CN112979724B

CN112979724B - 一种吉西他滨中间体的母液回收方法

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Publication number: CN112979724B
Application number: CN202110203665.2A
Authority: CN
Inventors: 游金宗; 齐德强
Original assignee: ZHEJIANG INTERNATIONAL STUDIES UNIVERSITY
Current assignee: ZHEJIANG INTERNATIONAL STUDIES UNIVERSITY
Priority date: 2021-02-23
Filing date: 2021-02-23
Publication date: 2022-04-22
Anticipated expiration: 2041-02-23
Also published as: CN112979724A

Abstract

本发明提供了一种吉西他滨中间体的母液回收方法，涉及提纯技术领域。本发明提供的吉西他滨中间体的母液回收方法，包括以下步骤：将含有化合物5和化合物10的结晶母液进行酸解，得到化合物3和化合物9的混合物；将所述化合物3和化合物9的混合物与苯胺混合，进行脱水反应，得到席夫碱12和化合物9的混合物；将所述席夫碱12和化合物9的混合物进行分离，得到高纯度席夫碱12；将所述高纯度席夫碱12进行水解，得到化合物3；将所述化合物3与甲磺酰氯混合，进行酰化反应，得到高纯度化合物5。采用本发明提供的方法能够将除去结晶母液中的化合物10，得到高纯度的化合物5，进而提高盐酸盐即盐酸吉西他滨的产量和纯度。

Description

一种吉西他滨中间体的母液回收方法

技术领域

本发明涉及提纯技术领域，具体涉及一种吉西他滨中间体的母液回收方法。

背景技术

吉西他滨是一种胞嘧啶类核苷衍生物，其盐酸盐即盐酸吉西他滨(图1中的化合物1)为抗癌药，适用于治疗不能手术的晚期或转移性胰腺癌及治疗局部进展性或转移性非小细胞肺癌，治疗中、晚期非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤，为非小细胞肺瘤的一线治疗药物。盐酸吉西他滨的典型制备工艺如图1所示，以2-脱氧-2，2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3，5-二苯甲酸酯(图1中的化合物2)为原料，经还原制得2-脱氧-2，2-二氟-D-赤式戊呋喃糖-3，5-二苯甲酸酯(图1中的化合物3a，该构型可以互变为化合物3b)，化合物3经甲磺酰氯(图1中的化合物4)活化制得2-脱氧-2，2-二氟-D-赤式戊呋喃糖-3，5-二苯甲酸酯-1-甲磺酸酯(图1中的化合物5)，化合物5与O，N-二(三甲硅基)-胞嘧啶(图1中的化合物6)缩合，脱除苯甲酰基，再盐酸成盐精制得到盐酸吉西他滨(图1中的化合物1)[参考文献：1、Karimian，Khashayar and Yari，Ahmad，“Process for the preparation ofgemcitabine hydrochloride as antitumor agent”，WO2016097989(2016)；2、Chen，Zheet al，“Thiophene-expanded guanosine analogues of gemcitabine”，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，25(19)，4274-4276(2015)；3、Beigelman，Leonid et al，“Preparation of substituted nucleosides，nucleotides and analogs thereof asantiviral agents”，WO2014209979(2014)]。

上述制备过程中，2-脱氧-2，2-二氟-D-赤式戊呋喃糖-3，5-二苯甲酸酯-1-甲磺酸酯(图2中的化合物5)的制备是由化合物2还原后，甲磺酰化而得。在化合物2还原时，由于还原所得产物3实际含有二种可互变的构型3a和3b，开环的3a为醛类化合物，还原过程中，很容易进一步将醛基还原成羟基(如图2所示)，在由化合物2还原制备化合物3a或3b时，反应很难停留在3a或3b这步，往往有部分的还原过头产物二醇(图2中的化合物9)的副产物产生，而在下一步的甲磺酰化时除了得到能用于下步反应，并最终制备盐酸吉西他滨的关键中间体化合物5，同时也生成了一定量的副产物化合物10(如图2所示)，化合物10的生成，影响化合物5的析出效果，影响化合物5的收率，进而提高了盐酸吉西他滨的生产成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吉西他滨中间体的母液回收方法，采用本发明提供的方法能够除去结晶母液中的化合物10，得到高纯度的化合物5，降低化合物5的制造成本，从而降低盐酸吉西他滨的的生产成本。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种吉西他滨中间体的母液回收方法，包括以下步骤：

