CN1554653A - L-(s)-丙叉甘油醛溶液的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种L－(S)－丙叉甘油醛溶液的生产方法，该方法包括以下步骤：以维生素C为原料，经过高压催化加氢、羟基保护、在氧化体系中用高碘酸钠氧化制得L－(S)－丙叉甘油醛，其特征在于：还包括将L－(S)－丙叉甘油醛溶解于有机溶剂中，制得稳定的L－(S)－丙叉甘油醛溶液的步骤；所述的氧化体系用有机溶剂与水的混合体系替代原有水体系。用这种方法制备的L－(S)－丙叉甘油醛溶液，性能稳定、成本低、化学纯度高、光学纯度可达99.9％，可方便地用于手性药物合成，并且该方法实现了工业化生产稳定的L－(S)－丙叉甘油醛溶液。
Description
技术领域
本发明涉及丙叉甘油醛溶液的生产方法，特别涉及L-(S)-丙叉甘油醛溶液(L-(S)-Glyceraldehyde Acetonide Solution)的生产方法。
背景技术
丙叉甘油醛是一种重要的有机合成中间体，在医药、农业化学品的合成中占有相当重要的地位。由于丙叉甘油醛有一个手性碳原子，具有一对对映体：L-(S)-丙叉甘油醛和L-(R)-丙叉甘油醛，分子结构如图所示。
L-(S)-丙叉甘油醛 L-(R)-丙叉甘油醛
光学纯的丙叉甘油醛在有机合成中可作为手性源进行不对称合成，特别是其含有活泼的官能团--醛基，可以与多种化合物相连接，因此在手性药物的开发中具有十分重要的意义。
化学合成法制备光学纯的丙叉甘油醛，通常采用的方法是以光学纯的含有手性碳原子的物质为原料，经过一系列合成并保留其手性碳原子来获得：例如：L-(R)-丙叉甘油醛可以D-甘露醇为原料，经丙酮保护、高碘酸钠氧化制备，合成线路如下图：
D-甘露醇 1，2：5，6-二丙叉-D-甘露醇 L-(R)-丙叉甘油醛
由于D-甘露醇来源广泛，价格低廉，这种方法可以规模化生产，该法生产的L-(R)-丙叉甘油醛已经用在了镇咳药左羟丙哌嗪的合成中。
近年来，在新药合成中L-(S)-丙叉甘油醛比其对映体L-(R)-丙叉甘油醛更受重视，有多种以其为手性源的新药已进入临床试用阶段，市场对L-(S)-丙叉甘油醛的需求量已显示出越来越大的趋势。然而，L-(S)-丙叉甘油醛本身不稳定，即使是在低温下几个小时也会发生聚合，因此在有机合成中一般不将其分离而直接用于下一步合成，这样，在实际应用中就增加了手性药物合成的工作量，而且无法用于非水条件下的有机合成，所以以商品形式提供稳定的L-(S)-丙叉甘油醛将会使手性药物合成工作量及成本大大降低，同时也使非水条件下使用L-(S)-丙叉甘油醛得以实现。因此，一种能工业化生产稳定存在的L-(S)-丙叉甘油醛的方法具有很重要的意义。
现有技术中L-(S)-丙叉甘油醛的制备有以下几种方法：
①以L-甘露醇为原料：L-甘露醇经丙酮保护、高碘酸钠氧化可得到L-(S)-丙叉甘油醛，但L-甘露醇是一种非天然产物，来源有限，不适于规模化生产L-(S)-丙叉甘油醛。
②以维生素C为原料：Synthesis 1986，962公开了一种以维生素C(L-抗坏血酸)为原料，经高压加氢、5，6-位羟基保护、高碘酸钠氧化制备出L-(S)-丙叉甘油醛，但该法目前仅为一种小试技术，离工业化还有很大的距离。US4,567,282和J.Am.Chem.Soc.，102，102，6304(1980)公开了一种以维生素C为原料制备L-(S)-丙叉甘油醛的制备方法，该法用维生素C为原料，在乙酰氯催化下用丙酮进行5，6-位羟基保护生成5，6-O-亚异丙基-L-抗坏血酸(5，6-Isopropylidene-L-ascorbic acid)，然后用30％双氧水氧化成酸(3，4-Isopropylidene-L-threonic acid)，再用次氯酸钠氧化，制得L-(S)-丙叉甘油醛，反应式如下：
①L-抗坏血酸(L-Ascorbic acid)
②5，6-O-亚异丙基-L-抗坏血酸((5，6-O-Isopropylidene-L-ascorbic acid)
③3，4-O-亚异丙基-L-苏糖酸(3，4-O-Isopropylidene-L-threonic acid)
④L-(S)-丙叉甘油醛((S)-Glyceraldehyde acetonide)
该法以廉价的氧化剂双氧水和次氯酸钠替换了高碘酸钠，大大降低了成本，但此法在用次氯酸钠进行氧化时需严格控制体系PH值，生产中极难控制，所得的L-(S)-丙叉甘油醛纯度较差，且极难提纯，无法满足手性药物合成的需要。为解决纯度的技术问题，US4,936,958公开了另一种制备L-(S)-丙叉甘油醛的方法，该法前两步与US4,567,282的方法相同，第三步用电解法替代次氯酸钠进行氧化制得L-(S)-丙叉甘油醛。这种方法易于控制次氯酸钠氧化时的PH值，所得产品纯度也较高，但需用特殊的电解槽，且需严格控制电流密度，很难实现工业化生产。并且上述所有技术都没有解决L-(S)-丙叉甘油醛的稳定化问题，都无法以商品形式大量提供L-(S)-丙叉甘油醛。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明的目的在于克服现有技术L-(S)-丙叉甘油醛的生产成本高、纯度差的缺陷及解决L-(S)-丙叉甘油醛不稳定的技术难题，提供一种适于工业化生产L-(S)-丙叉甘油醛的生产方法，该法成本低，收率高，所生产的L-(S)-丙叉甘油醛纯度高，化学纯度高于97.5％，光学纯度高于99.9％，完全可以满足手性药物合成的要求。
