CN102659619A - 一种合成酪氨酸衍生物的方法 - Google Patents

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SHANGHAI JUNJIE BIOCHEMISTRY TECHNOLOGY Co Ltd
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SHANGHAI JUNJIE BIOCHEMISTRY TECHNOLOGY Co Ltd
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Abstract

本发明是一种酪氨酸衍生物的合成方法，酪氨酸衍生物N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺的一种新颖的制备方法，主要解决现有合成方法收率和纯度不高的技术问题。本发明采用二步合成的方法制备N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺；即，L-酪氨酸、苯甲酰氯为原料在无机碱水溶液条件下反应，丙酮水中结晶O,N-（2-苯甲酰）-L-酪氨酸；O,N-（2-苯甲酰）-L--酪氨酸在三乙胺、氯甲酸乙酯和异丙胺在乙酸乙酯中合成O,N-（2-苯甲酰）-L--酪氨酸-二异丙胺；乙酸乙酯萃取浓缩后再在醇中碱性条件脱掉氧上的苯甲酰基，醇水中调酸N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺。主要用于以酪氨酸为起始原料制造药物盐酸替罗酰胺的中间体。

Description

一种合成酪氨酸衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种酪氨酸衍生物的合成方法，特别涉及一种N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺的合成方法，主要用于以酪氨酸为起始原料制造药物盐酸替罗酰胺的中间体。
背景技术
酪氨酸衍生物N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺是目前合成盐酸替罗酰胺的一个关键中间体，由于结构较为复杂，经过多年的科技发展和技术进步，已经成功实现了工业化生产。N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺的化学结构式见式I 
                                                 
