CN115850107A - 一种工业化合成盐酸替罗酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种工业化合成盐酸替罗酰胺的方法，包括：将L‑酪氨酸加入水中，加入第一无机碱，冷却，加入苯甲酰氯进行反应；向第一反应液中加入第二无机碱进行反应，调节pH，离心，干燥，得第一化合物；将碳酸盐加入到有机溶剂中，并向其中加入第一化合物和2‑二乙氨基氯乙烷盐酸盐进行反应，调节pH，离心，干燥，得第二化合物；将第二化合物和二正丙胺加入至回流带水溶剂中进行反应，调节pH，升温回流，冷却；离心，干燥，得盐酸替罗酰胺。本发明的优点在于，将工业化生产盐酸替罗酰胺的合成路径缩短至三步，能够提高生产效率，降低生产成本；同时，避免使用剧毒物质作为原料，其工业化生产能够得到安全保障。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种工业化合成盐酸替罗酰胺的方法。
背景技术
目前，工业化生产盐酸替罗酰胺的合成路径参见图1，其合成方法具体如下：以L-酪氨酸为原料，在碱性水溶液的环境下与苯甲酰氯反应，生成O,N-（2-苯甲酰）-L-酪氨酸；再与氯甲酸乙酯反应制备活性脂；与二正丙胺反应合成O,N-（2-苯甲酰）-L-酪氨酸-二正丙胺，并在碱性环境下，水解脱除氧上的苯甲酰基，生成N-苯甲酰-L-酪氨酸-二正丙胺；最后与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐反应，并在通入氯化氢的条件下成盐，制得盐酸替罗酰胺。
上述工业化生产存在如下缺陷：第一，所述合成方法步骤繁琐，以L-酪氨酸为原料，需经多步合成反应才能得到目标产物，生产效率低，成本较高；第二，所述合成方法中，酸胺缩合使用了氯甲酸乙酯进行催化反应，而氯甲酸乙酯具有剧毒，易给工业化生产带来安全隐患。
综上所述，急需一种合成路径短、保障生产安全以及提高生产效率的工业化合成盐酸替罗酰胺的方法，以解决现有技术中存在的问题。
发明内容
为了解决上述至少一种技术问题，开发一种合成路径短、保障生产安全、提高生产效率且能够实现工业化生产盐酸替罗酰胺的方法，本发明提供一种工业化合成盐酸替罗酰胺的方法。
本发明提供的一种工业化合成盐酸替罗酰胺的方法，具体包括如下步骤：
步骤S1：合成第一化合物，具体是：将L-酪氨酸加入水中，在15~25℃的温度下加入第一无机碱，冷却至-5~0℃；加入苯甲酰氯，在-5~0℃的温度下反应3~5h，再升温至15~25℃并反应1~3h，得第一反应液；向第一反应液中加入第二无机碱，升温至60~70℃并反应0.5~1.5h，冷却至30~40℃，得第二反应液；调节第二反应液的pH值至3~4，离心，干燥，得第一化合物；其中，L-酪氨酸、第一无机碱、苯甲酰氯以及第二无机碱之间的质量比为：0.8~1.2:1.3~2:1~1.15:0.65~0.8；
步骤S2：合成第二化合物，具体是：将碳酸盐加入到有机溶剂中，并向其中加入第一化合物和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐，升温至65~85℃并回流反应8~18h，得第三反应液；调节第三反应液的pH值至5.5~6，离心，干燥，得第二化合物；其中，碳酸盐、第一化合物以及2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐之间的质量比为0.8~1.2:1.4~1.8:1~1.4；
步骤S3：合成盐酸替罗酰胺，具体是：将第二化合物和二正丙胺加入至回流带水溶剂中，升温至65~110℃并回流带水反应10~15h，得第四反应液；调节第四反应液的pH值至1~2，升温至80~83℃并回流反应0.5~1h，冷却至0~5℃，离心，干燥，得盐酸替罗酰胺；其中，第二化合物和二正丙胺之间的质量比为0.8~1.2:0.3~0.5。
