CN114349600B - 一种富集l-异胡薄荷醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种富集L‑异胡薄荷醇的制备方法，该方法以异胡薄荷醇粗品为原料，通过熔融结晶制备富集L‑异胡薄荷醇；用于熔融结晶的所述异胡薄荷醇粗品，控制其中的5‑甲基‑2‑(2‑甲基‑2,3‑环氧基)环己醇含量<0.1wt%，且β‑环柠檬醛含量<0.1wt%。本发明方法能够显著提高熔融结晶的收率，从而达到高效的由相对低化学纯度和光学纯度的异胡薄荷醇通过熔融结晶富集高收率得到高化学纯度和光学纯度的L‑异胡薄荷醇的目的。
Description
技术领域
本发明涉及一种L-异胡薄荷醇的制备方法，具体涉及通过熔融结晶制备富集L-异胡薄荷醇的方法。
背景技术
L-薄荷醇是一种重要的香料，可用作牙膏、香水、饮料和糖果等的赋香剂。同时L-薄荷醇在药物化学中也有重要的应用，在医药上用作刺激药，有清凉止痒的作用。
L-异胡薄荷醇是合成L-薄荷醇的重要原料。将香茅醛用酸催化剂环化成异胡薄荷醇，对其中的L-异胡薄荷醇进行分离提纯，将L-异胡薄荷醇氢化即得到L-薄荷醇。因此制备高化学纯度和高光学纯度的L-异胡薄荷醇是制备L-薄荷醇的关键步骤。
CN101087746A公开了一种在三(2,6-二芳基芳氧基)铝催化剂的存在下进行香茅醛向异胡薄荷醇的环化反应的方法，具有一定的选择性，但其中L-异胡薄荷醇的纯化分离仍存在困难。
FR1374732A中公开了一种通过在-40℃至-75℃的温度下从石油醚或丙酮中分级结晶而纯化L-异胡薄荷醇的方法。该方法实现了从L-异胡薄荷醇的另外三种非对映异构体中分离L-异胡薄荷醇。
US5663460A公开了通过在-20℃至-60℃的温度下从石油醚或有利地从丙酮中结晶而纯化L-异胡薄荷醇。该方法也可以实现光学纯度的提高。
CN101248032A公开了一种从包含L-异胡薄荷醇的熔融物中通过熔融结晶来制备富集的L-异胡薄荷醇的方法，但是分离收率仍有较大提升空间。
以上现有技术公开溶液结晶的方法，由于大量溶剂的加入，增加了能耗和溶剂损耗，经济性和操作便利性不佳。熔融结晶的方法则由于不能令人满意的收率，造成工业规模应用时经济性不佳。
因此，急需一种高效、易于实现工业化的方法富集得到高化学纯度和光学纯度的L-异胡薄荷醇。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种富集L-异胡薄荷醇的制备方法，L-异胡薄荷醇结构如式(I)所示，本发明采用熔融结晶法，通过控制用于熔融结晶前的粗异胡薄荷醇中式(Ⅱ)结构的5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量<0.1wt％且式(Ⅲ)结构的β-环柠檬醛含量<0.1wt％，能够显著提高熔融结晶的收率，得到富集L-异胡薄荷醇。
本发明所述富集L-异胡薄荷醇，其中“富集”是指同时具有高化学纯度和高光学纯度，所述化学纯度基于异胡薄荷醇即L-异胡薄荷醇和D-异胡薄荷醇的总和计算，所述光学纯度ee％(对映体过量)基于L-异胡薄荷醇计算。具体地，所述富集L-异胡薄荷醇指具有至少约90wt％、优选至少约95wt％，更优选约95-99.99wt％的化学纯度，并且具有至少约90ee％、优选至少约95ee％，更优选约95-99.99ee％的光学纯度的L-异胡薄荷醇。
通过本发明方法制备的富集L-异胡薄荷醇，其化学纯度可达99wt％以上，同时光学纯度可达99ee％以上。
为了实现以上发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供一种富集L-异胡薄荷醇的制备方法，该方法以异胡薄荷醇粗品为原料，通过熔融结晶制备富集L-异胡薄荷醇；
