CN111732562A - 一种抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体的制备方法。本发明采用D‑异抗坏血酸为起始原料，在丙酮作溶剂，对甲苯磺酸催化下，与2，2‑二甲基丙烷反应，保护5，6位羟基得到T1；然后用双氧水在碱性下氧化反应得到T2，T2再经过次氯酸钠的氧化得到T3,T3和二氟溴乙酸乙酯发生Reformatsky反应得到T4，然后T4在三氟乙酸催化下脱保护并关环得到T5，T5在DMAP催化下和苯甲酰氯酯化反应得到T6，见合成路线二。

Description

一种抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成化学领域，具体涉及抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体的制备方法及合成新工艺路线。
背景技术
盐酸吉西他滨是一种人工合成的新型二氟核苷类抗代谢抗肿瘤药，该品首先由美国EliLilly公司开发研制，商品名“健择"。盐酸吉西他滨可抑制 DNA的合成；作为前药，盐酸吉西他滨被细胞摄入后，经脱氧胞苷激酶磷酸化吉西他滨单磷酸酯，进一步转变为活性代谢物吉西他滨二磷酸酯或三磷酸酯。吉西他滨三磷酸酯可竞争性抑制DNA链的延长，导致DNA片段形成和细胞死亡，这种抑制活性可通过吉西他滨二磷酸酯和吉西他滨三磷酸酯的自身强化性质得到增强。其结果是在细胞内维持高浓度的吉西他滨代谢物，降低其竞争性抑制物脱氧胞苷三磷酸酯的细胞内浓度。吉西他滨磷酸化激活的效率比Ara-C强6倍。吉西他滨还具有独特的自我增强机制，可能包括代谢活化的产物对核苷激酶有更高的亲和力、穿透靶细胞膜能力的增加、药物排泄的减缓，从而使活化的核苷在细胞内持续高水平积聚，这一特点对于抗肿瘤效应的提高也很有意义。盐酸吉西他滨的独特药理机制和潜在价值带来了巨大的市场潜力，自上市以来，己经成为局限晚期或转移性非小细胞肺癌的一线药物，是全球市场上的十大抗肿瘤药之一。1995年在南非、瑞典、荷兰、澳大利亚等国家获准上市，1996年美国FDA也已批准，临床用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌的一线治疗。1999年经我国SFDA批准治疗非小细胞肺癌的一线用药。目前盐酸吉西他滨的临床的适应症有非小细胞肺癌、胰腺癌、膀肤癌、乳腺癌及其他实体肿瘤。
Figure BDA0002559709280000021
上式为吉西他滨盐酸盐的分子式,吉西他滨盐酸盐是一种新型的人工合成的细胞周期性特异性抗代谢类抗肿瘤药物，属于核苷类似物，化学名称为 2-脱氧-2,2-二氟-b-核胞苷盐酸盐，其合成的关键中间体是2-脱氧-2,2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3,5-二苯甲酰酯(以下简称T6)，目前在此中间体合成过程中，起始原料都是以D-甘露醇，在酸催化下，用丙酮、环己酮、或者 2，2-二甲基丙烷为羟基保护原料反应得到保护1，2和5，6位羟基B2，然后用高碘酸钠或者醋酸铅氧化，得到保护甘油醛B3，保护甘油醛B3和二氟溴乙酸乙酯发生Reformatsky反应得到B4，然后B4在三氟乙酸催化下脱保护并关环得到T5，T5在DMAP催化下和苯甲酰氯酯化反应得到T6，见合成路线一。
由上述合同路线合成的吉西他滨盐酸盐的过程中,存在以下四点问题:
(1)起始原料D-甘露醇由于化学合成污染较大，收率低，目前主要由海带、海藻中提取出来，海产品易受天然环境影响，原料供应不能够充分保证，价格波动大。
(2)B2合成过程中选择性很差，副反应多，纯度不高，产品收率很低。
(3)B3缩酮甘油醛氧化合成过程中非常难控制，氧化反应过程放热剧烈，产生杂质，容易过氧化，醛的含量较差，反应所产生的副产物碘酸钠容易自身分解，放出碘蒸汽，存在重大安全隐患，同时碘也是海产品中提取出来，供货不稳定，价格波动大，如果用醋酸铅氧化会产生严重环境污染。
(4)B4脱保护关环原始专利使用三氟乙酸催化，甲苯和乙腈复合溶剂脱异丙叉保护基，关环不完全，蒸馏出来的混合溶剂无法套用，对环境不友好，原料成本高。
发明内容