通过采用上述技术方案，本发明提供的工业化合成盐酸替罗酰胺的方法较现有技术相比，采用了全新的合成工艺，即将工业化生产盐酸替罗酰胺的合成路径缩短至三步，从而提高生产效率，降低生产成本，以便所述合成路径更加符合有机合成的原子经济学；同时，所述工业化合成盐酸替罗酰胺的方法中，酸铵缩合采用脱水法，并未采用现有技术中的氯甲酸乙酯进行催化反应，避免了使用剧毒物质作为原料，所述盐酸替罗酰胺的工业化生产能够得到安全保障。
可选的，步骤S1中，调节第二反应液的pH值的具体操作为：向第二反应液中加入CP类盐酸，直至第二反应液的pH值为3~4。
可选的，步骤S2中，调节第三反应液的pH值的具体操作为：浓缩回收第三反应液中的有机溶剂，加水，再向其中加入盐酸，直至第三反应液的pH值为5.5~6。
可选的，步骤S3中，调节第四反应液的pH值的具体操作为：对第四反应液进行第一次负压浓缩处理，直至不出液；加入异丙醇，进行第二次负压浓缩处理，直至不出液；加入异丙醇，冷却至10~20℃；加入质量分数为15~25%的盐酸异丙醇，直至第四反应液的pH值为1~2。
可选的，所述第一无机碱和第二无机碱均包括碳酸氢钠、碳酸钠以及30%液碱中的任意一种或者多种。
可选的，所述第一无机碱和第二无机碱均为碳酸钠和30%液碱的混合物；其中，在碳酸钠和30%液碱的混合物中，碳酸钠和30%液碱的摩尔比为1:3~5。
可选的，步骤S2中，所述碳酸盐为碳酸钾；所述有机溶剂为丙酮、丁酮、DMF以及DMSO中的任意一种或者多种。
可选的，步骤S3中，所述回流带水溶剂为甲苯或者环己烷和异丙醇的混合溶剂；其中，在环己烷和异丙醇的混合溶剂中，环己烷的质量分数为65~75%，异丙醇的质量分数为25~35%。
可选的，步骤S1、步骤S2以及步骤S3中的干燥条件均为：干燥环境为真空环境，干燥温度为35~55℃。
可选的，步骤S3中的干燥条件还包括：干燥时间为20~28h。
综上所述，本发明包括以下至少一种有益技术效果：
1. 本发明提供的工业化合成盐酸替罗酰胺的方法，将工业化生产盐酸替罗酰胺的合成路径缩短至三步，从而提高生产效率，降低生产成本，以便所述工业化合成盐酸替罗酰胺的方法的合成路径更加符合有机合成的原子经济学；
2. 本发明提供的工业化合成盐酸替罗酰胺的方法中，酸铵缩合采用脱水法，并未采用现有技术中的氯甲酸乙酯进行催化反应，避免了使用剧毒物质作为原料，所述盐酸替罗酰胺的工业化生产能够得到安全保障。
附图说明
图1是现有技术中工业化生产盐酸替罗酰胺的合成路径图；
图2是本发明实施例1提供的工业化合成盐酸替罗酰胺的合成路径图。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明作进一步详细说明。
本发明设计了一种工业化合成盐酸替罗酰胺的方法，具体包括如下步骤：
步骤S1：合成第一化合物，具体是：将L-酪氨酸加入水中，在15~25℃的温度下加入第一无机碱，冷却至-5~0℃；加入苯甲酰氯，在-5~0℃的温度下反应3~5h，再升温至15~25℃并反应1~3h，得第一反应液；向第一反应液中加入第二无机碱，升温至60~70℃并反应0.5~1.5h，冷却至30~40℃，得第二反应液；调节第二反应液的pH值至3~4，离心，干燥，得第一化合物；其中，L-酪氨酸、第一无机碱、苯甲酰氯以及第二无机碱之间的质量比为：0.8~1.2:1.3~2:1~1.15:0.65~0.8；
步骤S2：合成第二化合物，具体是：将碳酸盐加入到有机溶剂中，并向其中加入第一化合物和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐，升温至65~85℃并回流反应8~18h，得第三反应液；调节第三反应液的pH值至5.5~6，离心，干燥，得第二化合物；其中，碳酸盐、第一化合物以及2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐之间的质量比为0.8~1.2:1.4~1.8:1~1.4；
步骤S3：合成盐酸替罗酰胺，具体是：将第二化合物和二正丙胺加入至回流带水溶剂中，升温至65~110℃并回流带水反应10~15h，得第四反应液；调节第四反应液的pH值至1~2，升温至80~83℃并回流反应0.5~1h，冷却至0~5℃，离心，干燥，得盐酸替罗酰胺；其中，第二化合物和二正丙胺之间的质量比为0.8~1.2:0.3~0.5。