为了实现上述目的，本发明L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生产方法，包括以下步骤：
(c)5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4-内酯+高碘酸钠→
L-(S)-丙叉甘油醛(氧化体系)
其特征在于：还包括步骤
(d)L-(S)-丙叉甘油醛+有机溶剂→L-(S)-丙叉甘油醛溶液；在步骤(c)中，氧化体系采用有机溶剂与水的混合体系替代原有水体系。
步骤(a)的反应条件为：催化加氢的压力为1.01×105-5.05×106Pa，加氢温度为10-200℃，催化剂选自钯/碳、氯化钯、氧化铂或兰尼镍中的一种或多种，催化剂的用量为维生素C的1-10％，并可套用2至9次，L-古龙酸-1，4-内酯的纯化方法为重结晶，溶剂为醇类；步骤(b)中所述羟基保护剂选自丙酮、2，2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯中的一种或多种，5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4-内酯的纯化方法为重结晶，溶剂为醇类和烃类的混合溶剂；步骤(c)中氧化体系的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷中的一种或多种；L-(S)-丙叉甘油醛的纯化方法为减压精馏；步骤(d)所用的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、苯、石油醚、正己烷、环己烷中的一种或多种，L-(S)-丙叉甘油醛在所述有机溶剂中的重量百分比为1-90％
本发明的有益技术效果在于：通过对Synthesis 1986，962所提供合成路线第三步氧化体系进行改进，采用有机相与水相的混合体系替代原有水相体系，使萃取溶剂的体积大大减小，提高了设备效率和劳动效率；将所得的L-(S)-丙叉甘油醛溶解于特定的溶剂中，解决了因L-(S)-丙叉甘油醛不能稳定存在的难题，并对第一步的催化剂进行了优化，使催化剂的用量大大减少并可套用多次，极大地降低了成本，本发明提供了一种成本低、高纯度、高收率且能够工业化生产稳定的L-(S)-丙叉甘油醛溶液的方法。
具体实施方式
下面的实施例仅对本发明作进一步说明，而不是限制本发明。
实施例1
L-古龙酸-1，4-内酯的合成
将23.1克维生素C溶解于170毫升水中，加入2.2克5％的钯/碳催化剂，在50℃和5.05×105Pa下催化加氢24小时，过滤除去催化剂，减压蒸去水，得L-古龙酸-1，4-内酯，以甲醇和乙醇的混合溶剂重结晶，得产品22克，收率95％，熔点182-183.5℃；[α]D 20为+55.2°(c＝1，H2O)；
IR(KBr)1770cm-1；
1H-NMR(Me2SO-d6)：δ＝
5.80(d，1，OH)，5.30(d，1，OH)，4.95(d，1，OH)4.45-4.07(m，3)，4.00-3.35(m，3)，4.00-3.35(m，3)。
5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4-内酯的合成
将221.6克L-古龙酸-1，4-内酯溶解于2000毫升N，N-二甲基甲酰胺中，冷却到10℃，搅拌下加入对甲苯磺酸1.8克，温度保持在10℃以下滴加丙酮92.5克，室温下继续搅拌24小时，然后加入十水碳酸钠220克，2小时后过滤，滤液在减压下蒸去N，N-二甲基甲酰胺，在黄色剩余物中加入300毫升甲苯，此时开始结晶，抽滤，固体用正己烷/乙醇(9：1)1000毫升洗涤，得白色固体5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4-内酯粗品，用无水乙醇和正己烷重结晶后得无色结晶5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4内酯191克，收率70％，熔点167-168℃；[α]D 20为+38.3°(c＝1，MeOH)；
IR(KBr)γ＝3518，3459，1760cm-1；
1H-NMR(CDCl3)：δ
＝1.30，1.35(2s，)3.66，4.50(6H)；5.42，5.87(2H，2OH)。
L-(S)-丙叉甘油醛的合成及其溶液的制备
将43克5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4-内酯溶解于200毫升水中，冰浴冷却至0℃，再加入乙酸乙酯150毫升，慢慢加入85.5克高碘酸钠，同时用2N的盐酸调节溶液的PH值，使其保持5.5左右，加完后在室温下继续搅拌2小时，然后用氯化钠饱和，过滤除去固体物质，液相分出有机层，水相用2N盐酸调节PH值到6.5-7.0，再用乙酸乙酯萃取8次，每次100毫升，将8次有机相与上述有机相合并，用硫酸镁干燥，蒸去溶剂，经刺形柱减压精馏得L-(S)-丙叉甘油醛18克，收率69％，沸点64-66℃/4.7×103Pa；[α]D 20为-67.9°(c＝8，苯)；测试完毕后马上将其溶解在18克纯苯中，即得L-(S)-丙叉甘油醛溶液。
实施例2
L-古龙酸-1，4-内酯的生产
将200千克维生素C溶解于1000升水中，加入20千克10％的钯/碳催化剂，在50℃和5.05×105Pa下催化加氢24小时，过滤除去催化剂，减压蒸去水，得白色固体即为L-古龙酸-1，4-内酯粗品，以甲醇和乙醇的混合溶剂重结晶，得白色立方体形晶体L-古龙酸-1，4-内酯196千克，收率98％，熔点183-183.5℃，[a]25为+55.5°(c＝1，H2O)。