针对上述情况，本发明采用D-异抗坏血酸为起始原料，在丙酮作溶剂，对甲苯磺酸催化下，与2，2-二甲基丙烷反应，保护5，6位羟基得到T1；然后用双氧水在碱性下氧化反应得到T2，T2再经过次氯酸钠的氧化得到T3,T3 和二氟溴乙酸乙酯发生Reformatsky反应得到T4，然后T4在三氟乙酸催化下脱保护并关环得到T5，T5在DMAP催化下和苯甲酰氯酯化反应得到T6，见合成路线二。
为了达到上述目的，本发明提出了本发明旨在提供一种生产成本低，有利于工业化生产且对环境污染小的抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体的制备方法，具体技术方案如下：
Step1,T1的合成：
向反应釜中加入D-异抗坏血酸、5，6位的羟基保护试剂、丙酮溶剂、反应催化剂，控制反应完全，加入三乙胺淬灭反应，蒸干溶剂得产品T1；
Step2,T2的合成：
将T1的碱水中滴加双氧水等氧化剂，控制反应生成T2；
Step3,T3的合成：
向反应釜中加醋酸钠或碳酸钠水溶液，用冰醋酸调节PH值，滴加10-15％次氯酸钠水溶液，控制反应生成T3；
Step4,T4的合成：
向干燥反应釜中加四氢呋喃、二氟溴代乙酸乙酯和T3搅拌抽入高位槽，滴加入活化的锌粉溶剂中，控制在60～70℃之间反应，降温加入乙酸乙酯；滴加5％盐酸控制ph＝3～4，控制温度15℃以下，静止分层，有机相依次用碳酸氢钠，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤，温度控制在80℃下减压蒸馏，将溶剂蒸干，得产品T4；
Step5,T5的合成：
向反应釜中加入T4，水等溶剂，盐酸，混合搅拌升温至70-80℃反应5 小时，水相减压蒸干，加入乙腈常压蒸馏带水直到关环完全，得到产品T5；
Step6,T6的合成：
向反应釜中加入有机溶剂溶解T5、吡啶、DMAP，升温至30～50℃，缓慢滴加苯甲酰氯，滴加完毕后，反应8小时后加入无水硫酸钠和活性炭，氮气保护，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，温度控制在80℃下减压蒸馏回收有机溶剂，至无馏分；降温加入二氯甲烷和石油醚，30～40℃搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌结晶2小时，氮气保护下离心甩滤，冷石油醚淋洗，烘干得产品T6。
所述B2化学名称：1，2：5，6-甘露醇二缩酮；B3化学名称：D-(R)-甘油醛缩丙酮；B4化学名称：(3R,S)-2,2-二氟-3-羟基-(2，2-二甲基二氧环戊-4-基)丙酸乙酯；T1化学名称；5，6-O-异亚丙基-D-异抗坏血酸；T2化学名称：3，4-O-异亚丙基-2-羟基-丁酸；T3化学名称：2，3-O-异亚丙基-甘油醛；T4化学名称:(3R,S)-2,2-二氟-3-羟基-(2，2-二甲基二氧环戊-4-基) 丙酸乙酯；T5化学名称：2-脱氧-2，2-二氟-1-羰基核糖；T6化学名称：2- 脱氧-2,2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3,5-二苯甲酰酯。
进一步的，步骤Step1所述D-异抗坏血酸的羟基保护为丙酮、环己酮、丁酮等酮类物质或2，2-二甲基丙烷等能够和羟基形成醚类化合物中的一种，较为优选的为丙酮或者2，2-二甲氧基丙烷或者环己酮保护羟基中的一种，由于该原料结构和甘露醇不同，羟基保护选择性高，反应条件简单，产品T1 收率高，纯度高，杂质少。
进一步的，步骤Step1所述羟基保护催化剂为对甲苯磺酸、浓硫酸、浓盐酸等质子酸和能够使反应产生酸性环境的路易斯酸中的一种，如无水氯化亚锡，氯化锌等。
进一步的，步骤Step2采用氧化剂为双氧水和次氯酸钠中的一种，该氧化剂在水中反应，反应过程条件温和，容易控制，副产物少，成本很低。
进一步的，步骤Step3次氯酸钠可用氯气等氧化剂代替。
进一步的，步骤Step5采用水为溶剂，脱保护基后，浓缩水自身关环，用可以与水形成共沸物的单一溶剂带水，效果非常好，溶剂回收后可以重复套用，成本低，环境污染小。
进一步的，步骤Step3臭氧、过氧乙酸、过氧苯甲酸等过氧化有机物或者无机盐过碳酸钠等代替过氧化氢。
进一步的，步骤Step6在关环过程中能够和水形成共沸的有机溶剂的为甲苯、苯、环己烷、乙酸乙酯、乙腈中的一种，较为优选的为乙腈溶剂。
由于上述技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有下列优点：