申请人在对现有技术中工业化合成盐酸替罗酰胺的方法进行改进时发现，现有技术中采用氯甲酸乙酯进行催化反应，以此实现酸铵缩合。然而，所述氯甲酸乙酯具有剧毒，将其作为原料进行盐酸替罗酰胺的工业化生产，易出现安全隐患。申请人发现，在工业化生产盐酸替罗酰胺中，如若采用脱水法实现酸铵缩合，则能够避免使用剧毒物质作为原料，能够保障工业化生产的安全。同时，也能够缩短工业化生产的合成路径，提高生产效率，降低生产成本，使得合成路径更加符合有机合成的原子经济学。
实施例
实施例1
本实施例提供了一种工业化合成盐酸替罗酰胺的方法，其合成路径参见图2，具体包括如下步骤：
合成第一化合物，具体是：将L-酪氨酸100.6kg加入1500L水中，搅拌，在20℃的温度下滴加30%液碱184.3kg，加毕，搅拌冷却至-3℃；在-3℃的温度下滴加苯甲酰氯108.6kg，加毕，在-3℃的温度下搅拌并反应4h，再升温至20℃搅拌并反应2h，得第一反应液；向第一反应液中加入30%液碱73.6kg，升温至65℃搅拌并反应1h，冷却至35℃，得第二反应液；向第二反应液中滴加CP类盐酸，调节第二反应液的pH值为3.5；离心，在45℃的温度下真空干燥，得第一化合物；第一化合物的产量为144.5kg，收率为92.0%，纯度为98.7%。
合成第二化合物，具体是：将碳酸钾62.9kg加入到600L丁酮中，搅拌下加入第一化合物100.2kg和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐78.4kg，升温至85℃并回流反应8h，得第三反应液；浓缩回收第三反应液中的丁酮，加1000L水，再向其中加入盐酸，调节第三反应液的pH值为5.5；离心，在45℃的温度下真空干燥，得第二化合物；第二化合物的产量为120.4kg，收率为89.5%，纯度为99.2%。
合成盐酸替罗酰胺，具体是：将第二化合物100.4kg和二正丙胺42.1kg加入至1000L甲苯中，升温至110℃并回流带水反应10h，得第四反应液；对第四反应液进行第一次负压浓缩处理，直至不出液；加入200L异丙醇，进行第二次负压浓缩处理，直至不出液；加入300L异丙醇，冷却至15℃；加入质量分数为20%的盐酸异丙醇，调节第四反应液的pH值为1.5；升温至82.5℃并回流反应0.5h，冷却至3℃，离心，在45℃的温度下真空干燥24h，得盐酸替罗酰胺；盐酸替罗酰胺的产量为111.5kg，收率为85.0%，纯度为99.7%。
实施例2
本实施例提供了一种工业化合成盐酸替罗酰胺的方法，具体包括如下步骤：
合成第一化合物，具体是：将L-酪氨酸80.2kg加入1500L水中，搅拌，在15℃的温度下滴加30%液碱130.6kg，加毕，搅拌冷却至-5℃；在-5℃的温度下滴加苯甲酰氯100.9kg，加毕，在-5℃的温度下搅拌并反应3h，再升温至15℃搅拌并反应1h，得第一反应液；向第一反应液中加入30%液碱65.1kg，升温至60℃搅拌并反应0.5h，冷却至30℃，得第二反应液；向第二反应液中滴加CP类盐酸，调节第二反应液的pH值为3；离心，在35℃的温度下真空干燥，得第一化合物；第一化合物的产量为118.3kg，收率为94%，纯度为98.2%。
合成第二化合物，具体是：将碳酸钾50.3kg加入到600L丙酮中，搅拌下加入第一化合物88.0kg和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐62.9kg，升温至65℃并回流反应13h，得第三反应液；浓缩回收第三反应液中的丙酮，加1000L水，再向其中加入盐酸，调节第三反应液的pH值为5.8；离心，在35℃的温度下真空干燥，得第二化合物；第二化合物的产量为102.6kg，收率为87%，纯度为99.3%。