Figure 322109DEST_PATH_IMAGE001
但N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺的文献报道极少，且收率和纯度不高。 
发明内容
本发明的目的是提供一种质量好的酪氨酸衍生物N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺合成的方法。主要解决现有合成方法纯度不高的技术问题。
本发明的技术解决方案是： L-酪氨酸、苯甲酰氯碱性条件下合成O,N-（2-苯甲酰）-L-酪氨酸，O,N-（2-苯甲酰）-L-酪氨酸在三乙胺、氯甲酸乙酯和异丙胺作用下合成O,N-（2-苯甲酰）-L--酪氨酸-二异丙胺，萃取浓缩后再醇中碱性条件脱掉氧上的苯甲酰基，调酸得N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺。具体步骤如下：
（1）    L-酪氨酸、苯甲酰氯碱性条件下合成O,N-（2-苯甲酰）-L-酪氨酸。L-酪氨酸、苯甲酰氯在无机碱水溶液中反应，在丙酮水中用盐酸酸化得O,N-（2-苯甲酰）-L-酪氨酸。收率达到88％以上，纯度99.5%以上；
（2）    O,N-（2-苯甲酰）-L-酪氨酸在三乙胺、氯甲酸乙酯和异丙胺作用下合成O,N-（2-苯甲酰）-L-酪氨酸-二异丙胺；
（3）    萃取浓缩后再醇中碱性条件脱掉氧上的苯甲酰基，醇水中结晶调酸得N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺，收率达到90％，纯度99.2%以上。
合成路线如下：
Figure 675468DEST_PATH_IMAGE002
步骤（1）所选介质为水；所选无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，优选的是氢氧化钠；反应温度为0~60℃，优选40~60℃；反应时间为5~60分钟，优选30~50分钟；结晶溶剂为丙酮水。
步骤（2）反应所用溶剂可以是二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或多种溶剂的混合溶剂；反应温度为-30~50℃，优选0~40℃；反应时间为5~120分钟，优选30~60分钟。
上述步骤（3）结晶溶剂为醇和水的混合溶剂，醇指甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种混合，优选甲醇。
本发明有益效果是：产品质量好，最终产品纯度达到99.2%以上。
附图说明
图1为实施例3产品图谱。
图2为实施例4产品图谱。
图3为实施例5产品图谱。
图4为乙腈的空白对照图谱。
具体实施方式
以下实施方法是对本发明进行具体的说明，但本发明的内容不限于以下实施方法。
实施例一：
O,N-（2-苯甲酰）-L--酪氨酸的制备：
在1000ml四口反应瓶中，加入纯化水500ml，氢氧化钠20g，控温到20℃，投入L-酪氨酸20g，苯甲酰氯35g，控温至50℃，搅拌60分钟，滴加丙酮200ml，搅拌1小时，降温至5℃，滴加浓盐酸16g。搅拌1小时，离心，50ml纯化水洗涤得O,N-（2-苯甲酰）-L--酪氨酸湿品约90g，80℃真空干燥10小时，得干燥的O,N-（2-苯甲酰）-L-酪氨酸41g（含量99%，K.F：0.5%）。
实施例二：
O,N-（2-苯甲酰）-L--酪氨酸的制备：
在1000ml四口反应瓶中，加入纯化水500ml，氢氧化钾28g，控温到10℃，投入L-酪氨酸20g，苯甲酰氯35g，控温至40℃，搅拌60分钟，滴加丙酮200ml，搅拌1小时，降温至5℃，滴加浓盐酸16g。搅拌1小时，离心，50ml纯化水洗涤得O,N-（2-苯甲酰）-L--酪氨酸湿品约90g，80℃真空干燥10小时，得干燥的O,N-（2-苯甲酰）-L-酪氨酸41.5g（含量99.1%，K.F：0.4%）。
实施例三：
N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺的制备：
在1000ml四口瓶中加入300ml乙酸乙酯，降温至0℃，投入O,N-（2-苯甲酰）-L-酪氨酸40g，滴加三乙胺22g，搅拌30分钟；滴加氯甲酸乙酯25g，30℃搅拌30分钟，加入33g二丙胺，升温至40℃搅拌30分钟，加入5g浓盐酸和100ml水，搅拌15分钟，分层，去除水层，加入30g氯化钠和100ml纯化水，分层，去除水层，有机层40℃减压蒸馏直到有固体析出降温至0℃，加入甲醇300ml，氢氧化钠5g，0℃搅拌1小时，用30g浓盐酸和100ml纯化水调整pH=1.0~2.0，0℃搅拌1小时。离心，30ml纯化水和30ml甲醇混合后洗涤，固体在70℃减压干燥8小时得N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺32.9g。（含量：99.3%，K.F：0.3%）。产品图谱参见图1，空白对照图谱参照图4。
实施例四：
N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺的制备：
在1000ml四口瓶中加入300ml乙酸丁酯，降温至0℃，投入O,N-（2-苯甲酰）-L-酪氨酸40g，滴加三乙胺22g，搅拌30分钟；滴加氯甲酸乙酯25g，40℃搅拌30分钟，加入33g二丙胺，升温至40℃搅拌30分钟，加入5g浓盐酸和100ml水，搅拌15分钟，分层，去除水层，加入30g氯化钠和100ml纯化水，分层，去除水层，有机层40℃减压蒸馏直到有固体析出降温至0℃，加入乙醇300ml，氢氧化钠5g，0℃搅拌1小时，用30g浓盐酸和100ml纯化水调整pH=1.0~2.0，0℃搅拌1小时。离心，30ml纯化水和30ml乙醇混合后洗涤，固体在80℃减压干燥8小时得N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺31g。（含量：99.2%，K.F：0.4%）。产品图谱参见图2，空白对照图谱参照图4。