(1)本发明工艺采用D-异抗坏血酸作为反应起始原料，该原料由淀粉经生物发酵而来，工厂规模生产，原料易得，价格便宜,价格稳定，供货有充分保障。
(2)采用丙酮或者2，2-二甲氧基丙烷或者环己酮保护羟基，反应条件简单，由于该原料结构和甘露醇不同，羟基保护选择性高，产品T1收率高，纯度高，杂质少。
(3)由于采用双氧水和次氯酸钠作氧化剂在水中反应，反应过程条件温和，容易控制，副产物少，成本很低。
(4)采用水为溶剂，脱保护基后，浓缩水自身关环，用可以与水形成共沸物的单一溶剂带水，效果非常好，溶剂回收后可以重复套用，成本低，环境污染小。
附图说明
图1为抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体的制备方法的合成路线一的合成路线图。
图2为抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体的制备方法的合成路线二的合成路线图。
具体实施方式
下面将结合具体的实施例和附图对本发明做出进一步的描述。
具体技术方案如下：
Step1,T1的合成：
向反应釜中加入D-异抗坏血酸250kg、丙酮600kg、2，2-二甲氧基丙烷 300kg、对甲苯磺酸5kg，控制在10～30℃之间，反应5小时结束反应，向釜中加入6kg三乙胺，并控制温度在50℃以下，减压将反应溶剂蒸干，进入下一步操作；
Step2,T2的合成：
开启搅拌，加预先配置好的25％碳酸钠水溶液1000kg及消泡剂3kg，控制在20～30℃之间，滴加550kg18％～25％双氧水，滴加完毕后，缓慢升温至 40℃，保温反应5小时后，向反应釜中加过氧化氢酶3kg将双氧水除尽，进入下一步操作；
Step3,T3的合成：
将350kg三水乙酸钠加入反应釜中，滴加冰醋酸80kg后，滴加10～15％次氯酸钠水溶液1200kg，控制温度在25～45℃。滴加完毕后反应1小时后，用硫代硫酸钠将次氯酸钠除尽，减压下40℃以内将水蒸干，再用1000kg二氯甲烷搅洗固体两次，离心，合并有机相，用无水硫酸镁干燥1小时。过滤，有机相40℃以下将溶剂蒸干，得无色油状液体为T3粗品，再减压蒸馏得无色产品T3约150kg。
Step4,T4的合成：
向干燥反应釜中加240kg四氢呋喃、240kg二氟溴代乙酸乙酯、 120kgT3搅拌10分钟抽入高位槽：向另一反应釜中加入600kg四氢呋喃，5kg三甲基氯硅烷，100kg锌粉，氮气保护。升温至60～65℃回流，控制在60～70℃之间，缓慢滴加T3的混合溶液，滴加完毕后，控制在60～70℃之间反应2小时，降温至10℃以下，加入1200kg乙酸乙酯。滴加5％盐酸控制ph＝3～4，温度控制在15℃以下，静止分层，有机相依次用碳酸氢钠，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，温度控制在80℃下减压蒸馏，将溶剂蒸干，得产品170kgT4。
Step5,T5的合成：
向反应釜中加入150kgT4，1000kg水，50kg盐酸，搅拌升温至70～80℃，反应4小时后，水相温度控制在80～90℃下减压蒸干，加入500kg乙腈常压蒸馏带水直到关环完全，减压下将乙腈浓缩干，得到产品T5,乙腈由回收塔精馏分水后可回收重复套用。
Step6,T6的合成：
向反应釜中加入1000kg乙酸乙酯溶解T5，160kg吡啶， 25kgDMAP，升温至30～50℃，缓慢滴加200kg苯甲酰氯，滴加完毕后，控制55～65℃之间，反应8小时后；反应结束。缓慢降温至0～5℃；加入30kg无水硫酸钠和20kg活性炭，氮气保护，降温度0～5℃。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，温度控制在80℃下减压蒸馏回收乙酸乙酯，至无馏分；降温加入900kg二氯甲烷及200kg石油醚，30～40℃搅拌30 溶解，降温至0～5℃搅拌结晶2小时，氮气保护下离心甩滤，冷石油醚淋洗，烘干得100kg产品T6。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.一种抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体的制备方法，具体技术方案如下：
Step1,T1的合成：