合成盐酸替罗酰胺，具体是：将第二化合物80.2kg和二正丙胺30.4kg加入至1000L甲苯中，升温至65℃并回流带水反应13h，得第四反应液；对第四反应液进行第一次负压浓缩处理，直至不出液；加入200L异丙醇，进行第二次负压浓缩处理，直至不出液；加入300L异丙醇，冷却至10℃；加入质量分数为15%的盐酸异丙醇，调节第四反应液的pH值为1；升温至80℃并回流反应0.7h，冷却至0℃，离心，在35℃的温度下真空干燥20h，得盐酸替罗酰胺；盐酸替罗酰胺的产量为91.2kg，收率为87%，纯度为99.9%。
实施例3
本实施例提供了一种工业化合成盐酸替罗酰胺的方法，具体包括如下步骤：
合成第一化合物，具体是：将L-酪氨酸120.2kg加入1500L水中，搅拌，在25℃的温度下滴加30%液碱200.4kg，加毕，搅拌冷却至0℃；在0℃的温度下滴加苯甲酰氯115.5kg，加毕，在0℃的温度下搅拌并反应5h，再升温至25℃搅拌并反应3h，得第一反应液；向第一反应液中加入30%液碱80.9kg，升温至70℃搅拌并反应1.5h，冷却至40℃，得第二反应液；向第二反应液中滴加CP类盐酸，调节第二反应液的pH值为4；离心，在55℃的温度下真空干燥，得第一化合物；第一化合物的产量为167.7kg，收率为89%，纯度为98.4%。
合成第二化合物，具体是：将碳酸钾75.8kg加入到600L丙酮和丁酮的混合溶剂中，搅拌下加入第一化合物113.2kg和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐88.6kg，升温至75℃并回流反应18h，得第三反应液；浓缩回收第三反应液中的丙酮和丁酮，加1000L水，再向其中加入盐酸，调节第三反应液的pH值为6；离心，在55℃的温度下真空干燥，得第二化合物；第二化合物的产量为133.2kg，收率为87%，纯度为99.3%。
合成盐酸替罗酰胺，具体是：将第二化合物120.6kg和二正丙胺50.2kg加入至1000L甲苯中，升温至88℃并回流带水反应15h，得第四反应液；对第四反应液进行第一次负压浓缩处理，直至不出液；加入200L异丙醇，进行第二次负压浓缩处理，直至不出液；加入300L异丙醇，冷却至20℃；加入质量分数为25%的盐酸异丙醇，调节第四反应液的pH值为2；升温至83℃并回流反应1h，冷却至5℃，离心，在55℃的温度下真空干燥28h，得盐酸替罗酰胺；盐酸替罗酰胺的产量为130.5kg，收率为83%，纯度为99.8%。
实施例4
本实施例提供了一种工业化合成盐酸替罗酰胺的方法，具体包括如下步骤：
合成第一化合物，具体是：将L-酪氨酸103.2kg加入1500L水中，搅拌，在20℃的温度下加入碳酸钠139.7kg，加毕，搅拌冷却至-3℃；在-3℃的温度下滴加苯甲酰氯105.3kg，加毕，在-3℃的温度下搅拌并反应4h，再升温至20℃搅拌并反应2h，得第一反应液；向第一反应液中加入碳酸钠和30%液碱的混合物75.1kg；在碳酸钠和30%液碱的混合物中，碳酸钠和30%液碱的摩尔比为1:3；升温至65℃搅拌并反应1h，冷却至35℃，得第二反应液；向第二反应液中滴加CP类盐酸，调节第二反应液的pH值为3.5；离心，在45℃的温度下真空干燥，得第一化合物；第一化合物的产量为147.2kg，收率为91%，纯度为98.4%。
合成第二化合物，具体是：将碳酸钾60.7kg加入到600LDMF中，所述DMF为N,N-二甲基甲酰胺；搅拌下加入第一化合物99.7kg和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐75.6kg，升温至85℃并回流反应8h，得第三反应液；浓缩回收第三反应液中的DMF，加1000L水，再向其中加入盐酸，调节第三反应液的pH值为5.5；离心，在45℃的温度下真空干燥，得第二化合物；第二化合物的产量为123.3kg，收率为91%，纯度为99.4%。