将含有化合物5和化合物10的结晶母液进行酸解，得到化合物3和化合物9的混合物；

将所述化合物3和化合物9的混合物与苯胺混合，进行脱水反应，得到席夫碱12和化合物9的混合物；

将所述席夫碱12和化合物9的混合物进行分离，得到高纯度席夫碱12；

将所述高纯度席夫碱12进行水解，得到化合物3；

将所述化合物3与甲磺酰氯混合，进行酰化反应，得到高纯度化合物5；

所述化合物3包括化合物3a和/或化合物3b；

所述化合物5如式I所示；所述化合物10如式II所示；所述化合物3a如式III所示；所述化合物3b如式IV所示；所述化合物9如式V所示；所述席夫碱12如式VI所示；

优选地，所述酸解在盐酸溶液中进行，所述盐酸溶液的质量浓度为8～12％；所述酸解的温度为45～55℃，时间为7～10h。

优选地，所述脱水反应的温度为60～65℃；所述脱水反应的时间为3～5h。

优选地，所述脱水反应在甲苯溶剂中进行。

优选地，所述高纯度席夫碱12的纯度为99.0％以上。

优选地，所述水解的温度为30～40℃；所述水解的时间为22～28h。

优选地，所述酰化反应的温度为-5～5℃；所述酰化反应的时间为1～4h。

优选地，所述高纯度化合物5的纯度为99.0％以上。

本发明提供了一种吉西他滨中间体的母液回收方法，包括以下步骤：将含有化合物5和化合物10的结晶母液进行酸解，得到化合物3和化合物9的混合物；将所述化合物3和化合物9的混合物与苯胺混合，通过化合物3与苯胺的综合脱水反应，得到席夫碱12和化合物9的混合物；将所述席夫碱12和化合物9的混合物进行分离，得到高纯度席夫碱12；将所述高纯度席夫碱12进行水解，得到化合物3；将所述化合物3与甲磺酰氯混合，进行酰化反应，得到高纯度化合物5；所述化合物3包括化合物3a和/或化合物3b二种构型。本发明将含有化合物5和化合物10的结晶母液，先水解脱甲磺酰基，然后化合物5形成席夫碱12，从而将化合物10及相关杂质除去，所得席夫碱经水解、甲磺酰化，回收得到高纯度化合物5，能够较大幅度的降低化合物5的生产成本，从而较大幅度的降低盐酸吉西他滨的生产成本。本发明提供的母液回收方法有利于提高产品收率，降低生产成本，适宜工业化推广应用。

附图说明

图1为由化合物2制备盐酸吉西他滨(化合物1)的典型工艺反应式；

图2为由化合物2制备中间体化合物5的副产物产生过程反应式；

图3为由化合物5结晶母液分离制备席夫碱12的反应式；

图4为由席夫碱12再制备化合物5的反应式；

图5为实施例1制备的席夫碱12的氢谱图；

图6为实施例1制备的席夫碱12的质谱图；

图7为实施例1制备的席夫碱12的红外光谱图。

具体实施方式

将所述高纯度席夫碱12进行水解，得到化合物3；

所述化合物3包括化合物3a和/或化合物3b；

本发明将含有化合物5和化合物10的结晶母液进行酸解，得到化合物3和化合物9的混合物。在本发明中，所述含有化合物5和化合物10的结晶母液中化合物5的有效含量优选为20～60％，更优选为42～50％；化合物5的纯度优选为40～70％，更优选为56～60％；化合物10的纯度优选为20～40％，更优选为30～35％。在本发明中，所述有效含量的检测方法优选为HPLC外标法，纯度的检测方法优选为HPLC法。

在本发明中，所述酸解优选在盐酸溶液中进行，所述盐酸溶液的质量浓度优选为8～12％，更优选为10％。在本发明中，所述含有化合物5和化合物10的结晶母液和盐酸溶液的质量比优选为1:2～4，更优选为1:3。在本发明中，所述酸解的温度优选为45～55℃，更优选为50℃；所述酸解的时间优选为7～10h，更优选为8～9h。

本发明优选在酸解后，将所得体系进行后处理，得到化合物3和化合物9的混合物。在本发明中，所述后处理优选包括依次进行的萃取、碱洗、水洗和浓缩。在本发明中，所述萃取用萃取剂优选为甲苯，本发明优选在所述酸解体系中加入甲苯，将酸解体系中的有机物与水中的盐等无机物分开，分层后，产物在有机层中。本发明优选将萃取所得有机层进行碱洗、水洗和浓缩。在本发明中，所述碱洗用洗液优选为小苏打水；所述小苏打水的质量浓度优选为5％。本发明通过碱洗除去水解的酸，通过水洗去除碱洗时分层后残留的小苏打及氯化钠。在本发明中，所述浓缩的程度优选为浓缩到没有流量，本发明进行浓缩的作用是除去酸解时盐酸中的溶剂水。

在本发明中，所述化合物3和化合物9的混合物中，化合物3的质量含量优选为30～45％，更优选为37～40％；化合物9的质量含量优选为15～28％，更优选为21～25％。在本发明中，所述化合物3包括化合物3a和/或化合物3b；当所述化合物3为化合物3a和化合物3b的混合物时，所述化合物3a和化合物3b的质量比优选为1～3：3～1，更优选为1：1。