用于熔融结晶的所述异胡薄荷醇粗品，控制其中的5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量<0.1wt％，优选<0.05wt％，且β-环柠檬醛含量<0.1wt％，优选<0.05wt％。
本发明中，用于熔融结晶的所述异胡薄荷醇粗品，其异胡薄荷醇化学纯度不低于95wt％，同时包含至少70ee％对映异构过量的L-异胡薄荷醇。
本发明中，制备得到的所述富集L-异胡薄荷醇，其异胡薄荷醇化学纯度＞99wt％，优选＞99.5wt％，同时包含99ee％以上，优选99.2ee％以上对映异构过量的L-异胡薄荷醇。
本发明还提供了一种控制用于熔融结晶的异胡薄荷醇粗品中5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇和β-环柠檬醛含量的纯化方法，该纯化方法步骤是：在二甲基二硫代氨基甲酸铜(CAS：137-29-1)和纳米二氧化钛改性分子筛的存在下，对熔融结晶前的异胡薄荷醇粗品(即纯化前异胡薄荷醇粗品)进行精馏，使其中的5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量<0.1wt％且β-环柠檬醛含量<0.1wt％，得到可用于熔融结晶的L-异胡薄荷醇粗品。
本发明上述纯化方法中，所述精馏的操作条件为：塔顶压力0.0009-0.0015MPaG，优选0.001-0.0012MPaG；塔釜加热温度为95-120℃，优选100-110℃；塔顶冷凝温度为25-45℃，优选25-35℃；回流比为10-20:1，优选10-15:1。
优选地，所述精馏操作，在全回流1-2h建立塔平衡后，首先调节回流比为50-80:1进行塔顶采出，塔顶采出50-70g前馏分后，再调节至回流比为10-20:1。
所述二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛与熔融结晶前的异胡薄荷醇粗品质量比为1:20-50，优选1:25-40；
优选地，所述二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛，其中，分子筛与二甲基二硫代氨基甲酸铜、纳米二氧化钛的质量比为1：(0.1-0.5):(0.05-0.25)，优选1:(0.2-0.4):(0.1-0.2)；
优选地，所述分子筛的比表面积范围为600-900cm2/g，孔径范围为3-8nm；
更优选地，所述分子筛选自4A型分子筛、13Z型分子筛。
所述二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛，在本发明一些实施方式中，可以通过下述方法制备，步骤包括：
1)取无水乙醇用硝酸调节pH值为3.5-4.5，然后在搅拌下滴加钛酸四正丁酯，再加入分子筛，剧烈搅拌后，向其中滴加乙醇水溶液，搅拌后静置得到凝胶，凝胶经干燥、锻烧，得到负载纳米二氧化钛的分子筛；
2)将步骤1)负载纳米二氧化钛的分子筛分散于水中，加入二甲基二硫代氨基甲酸铜，恒温搅拌，然后经过滤、洗涤、干燥，得到二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛。
步骤1)中，所述分子筛使用前需真空干燥脱水，控制含水量低于0.02wt％；
所述分子筛与钛酸四正丁酯的质量体积比为20g：(1-5)mL，优选20g：(2-4)mL；
所述钛酸四正丁酯与无水乙醇的体积比为1:3-10，优选为1:5-8；
所述钛酸四正丁酯与乙醇水溶液的的体积比为1:4-12，优选为1:6-8；
所述钛酸四正丁酯滴加时间为0.5-2h；
所述乙醇水溶液滴加时间为0.5-1h；滴加乙醇水溶液后继续搅拌时间为10-30min；优选地，所述乙醇水溶液浓度为10-30wt％
所述剧烈搅拌，搅拌转速为300-500r/min，搅拌时间为20-60min；
