浓盐酸60g和纯化水260g，调节pH=1.0～2.0，0℃搅拌1小时。离心，50ml纯化水和75ml甲醇混合后洗涤，固体在80℃减压干燥8h，得N-苯甲酰基-酪氨酰二正丙胺82g（含量：99.3%）。
步骤三，在2000ml四口瓶中加入1000ml纯化水，加入氢氧化钠40g和乙二胺四乙酸（EDTA）2g，搅拌溶清后，控制温度在30℃，加入N-苯甲酰基-酪氨酰二正丙胺100g，然后再投入2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐60g，升温至40℃搅拌3h。降至20℃，加入350ml乙酸乙酯，搅拌30min，分层；再向水相中加入350ml乙酸乙酯，搅拌30min，分层，合并两次有机相。向有机相中加入1mol/L盐酸160ml，搅拌30min，分层，去除水层，干燥有机相。将有机相降至0℃，通入盐酸气至PH=2，搅拌1h，离心，30ml乙酸乙酯洗涤，固体在85℃真空干燥24h，得盐酸替罗酰胺115g（含量：99.5%）。
实施例3
步骤一，在5000ml四口反应瓶中，加入纯化水2000ml，碳酸钠150g，控温到20℃，投入酪氨酸100g，苯甲酰氯110g，控温至30℃，搅拌30min，滴加甲醇600ml，搅拌1h，降温至5℃，滴加浓盐酸700g。搅拌1h，离心，300ml纯化水洗涤，固体在80℃真空干燥10小时，得干燥的O,N-二苯甲酰-酪氨酸206g（含量99%）。
步骤二，在3000ml四口瓶中加入1500ml甲苯，投入O,N-二苯甲酰-酪氨酸100g和120g二正丙胺，升温至回流分水，反应10h，加入配好的浓盐酸25g和纯化水300g的稀盐酸，搅拌30min，分层，去除水层。加入90g氯化钠和300ml纯化水，搅拌30min，分层，去除水层，有机层50℃减压蒸馏；加入800ml甲醇冷却至5℃，加入10g氢氧化钠，然后慢慢升温至30℃左右，搅拌1h，发现固体完全溶解，滴加浓盐酸60g和纯化水260g，调节pH=1.0～2.0，0℃搅拌1小时。离心，50ml纯化水和75ml甲醇混合后洗涤，固体在80℃减压干燥8h，得N-苯甲酰基-酪氨酰二正丙胺85g（含量：99.5%）。
步骤三，在2000ml四口瓶中加入1000ml纯化水，加入氢氧化钠40g和乙二胺四乙酸（EDTA）1g，搅拌溶清后，控制温度在40℃，加入N-苯甲酰基-酪氨酰二正丙胺100g，然后再投入2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐60g，升温至40℃搅拌5h。降至20℃，加入350ml乙酸乙酯，搅拌30min，分层；再向水相中加入350ml乙酸乙酯，搅拌30min，分层，合并两次有机相。向有机相中加入1mol/L盐酸160ml，搅拌30min，分层，去除水层，干燥有机相。将有机相降至0℃，通入盐酸气至PH=2，搅拌1h，离心，30ml乙酸乙酯洗涤，固体在85℃真空干燥24h，得盐酸替罗酰胺115g（含量：99.6%）。
本发明的步骤一以酪氨酸、苯甲酰氯为原料，在无机碱水溶液条件下进行酰化反应，然后在醇水中结晶得O,N-二苯甲酰-酪氨酸，该步通过加甲醇来重结晶，得到的产品纯度高。
本发明的步骤二中羧酸与胺的反应是一个平衡反应，因此采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏，反应分水，该步利用甲苯与水共沸的性质，将反应生成的水带走，进而促进反应的进行，这样避免了像以前的工艺需要加缩合剂，同时后处理也相应要简单些。
本发明的步骤三中酚羟基与氯代物的反应，在无机碱水中，通过加EDTA相转移催化剂，促进两相之间的反应，该步通过将有机溶剂换成水来做溶剂，一方面是绿色化学，另一方面也是降低成本。