合成盐酸替罗酰胺，具体是：将第二化合物101.2kg和二正丙胺42.1kg加入至1000L环己烷和异丙醇的混合溶剂中；其中，在环己烷和异丙醇的混合溶剂中，环己烷的质量分数为65%，异丙醇的质量分数为35%；升温至69℃并回流带水反应10h，得第四反应液；对第四反应液进行第一次负压浓缩处理，直至不出液；加入200L异丙醇，进行第二次负压浓缩处理，直至不出液；加入300L异丙醇，冷却至15℃；加入质量分数为20%的盐酸异丙醇，调节第四反应液的pH值为1.5；升温至81℃并回流反应0.5h，冷却至3℃，离心，在45℃的温度下真空干燥24h，得盐酸替罗酰胺；盐酸替罗酰胺的产量为113.8kg，收率为86%，纯度为99.9%。
实施例5
本实施例提供了一种工业化合成盐酸替罗酰胺的方法，具体包括如下步骤：
合成第一化合物，具体是：将L-酪氨酸100kg加入1500L水中，搅拌，在20℃的温度下加入碳酸氢钠153.4kg，加毕，搅拌冷却至-3℃；在-3℃的温度下滴加苯甲酰氯108.6kg，加毕，在-3℃的温度下搅拌并反应4h，再升温至20℃搅拌并反应2h，得第一反应液；向第一反应液中加入碳酸氢钠36.1kg和碳酸钠41.3kg，升温至65℃搅拌并反应1h，冷却至35℃，得第二反应液；向第二反应液中滴加CP类盐酸，调节第二反应液的pH值为3.5；离心，在45℃的温度下真空干燥，得第一化合物；第一化合物的产量为142.9kg，收率为91%，纯度为98.1%。
合成第二化合物，具体是：将碳酸钾62.9kg加入到600LDMSO中，所述DMSO为二甲基亚砜；搅拌下加入第一化合物100.4kg和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐78.4kg，升温至85℃并回流反应8h，得第三反应液；浓缩回收第三反应液中的DMSO，加1000L水，再向其中加入盐酸，调节第三反应液的pH值为5.5；离心，在45℃的温度下真空干燥，得第二化合物；第二化合物的产量为117.9kg，收率为88%，纯度为99.3%。
合成盐酸替罗酰胺，具体是：将第二化合物97.6kg和二正丙胺42.1kg加入至1000L环己烷和异丙醇的混合溶剂中；其中，在环己烷和异丙醇的混合溶剂中，环己烷的质量分数为70%，异丙醇的质量分数为30%；升温至73℃并回流带水反应10h，得第四反应液；对第四反应液进行第一次负压浓缩处理，直至不出液；加入200L异丙醇，进行第二次负压浓缩处理，直至不出液；加入300L异丙醇，冷却至15℃；加入质量分数为20%的盐酸异丙醇，调节第四反应液的pH值为1.5；升温至80.5℃并回流反应0.5h，冷却至3℃，离心，在45℃的温度下真空干燥24h，得盐酸替罗酰胺；盐酸替罗酰胺的产量为116.4kg，收率为89%，纯度为99.8%。
实施例6
本实施例提供了一种工业化合成盐酸替罗酰胺的方法，具体包括如下步骤：
合成第一化合物，具体是：将L-酪氨酸96.5kg加入1500L水中，搅拌，在20℃的温度下加入碳酸氢钠52.3kg、碳酸钠56.9kg以及30%液碱49.7kg，加毕，搅拌冷却至-3℃；在-3℃的温度下滴加苯甲酰氯108.6kg，加毕，在-3℃的温度下搅拌并反应4h，再升温至20℃搅拌并反应2h，得第一反应液；向第一反应液中加入碳酸氢钠39.2kg和30%液碱39.0kg，升温至65℃搅拌并反应1h，冷却至35℃，得第二反应液；向第二反应液中滴加CP类盐酸，调节第二反应液的pH值为3.5；离心，在45℃的温度下真空干燥，得第一化合物；第一化合物的产量为137.9kg，收率为91%，纯度为98.7%。
合成第二化合物，具体是：将碳酸钾62.9kg加入到600LDMF和DMSO的混合溶剂中，搅拌下加入第一化合物98.9kg和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐78.4kg，升温至85℃并回流反应8h，得第三反应液；浓缩回收第三反应液中的DMF和DMSO，加1000L水，再向其中加入盐酸，调节第三反应液的pH值为5.5；离心，在45℃的温度下真空干燥，得第二化合物；第二化合物的产量为117.9kg，收率为89%，纯度为99.4%。