5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4-内酯的合成
将190千克L-古龙酸-1，4-内酯溶解于1500升DMF中，冷却到10℃，搅拌下加入对甲苯磺酸1.8千克，温度保持在10℃以下滴加2，2-二甲氧基丙烷150千克，室温下继续搅拌24小时，然后加入十水碳酸钠220千克，2小时后过滤，滤液在减压下蒸去N，N-二甲基甲酰胺，在黄色剩余物中加入300升甲苯，此时开始结晶，抽滤，固体用正己烷/乙醇(9∶1)1000升洗涤，得白色固体为5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4内酯粗品，用无水乙醇和正己烷重结晶后得无色结晶5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4-内酯162千克，收率70％，熔点167-168℃。
L-(S)-丙叉甘油醛的合成及其溶液的制备
将160千克5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4-内酯溶解于1000升水中后，加入二氯甲烷750升，冰盐水冷却至0℃，慢慢加入250千克高碘酸钠，同时用2 N的盐酸调节溶液的PH值，使PH值保持在5.5左右，加完后在室温下继续搅拌2小时，然后用氯化钠饱和，过滤除去固体物质，分出有机相。水相调节PH值到6.5-7.0，每次用100升二氯甲烷萃取，萃取8次，将8次有机相与上述有机相合并，硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂后，经精馏塔减压精馏得L-(S)-丙叉甘油醛59.2千克，收率62％，[α]25为-10.7°(c＝1，甲醇)。将所得L-(S)-丙叉甘油醛溶解于59.2千克纯苯中，得50％L-(S)-丙叉甘油醛溶液。
Claims (11)
1、L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生产方法，包括以下步骤：
(c)5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4-内酯+高碘酸钠→
L-(S)-丙叉甘油醛(氧化体系)
其特征在于：还包括步骤
(d)L-(S)-丙叉甘油醛+有机溶剂→L-(S)-丙叉甘油醛溶液；在步骤(c)中，氧化体系采用有机溶剂与水的混合体系替代原有水体系。
2、如权利要求1所述的L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生产方法，其特征在于：所述步骤(a)的反应条件为：催化加氢的压力为1.01×105-5.05×106Pa，加氢温度为10-200℃。
3、如权利要求1所述的L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生产方法，其特征在于：步骤(a)的催化剂选自钯/碳、氯化钯、氧化铂或兰尼镍中的一种或多种。
4、如权利要求1或3所述的L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生产方法，其特征在于：步骤(a)的催化剂的用量为维生素C的1-10％，并可套用2至9次。
5、如权利要求1所述的L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生产方法，其特征在于：步骤(a)中L-古龙酸-1，4-内酯的纯化方法为重结晶，溶剂为醇类。
6、如权利要求1所述的L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生产方法，其特征在于：步骤(b)中所述羟基保护剂选自丙酮、2，2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯中的一种或多种。
7、如权利要求1所述的L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生产方法，其特征在于：步骤(b)中5，6-O-亚异丙基-L-古龙酸-1，4-内酯的纯化方法为重结晶，溶剂为醇类和烃类的混合溶剂。
8、如权利要求1所述的L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生产方法，其特征在于：步骤(c)中氧化体系的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷中的一种或多种。
9、如权利要求1所述的L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生产方法，其特征在于：步骤(c)中的L-(S)-丙叉甘油醛的纯化方法为减压精馏。
10、如权利要求1所述的L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生产方法，其特征在于：步骤(d)所用的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、苯、石油醚、正己烷、环己烷中的一种或多种。
11、如权利要求1或(10)所述的L-(S)-丙叉甘油醛溶液的生产方法，其特征在于：步骤(d)中L-(S)-丙叉甘油醛在所述有机溶剂中的重量百分比为1-90％。
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