Claims (10)
1.一种合成盐酸替罗酰胺的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一，以无机碱水溶液为溶剂，控温到10℃，加入原料酪氨酸和苯甲酰氯，在25℃的温度下，搅拌30min，滴加甲醇，搅拌1h，降温至5℃，滴加浓盐酸，搅拌1h，离心，收集固体，用纯水洗涤，在80℃真空干燥10h，得O,N-二苯甲酰-酪氨酸；
步骤二，以甲苯为溶剂，加入步骤一得到的O,N-二苯甲酰-酪氨酸和二正丙胺，升温至回流分水，反应10h，依次加入稀盐酸和盐水去除水层，有机层在50℃的条件下减压蒸馏，得固体，溶解固体，调节pH至1.0~2.0，在0℃搅拌1h，离心，收集固体，用醇水洗涤，在80℃减压干燥8h，得N-苯甲酰基-酪氨酰二正丙胺；
步骤三，以无机碱水溶液为溶剂，乙二胺四乙酸为催化剂，在25℃加入步骤二所得N-苯甲酰基-酪氨酰二正丙胺和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐，40℃搅拌3h，降温至20℃，分两次加入乙酸乙酯进行萃取，收集合并两次的有机相，用盐酸洗涤有机相，调节有机相的pH至2.0，搅拌1h，离心，收集固体，用乙酸乙酯洗涤，在85℃真空干燥24h，得盐酸替罗酰胺;
2.根据权利要求1所述的一种合成盐酸替罗酰胺的方法，其特征在于，所述步骤一中的无机碱水溶液由纯化水和碳酸钠组成，所述纯化水和碳酸钠的质量比为200：11。
3.根据权利要求1所述的一种合成盐酸替罗酰胺的方法，其特征在于，所述步骤一中的酪氨酸和苯甲酰氯的摩尔用量比为1：1~1.5。
4.根据权利要求1所述的一种合成盐酸替罗酰胺的方法，其特征在于，所述步骤二中依次加入稀盐酸和盐水去除水层的过程具体为：加入由浓盐酸和纯化水按照1：19~20的体积比配置而成的稀盐酸，搅拌30min，分层，去除水层，加入由氯化钠和纯化水按照1：3~4的质量比配置而成的盐水，搅拌30min，分层，去除水层。
5.根据权利要求1所述的一种合成盐酸替罗酰胺的方法，其特征在于，所述步骤二中溶解固体和调节pH的具体过程为：加入甲醇冷却至5℃，加入9g氢氧化钠，然后慢慢升温至19~21℃，搅拌1h，至固体完全溶解，滴加浓盐酸和纯化水，调节至pH=1.0～2.0。
6.根据权利要求1所述的一种合成盐酸替罗酰胺的方法，其特征在于，所述步骤二中的O,N-二苯甲酰-酪氨酸和二丙胺的摩尔用量比为1：3~4。
7.根据权利要求1所述的一种合成盐酸替罗酰胺的方法，其特征在于，所述用盐酸洗涤有机相和调节有机相的pH至2.0的具体过程为：向有机相中加入1mol/L的盐酸，搅拌30min，分层，去除水层，干燥有机相，将有机相降至0℃，通入盐酸气至PH=2.0。
8.根据权利要求1所述的一种合成盐酸替罗酰胺的方法，其特征在于，所述步骤三中分两次加入乙酸乙酯进行萃取的具体过程为：加入乙酸乙酯，搅拌30min，分层，分别收集有机相和水相；再向水相中加入乙酸乙酯，搅拌30min，分层，合并两次的有机相。
9.根据权利要求1所述的一种合成盐酸替罗酰胺的方法，其特征在于，所述步骤三中的无机碱水溶液由纯化水和氢氧化钠组成，所述纯化水与氢氧化钠的质量比为25：1。
10.根据权利要求1所述的一种合成盐酸替罗酰胺的方法，其特征在于，所述步骤三中的N-苯甲酰基-酪氨酰二正丙胺、2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐和乙二胺四乙酸的摩尔用量比为1：1~2：0.06~0.07。
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