实施例五：
N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺的制备
在1000ml四口瓶中加入300ml乙酸乙酯，降温至0℃，投入O,N-（2-苯甲酰）-L-酪氨酸40g，滴加三乙胺22g，搅拌30分钟；滴加氯甲酸乙酯25g，30℃搅拌30分钟，加入33g二丙胺，升温至40℃搅拌30分钟，加入5g浓盐酸和100ml水，搅拌15分钟，分层，去除水层，加入30g氯化钠和100ml纯化水，分层，去除水层，有机层40℃减压蒸馏直到有固体析出降温至0℃，加入异丙醇300ml，氢氧化钠5g，0℃搅拌1小时，用30g浓盐酸和100ml纯化水调整pH=1.0~2.0，0℃搅拌1小时。离心，30ml纯化水和30ml异丙醇混合后洗涤，固体在80℃减压干燥8小时得N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺32g。（含量：99.8%，K.F：0.2%）。产品图谱参照图3，空白对照图谱参照图4。
实施例六：
N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺的制备：
在1000ml四口瓶中加入150ml乙酸乙酯和150ml乙酸丁酯，降温至0℃，投入O,N-（2-苯甲酰）-L-酪氨酸40g，滴加三乙胺22g，搅拌30分钟；滴加氯甲酸乙酯25g，40℃搅拌30分钟，加入33g二丙胺，升温至40℃搅拌30分钟，加入5g浓盐酸和100ml水，搅拌15分钟，分层，去除水层，加入30g氯化钠和100ml纯化水，分层，去除水层，有机层40℃减压蒸馏直到有固体析出降温至0℃，加入甲醇300ml，氢氧化钠5g，0℃搅拌1小时，用30g浓盐酸和100ml纯化水调整pH=1.0~2.0，0℃搅拌1小时。离心，30ml纯化水和30ml乙醇混合后洗涤，固体在80℃减压干燥8小时得N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺31g。（含量：99.2%，K.F：0.4%）。产品图谱参照实施例3，空白对照图谱参照图4。
实施例七：
N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺的制备：
在1000ml四口瓶中加入300ml二氯甲烷，降温至0℃，投入O,N-（2-苯甲酰）-L-酪氨酸40g，滴加三乙胺22g，搅拌30分钟；滴加氯甲酸乙酯25g，40℃搅拌30分钟，加入33g二丙胺，升温至40℃搅拌30分钟，加入5g浓盐酸和100ml水，搅拌15分钟，分层，去除水层，加入30g氯化钠和100ml纯化水，分层，去除水层，有机层40℃减压蒸馏直到有固体析出降温至0℃，加入甲醇300ml，氢氧化钠5g，0℃搅拌1小时，用30g浓盐酸和100ml纯化水调整pH=1.0~2.0，0℃搅拌1小时。离心，30ml纯化水和30ml乙醇混合后洗涤，固体在80℃减压干燥8小时得N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺31g。（含量：99.2%，K.F：0.4%）。产品图谱参照实施例3，空白对照图谱参照图4。

Claims (7)

1.一种N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺的合成方法，其特征是：合成步骤为：
1-1、以L-酪氨酸、苯甲酰氯为原料在无机碱水溶液条件下反应，丙酮水中结晶O,N-（2-苯甲酰）-L-酪氨酸；
1-2、O,N-（2-苯甲酰）-L-酪氨酸在三乙胺、氯甲酸乙酯和异丙胺在乙酸乙酯中合成O,N-（2-苯甲酰）-L-酪氨酸-二异丙胺；
1-3、萃取浓缩后再醇中碱性条件脱掉氧上的苯甲酰基，醇水中结晶调酸得N-苯甲酰基-L-酪氨酰二正丙胺。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤1-1所选无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，反应温度为0~60℃，反应时间为5~60分钟。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是：步骤1-1所选无机碱为氢氧化钠；反应温度为40~60℃；反应时间为30~50分钟。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤1-2反应在溶剂中进行，所用溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或多种溶剂的混合溶剂；反应温度为-30~50℃，反应时间为5~120分钟。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征是：反应温度为0~40℃；反应时间为30~60分钟。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：步骤1-3在溶剂中进行，萃取所用溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或多种溶剂的混合溶剂，醇指甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种混合。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征是：所述的醇为甲醇。
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