得到化合物3和化合物9的混合物后，本发明将所述化合物3和化合物9的混合物与苯胺混合，进行脱水反应，得到席夫碱12和化合物9的混合物。

在本发明中，所述化合物3与苯胺的质量比优选为2.5～3.5:1，更优选为2.8～3.0:1。在本发明中，所述脱水反应优选在甲苯溶剂中进行，本发明采用甲苯溶剂相比于其他溶剂的更有利于提高反应的选择性。在本发明中，所述化合物3和化合物9的混合物与甲苯溶剂的质量比优选为1：3～5，更优选为1：4。在本发明中，所述脱水反应优选在冰醋酸存在下进行，冰醋酸作为脱水催化剂，促进脱水反应的进行。在本发明中，所述化合物3与冰醋酸的质量比优选为1：0.01～0.02，更优选为1:0.15。

在本发明中，所述脱水反应的温度优选为60～65℃，更优选为63℃；所述脱水反应的时间优选为3～5h，更优选为4h。在本发明中，化合物3含有醛基，能够与苯胺脱水形成席夫碱12。

本发明优选在所述脱水反应后，去除所得体系中的甲苯溶剂，得到席夫碱12和化合物9的混合物。

得到席夫碱12和化合物9的混合物后，本发明将所述席夫碱12和化合物9的混合物进行分离，得到高纯度席夫碱12。在本发明中，所述分离的方法优选包括：将所述席夫碱12和化合物9的混合物和甲苯混合，析出席夫碱12，通过过滤将席夫碱12和化合物9分离。在本发明中，席夫碱12在甲苯中析出，进而实现席夫碱12和化合物9的分离。在本发明中，所述席夫碱12和化合物9的混合物和甲苯的质量比优选为1:2.5～4.5，更优选为1:3.5。在本发明中，所述混合优选在搅拌条件下进行；所述混合的温度优选为室温；所述混合的时间优选为12～24h。本发明优选在所述混合后将所得混合体系进行过滤，然后将所得固体物质依次进行冷却、甲苯淋洗和干燥，得到高纯度席夫碱12。在本发明中，所述冷却的温度优选为0～10℃，更优选为5～8℃；所述冷却的时间优选为0.5～2h，更优选为1h；所述甲苯淋洗的次数优选为2次；所述干燥的温度优选为80℃；干燥的时间优选为5h。

在本发明中，所述高纯度席夫碱12的纯度优选为99.0％以上，更优选为99.2％；所述纯度的检测方法优选为HPLC法。在本发明中，所述高纯度席夫碱12的收率优选为48～56％，更优选为52.3％；所述高纯度席夫碱12的收率以化合物5的外标含量计。在本发明中，所述高纯度席夫碱12为类白色固体；所述高纯度席夫碱12的熔点为-127.8～128.5℃。

得到高纯度席夫碱12后，本发明将所述高纯度席夫碱12进行水解，得到化合物3；所述化合物3包括化合物3a和/或化合物3b。在本发明中，所述水解的方法优选包括：将所述高纯度席夫碱12、甲苯、水和浓盐酸混合，进行水解。在本发明中，所述高纯度席夫碱12和甲苯的质量比优选为2～4:10，更优选为3:10；所述高纯度席夫碱12和水的质量比优选为1:1.5～3，更优选为1:2；所述高纯度席夫碱12和浓盐酸的质量比优选为10～15:1，更优选为12～14:1；所述浓盐酸的质量浓度优选为37％。在本发明中，所述水解优选在搅拌条件下进行；所述水解的温度优选为30～40℃，更优选为35℃；所述水解的时间优选为22～28h，更优选为24～26h。

本发明优选采用HPLC跟踪至席夫碱12的含量小于0.5％时，水解完全。

在本发明中，所得水解体系优选包括有机层和水层。在本发明中，所述有机层优选为甲苯层，所述有机层在上层，水层在下层。本发明优选分离所得水解体系，得到有机层；将所述有机层进行清洗、蒸干甲苯，得到化合物3。在本发明中，所述清洗优选包括依次进行的第一水洗、碳酸氢钠溶液洗和第二水洗；所述碳酸氢钠溶液的质量浓度优选为5％。

在本发明中，所述化合物3包括化合物3a和/或化合物3b；当所述化合物3为化合物3a和化合物3b的混合物时，所述化合物3a和化合物3b的质量比1～3：3～1，更优选为1：1。