所述干燥，温度为60-100℃，优选80-90℃，时间为4-10h，优选6-8h；
所述锻烧，温度为400-600℃，优选450-550℃，时间为4-8h，优选5-6h。
步骤2)中，所述负载纳米二氧化钛的分子筛在水中的分散浓度为0.1-0.4g/mL，优选0.15-0.25g/mL；
所述负载纳米二氧化钛的分子筛与二甲基二硫代氨基甲酸铜的质量比为1:0.1-0.4，优选1:0.2-0.3；
所述恒温搅拌，温度为60-90℃，优选75-85℃，时间为5-10h，优选6-8h；搅拌转速为350-550r/min；
所述过滤、洗涤、干燥为本领域常规操作，没有特别要求，所述干燥优选真空烘箱中150-200℃干燥4-8h。
在L-异胡薄荷醇晶体中有α、β、γ三种不同的晶型，不同的晶型具有不同的物理性质，只有α晶型为定型晶型，β、γ为不定型晶型。本发明发现β、γ两种晶型的产生，会导致相同条件下的结晶收率大大降低。因此在相同原料组成的前提下，尽可能减少β、γ两种晶型的产生，可以提高熔融结晶收率。粗异胡薄荷醇原料中含有的β-环柠檬醛，由于其熔点高于L-异胡薄荷醇，结晶体系内微量β-环柠檬醛会首先结晶形成晶核，此晶核的晶型与L-异胡薄荷醇β晶型结构类似，从而在L-异胡薄荷醇的结晶初期诱导了L-异胡薄荷醇β晶型的优先结晶，使得整个结晶过程中大量β晶型的生成，导致结晶收率大大降低。而异胡薄荷醇环氧化物5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇在此结晶条件下得到晶体晶型与L-异胡薄荷醇γ晶型结构类似，会诱导更多γ晶型的生成，同样导致结晶收率大大降低。
本发明通过进一步实验发现5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇和β-环柠檬醛可通过在精馏纯化过程中添加二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛方法除去。由于二甲基二硫代氨基甲酸铜具有还原性，可通过发生还原反应分解5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇；改性分子筛具有量子化粒子的特性，能够显著提高还原反应的电子迁移能力，降低环氧键断裂的活化能，起到促进二甲基二硫代氨基甲酸铜对5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇的分解的作用。本发明提供的改性分子筛具有合适的孔径，对β-环柠檬醛具有高选择性的吸附作用，且具有较大的比表面积，可将有机物吸附到催化活性中心周围，增加界面浓度，提高催化效率。在二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛的存在下，将熔融结晶前的熔融物进行精馏纯化，在不向体系中引入其它杂质的前提下有效的除去了体系中微量的5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇和β-环柠檬醛。
本发明所述的熔融结晶前的异胡薄荷醇粗品(即纯化前异胡薄荷醇粗品)原料制备方法是公知的，可以按照CN 101932543 B中所述的方法制备，具体是由柠檬醛首先加氢制备香茅醛，而后将香茅醛环化制得；
所述的纯化前异胡薄荷醇粗品中除了L-异胡薄荷醇之外，还包含其它的杂质，例如已经存在于所用的L-异胡薄荷醇制备中的副产物异-异胡薄荷醇、新-异胡薄荷醇、新异-异胡薄荷醇等。
此外，香茅醛中含有的微量上游原料柠檬醛在环化过程中会生成β-环柠檬醛；异胡薄荷醇在空气的存在下会被氧化为异胡薄荷醇环氧化物即5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇，这些在杂质同样会存在于纯化前异胡薄荷醇粗品中。