合成盐酸替罗酰胺，具体是：将第二化合物102.2kg和二正丙胺42.1kg加入至1000L环己烷和异丙醇的混合溶剂中；其中，在环己烷和异丙醇的混合溶剂中，环己烷的质量分数为75%，异丙醇的质量分数为25%；升温至92℃并回流带水反应10h，得第四反应液；对第四反应液进行第一次负压浓缩处理，直至不出液；加入200L异丙醇，进行第二次负压浓缩处理，直至不出液；加入300L异丙醇，冷却至15℃；加入质量分数为20%的盐酸异丙醇，调节第四反应液的pH值为1.5；升温至81.5℃并回流反应0.5h，冷却至3℃，离心，在45℃的温度下真空干燥24h，得盐酸替罗酰胺；盐酸替罗酰胺的产量为114.9kg，收率为86%，纯度为99.9%。
实施例7
本实施例提供了一种工业化合成盐酸替罗酰胺的方法，具体包括如下步骤：
合成第一化合物，具体是：将L-酪氨酸100.0kg加入1500L水中，搅拌，在20℃的温度下加入碳酸钠和30%液碱的混合物74.7kg；其中，在碳酸钠和30%液碱的混合物中，碳酸钠和30%液碱的摩尔比为1:5；加毕，搅拌冷却至-3℃；在-3℃的温度下滴加苯甲酰氯108.6kg，加毕，在-3℃的温度下搅拌并反应4h，再升温至20℃搅拌并反应2h，得第一反应液；向第一反应液中加入碳酸钠71.32kg，升温至65℃搅拌并反应1h，冷却至35℃，得第二反应液；向第二反应液中滴加CP类盐酸，调节第二反应液的pH值为3.5；离心，在45℃的温度下真空干燥，得第一化合物；第一化合物的产量为143.5kg，收率为91.8%，纯度为98.6%。
合成第二化合物，具体是：将碳酸钾62.9kg加入到600L丙酮、丁酮DMF以及DMSO的混合溶剂中，搅拌下加入第一化合物100.0kg和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐78.4kg，升温至85℃并回流反应8h，得第三反应液；浓缩回收第三反应液中的丙酮、丁酮DMF以及DMSO，加1000L水，再向其中加入盐酸，调节第三反应液的pH值为5.5；离心，在45℃的温度下真空干燥，得第二化合物；第二化合物的产量为119.6kg，收率为89%，纯度为99.2%。
合成盐酸替罗酰胺，具体是：将第二化合物100.0kg和二正丙胺42.1kg加入至1000L甲苯中，升温至103℃并回流带水反应10h，得第四反应液；对第四反应液进行第一次负压浓缩处理，直至不出液；加入200L异丙醇，进行第二次负压浓缩处理，直至不出液；加入300L异丙醇，冷却至15℃；加入质量分数为20%的盐酸异丙醇，调节第四反应液的pH值为1.5；升温至82℃并回流反应0.5h，冷却至3℃，离心，在45℃的温度下真空干燥24h，得盐酸替罗酰胺；盐酸替罗酰胺的产量为112.1kg，收率为85.2%，纯度为99.9%。
通过上述实施例可以看出，采用实施例1~实施例7提供的工业化合成盐酸替罗酰胺的方法制得的盐酸替罗酰胺的收率均在85%以上，且其纯度均在99.5%以上。而采用现有技术中的工业化生产盐酸替罗酰胺的方法制得的盐酸替罗酰胺的收率普遍不足80%，本发明提供的工业化合成盐酸替罗酰胺的方法制得的盐酸替罗酰胺的收率远高于现有技术，并且本发明提供的工业化合成盐酸替罗酰胺的方法制得的盐酸替罗酰胺的纯度在99.5%以上，纯度较高。
因此，现有技术中的工业化生产盐酸替罗酰胺的方法不及于实施例1~实施例7提供的工业化合成盐酸替罗酰胺的方法，现有技术中的工业化生产盐酸替罗酰胺的方法的合成路径为五步，每一步合成反应均会造成原料的消耗；而实施例1~实施例7提供的工业化合成盐酸替罗酰胺的方法的合成路径仅采用了三步即可合成盐酸替罗酰胺，能够减少原料的消耗，则其收率较现有技术相比能够提高，以此也能够降低生产成本并提高生产效率；同时，现有技术在进行盐酸替罗酰胺的工业化生产时，容易引入较多杂质，故其纯度不及于实施例1~实施例7提供的工业化合成盐酸替罗酰胺的方法制备而成的盐酸替罗酰胺。
综上所述，采用本发明提供的工业化合成盐酸替罗酰胺的方法制备盐酸替罗酰胺，具有较高的收率，且制得的盐酸替罗酰胺具有较高的纯度，能够降低生产成本，提高生产效率；同时，本发明提供的工业化合成盐酸替罗酰胺的方法中未采用剧毒物质，能够保障工业化生产盐酸替罗酰胺时的安全。