向反应釜中加入D-异抗坏血酸、5，6位的羟基保护试剂、丙酮溶剂、反应催化剂，控制反应完全，加入碳酸钠水溶液淬灭反应，水相含产品T1；
Step2,T2的合成：
将T1中滴加550kg双氧水，控制反应生成T2；
Step3,T3的合成：
向反应釜中加三水乙酸钠或者碳酸钠，用冰醋酸调节PH值，滴加10-15％次氯酸钠水溶液，控制反应生成T3；
Step4,T4的合成：
向干燥反应釜中加四氢呋喃、二氟溴代乙酸乙酯和T3搅拌抽入高位槽，在反应釜中加入四氢呋喃、锌粉及活化剂，滴加反应，控制在60～70℃之间反应2小时，降温，加入乙酸乙酯；滴加5％盐酸控制ph＝3～4，控制温度15℃以下，分层，有机相依次用碳酸氢钠，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥等后处理后，减压将溶剂蒸干，得产品T4；
Step5,T5的合成：
向反应釜中加入T4，水，盐酸，混合搅拌升温至70-80℃反应，水相减压蒸干，加入乙腈常压蒸馏带水直到关环完全后减压蒸干，得到产品T5；
Step6,T6的合成：
向反应釜中加入有机溶剂溶解T5、吡啶、DMAP，升温至30～50℃，缓慢滴加苯甲酰氯，滴加完毕后，反应8小时后加入无水硫酸钠和活性炭，氮气保护，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，温度控制在80℃下减压蒸馏回收有机溶剂，至无馏分；降温加入二氯甲烷和石油醚，30～40℃搅拌溶解，降温至0～5℃搅拌结晶2小时，氮气保护下离心甩滤，冷石油醚淋洗，烘干得产品T6。
所述B2化学名称：1，2：5，6-甘露醇二缩酮；B3化学名称：D-(R)-甘油醛缩丙酮；B4化学名称：(3R,S)-2,2-二氟-3-羟基-(2，2-二甲基二氧环戊-4-基)丙酸乙酯；T1化学名称；5，6-O-异亚丙基-D-异抗坏血酸；T2化学名称：3，4-O-异亚丙基-2-羟基-丁酸；T3化学名称：2，3-O-异亚丙基-甘油醛；T4化学名称:(3R,S)-2,2-二氟-3-羟基-(2，2-二甲基二氧环戊-4-基)丙酸乙酯；T5化学名称：2-脱氧-2，2-二氟-1-羰基核糖；T6化学名称：2-脱氧-2,2-二氟-D-赤型-1-呋喃酮糖-3,5-二苯甲酰酯。
2.如权利要求1所述的抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体的制备方法，其特征在于：步骤Step1所述以D-异抗坏血酸为起始原料，D-异抗坏血酸的5，6位羟基保护基为丙酮、环己酮、丁酮、戊酮等酮类物质或2，2-二甲氧基丙烷、环己基二缩甲醚等缩酮醚类化合物中的一种。
3.如权利要求1所述的抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体的制备方法，其特征在于：步骤Step1所述羟基保护催化剂为对甲苯磺酸、浓硫酸、浓盐酸等质子酸和能够使反应产生酸性环境的路易斯酸中的一种。
4.如权利要求1所述的抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体的制备方法，其特征在于：步骤Step2采用氧化剂为双氧水和次氯酸钠中的一种。
5.如权利要求1所述的抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体的制备方法，其特征在于：步骤Step3次氯酸钠可用氯气等氧化剂代替。
6.如权利要求1所述的抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体的制备方法，其特征在于：步骤Step5采用水为溶剂，脱保护基后，浓缩水自身关环。
7.如权利要求1所述的抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体的制备方法，其特征在于：步骤Step3臭氧、过氧乙酸、过氧苯甲酸等过氧化有机物或者无机盐过碳酸钠代替过氧化氢。
8.如权利要求1所述的抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体的制备方法，其特征在于：步骤Step6在关环过程中能够和水形成共沸的有机溶剂为甲苯、苯、环己烷、乙酸乙酯、乙腈中的一种。
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