得到化合物3后，本发明将所述化合物3与甲磺酰氯混合，进行酰化反应，得到高纯度化合物5。在本发明中，所述化合物3与甲磺酰氯的摩尔比优选为1:1.05～1.15，更优选为1:1.1。在本发明中，所述酰化反应优选在二氯甲烷溶剂中进行，本发明采用二氯甲烷溶剂相比于其他溶剂对各反应物的溶解性更好。在本发明中，所述化合物3与二氯甲烷溶剂的质量比优选为1:4～7，更优选为1:5～6。在本发明中，所述酰化反应优选在三乙胺存在下进行，三乙胺作为缚酸剂能够促进酰化反应的进行。在本发明中，所述化合物3与三乙胺的质量比优选为1:0.3～0.35，更优选为1:0.32。

在本发明中，所述酰化反应的温度优选为-5～5℃，更优选为0℃；所述酰化反应的时间优选为1～4h，更优选为2～3h。

本发明优选在所述酰化反应后，将所得体系进行后处理，得到高纯度化合物5。在本发明中，所述后处理优选包括依次进行的水洗、去除溶剂和结晶。在本发明中，所述水洗的次数优选为两次；去除溶剂的方法优选包括常压蒸二氯甲烷至干；所述结晶优选采用二氯甲烷-异丙醚结晶；所述二氯甲烷-异丙醚中二氯甲烷的质量含量优选为1:2～4，更优选为1:3；所述结晶的温度优选为0～10℃，更优选为5～6℃。

在本发明中，所述高纯度化合物5的纯度优选为99.0％以上，更优选为99.39％；所述纯度检测方法优选为HPLC法，含量检测方法为HPLC外标法，以α+β二种异构体计，α/β＝2.0/1。在本发明中，所述高纯度化合物5的收率优选为95～98％，更优选为96.5％。在本发明中，所述高纯度化合物5为白色结晶性粉末。

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

采用如图3～图4的方法进行化合物5生成过程中结晶母液的回收，具体步骤为：

含有化合物5和化合物10的结晶母液100g，HPLC外标测得化合物5有效含量42％，纯度56％，化合物10的纯度为30％，外标含量28％；将所述含有化合物5和化合物10的结晶母液在300g浓度为10％的盐酸溶液中进行酸解，酸解的温度为50℃，时间为8h；酸解完，加甲苯200g，分层，水层再用甲苯100g提取，合并有机层，依次用质量浓度为5％的小苏打水洗和水洗，浓缩，得到化合物3和化合物9的混合物；

在所述化合物3和化合物9的混合物的甲苯溶液，蒸出甲苯100g，加入苯胺15g，冰醋酸0.5g，搅拌升温至63℃进行脱水反应4h，液相跟踪反应完全(化合物3小于1.0％)，蒸干甲苯溶剂，得到席夫碱12和化合物9的混合物；

在所述席夫碱12和化合物9的混合物中，加甲苯50g，室温搅拌过夜，过滤，再冷至5℃保持1小时，采用10g冷甲苯淋洗，烘干得到21.8g类白色固体的席夫碱12；所得席夫碱12的熔点为127.8～128.5℃，收率为52.3％(以化合物5的外标含量计)；HPLC纯度为：99.2％。

所得席夫碱12的表征如下：

如图5所示氢谱(¹H-NMR)(CDCl₃，600MHz)：δ4.59-4.69(m 4H，CH₂，CH，CH)，5.62-5.72(m，2H，OH，N＝CH)，6.85-6.90(m，3H，ph-H)，7.23-7.26(m，4H，ph-H)，7.40-7.65(m，4H，ph-H)，8.04-8.09(m，4H，ph-H)；

如图6所示质谱(ESI-MS)：454(M+H)，476(M+Na)，元素分析(C₂₅H₂₁F₂NO₅，％)(实测值/计算值)：C 66.08/66.22，H 4.70/4.67，N 3.11/3.09；

如图7所示红外光谱(IR，KBr，cm^-1)：3358，3064，2963，2918，1729，1714，1603，1516，1449，1302，1250，1136，1095，1064，1009，940，890，747，710，670。

将18.1g所述席夫碱12、60g甲苯、40g水和1.5g浓盐酸(质量浓度为37％)混合，45℃搅拌24h，HPLC跟踪至席夫碱12小于0.5％，水解完全；将所得水解体系分层，有机层采用40g水、质量浓度为5％的碳酸氢钠溶液和40g清水各洗一次，蒸干得化合物3；

在所述化合物3中，加二氯甲烷75g，三乙胺4.8g，0℃滴加甲磺酰氯5.0g，进行酰化反应2h，HPLC跟踪至反应完成；将所得反应体系用40g水洗二次；常压蒸二氯甲烷至干，二氯甲烷-异丙醚结晶，得到11.0g白色结晶性粉末化合物5；所得化合物5的HPLC纯度为99.39％(以α+β二种异构体计，α/β＝2.0/1)，收率为96.5％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。