以上均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种工业化合成盐酸替罗酰胺的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
步骤S1：合成第一化合物，具体是：将L-酪氨酸加入水中，在15~25℃的温度下加入第一无机碱，冷却至-5~0℃；加入苯甲酰氯，在-5~0℃的温度下反应3~5h，再升温至15~25℃并反应1~3h，得第一反应液；向第一反应液中加入第二无机碱，升温至60~70℃并反应0.5~1.5h，冷却至30~40℃，得第二反应液；调节第二反应液的pH值至3~4，离心，干燥，得第一化合物；其中，L-酪氨酸、第一无机碱、苯甲酰氯以及第二无机碱之间的质量比为：0.8~1.2:1.3~2:1~1.15:0.65~0.8；
步骤S2：合成第二化合物，具体是：将碳酸盐加入到有机溶剂中，并向其中加入第一化合物和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐，升温至65~85℃并回流反应8~18h，得第三反应液；调节第三反应液的pH值至5.5~6，离心，干燥，得第二化合物；其中，碳酸盐、第一化合物以及2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐之间的质量比为0.8~1.2:1.4~1.8:1~1.4；
步骤S3：合成盐酸替罗酰胺，具体是：将第二化合物和二正丙胺加入至回流带水溶剂中，升温至65~110℃并回流带水反应10~15h，得第四反应液；调节第四反应液的pH值至1~2，升温至80~83℃并回流反应0.5~1h，冷却至0~5℃，离心，干燥，得盐酸替罗酰胺；其中，第二化合物和二正丙胺之间的质量比为0.8~1.2:0.3~0.5。
2.根据权利要求1所述的工业化合成盐酸替罗酰胺的方法，其特征在于，步骤S1中，调节第二反应液的pH值的具体操作为：向第二反应液中加入CP类盐酸，直至第二反应液的pH值为3~4。
3.根据权利要求1所述的工业化合成盐酸替罗酰胺的方法，其特征在于，步骤S2中，调节第三反应液的pH值的具体操作为：浓缩回收第三反应液中的有机溶剂，加水，再向其中加入盐酸，直至第三反应液的pH值为5.5~6。
4.根据权利要求1所述的工业化合成盐酸替罗酰胺的方法，其特征在于，步骤S3中，调节第四反应液的pH值的具体操作为：对第四反应液进行第一次负压浓缩处理，直至不出液；加入异丙醇，进行第二次负压浓缩处理，直至不出液；加入异丙醇，冷却至10~20℃；加入质量分数为15~25%的盐酸异丙醇，直至第四反应液的pH值为1~2。
5.根据权利要求1所述的工业化合成盐酸替罗酰胺的方法，其特征在于，所述第一无机碱和第二无机碱均包括碳酸氢钠、碳酸钠以及30%液碱中的任意一种或者多种。
6.根据权利要求5所述的工业化合成盐酸替罗酰胺的方法，其特征在于，所述第一无机碱和第二无机碱均为碳酸钠和30%液碱的混合物；其中，在碳酸钠和30%液碱的混合物中，碳酸钠和30%液碱的摩尔比为1:3~5。
7.根据权利要求1所述的工业化合成盐酸替罗酰胺的方法，其特征在于，步骤S2中，所述碳酸盐为碳酸钾；所述有机溶剂为丙酮、丁酮、DMF以及DMSO中的任意一种或者多种。
8.根据权利要求1所述的工业化合成盐酸替罗酰胺的方法，其特征在于，步骤S3中，所述回流带水溶剂为甲苯或者环己烷和异丙醇的混合溶剂；其中，在环己烷和异丙醇的混合溶剂中，环己烷的质量分数为65~75%，异丙醇的质量分数为25~35%。
9.根据权利要求1所述的工业化合成盐酸替罗酰胺的方法，其特征在于，步骤S1、步骤S2以及步骤S3中的干燥条件均为：干燥环境为真空环境，干燥温度为35~55℃。
10.根据权利要求9所述的工业化合成盐酸替罗酰胺的方法，其特征在于，步骤S3中的干燥条件还包括：干燥时间为20~28h。
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