纯化前异胡薄荷醇粗品，其中5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量为0.5-1.5wt％，β-环柠檬醛含量为0.1-0.3wt％；异胡薄荷醇化学纯度90-98wt％，包含60-90ee％对映异构过量的L-异胡薄荷醇。
本发明中，所述的“熔融结晶”是本领域技术人员已知的并且例如在CN101248032A中详细描述。
优选地，所述熔融结晶以静态方式进行，更优选地以静态层结晶的形式进行。该结晶方式为现有技术已知的，通常采用的方法为：为了进行层结晶，将冷却的表面引入到待结晶的熔融物中即纯化后的L-异胡薄荷醇粗品中，然后，在引入的冷却表面上形成L-异胡薄荷醇晶体层，然后其可以与剩余的母体熔融物分离。
本发明由此获得的富集L-异胡薄荷醇结晶，还可以任选地在另外的无助剂的纯化步骤中再次熔融(例如通过用纯产物洗涤)直至得到，为提高纯度和产率可以多次重复该操作。
本发明中，所述纯化后的异胡薄荷醇粗品，结晶前需要首先在熔融结晶器中预热至熔融温度，使其保持熔融态，所述熔融温度为20-75℃，优选40-60℃。
本发明中，所述的熔融结晶过程，熔融与结晶操作均需在惰性气体的保护下进行，所述惰性气体为高纯度氮气或者高纯度氩气。
本发明中，所述的熔融结晶过程，结晶温度为-5-15℃，优选0-5℃。优选地，所述熔融结晶过程，由熔融温度降温至结晶温度的时间为2-5h，优选2.5-4h，降至结晶温度后，保温时间为1-3h，优选1.5-2h。确切的温度范围取决于原料的光学和化学起始纯度，以及期望得到的产率，本领域技术人员可以由在特定情况中使用的L-异胡薄荷醇熔融图谱中读出。
本发明中，所述的熔融结晶过程，在一些优选实施方案中，结晶可以在具有内部热交换器表面的静态层结晶器中进行。
本发明中，所述的熔融结晶过程完成后，排出剩余母液后，可以通过缓慢升高热交换器的加热/冷却介质的温度，优选在5-8h内将结晶器温度缓慢升至15-25℃，移除附着于晶体上的熔融残留物或其他熔融杂质。
在本发明方法中，在使用本发明所述原料的情况下，所获得的富集L-异胡薄荷醇，化学纯度可高达99.9wt％以上，光学纯度可高达99.9ee％；所述结晶收率不低于99wt％。
与现有技术相比，本发明技术方案有益效果在于：
本发明采用熔融结晶对L-异胡薄荷醇进行富集纯化，不需要额外溶剂的加入，降低了能耗和溶剂损耗，减少了设备投资。
本发明通过对结晶原料中关键杂质异胡薄荷醇环氧化物和环柠檬醛含量进行控制，显著提高了熔融结晶收率。
本发明方法提供高化学纯度和光学纯度的L-异胡薄荷醇，并且适合在工业规模上进行经济上可行的应用。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，而不以任何方式限制本发明：
本发明实施例采用的主要分析仪器
气相色谱仪：Agilent7890，色谱柱DB-5(用于化学纯度测定)，色谱柱Supelcoβ-DEXTM225(用于光学纯度测定)，进样口温度：300℃；分流比50:1；载气流量：52.8mL/min；升温程序：95℃下保持40min，以10℃/min的速率升至180℃，保持40min，检测器温度：280℃。
光学纯度：ee％＝(气相色谱中L-异胡薄荷醇峰面积-气相色谱中D-异胡薄荷醇峰面积)/(气相色谱中L-异胡薄荷醇峰面积+气相色谱中D-异胡薄荷醇峰面积)。
结晶收率：结晶得到的L-异胡薄荷醇组合物的质量/粗品中L-异胡薄荷醇的质量*100％。
精馏塔：由长1米、内径50毫米的真空夹套精馏柱构成，内部设置有直径1.5毫米三角螺旋散堆填料，使用十氢萘顺反异构体混合物(顺反异构体的摩尔比是1:1)在绝压900Pa的顶部压力下进行的分离效能测量中，测出整塔的分离效能为41块理论塔板。
本发明实施例采用的主要原料来源信息如下，其他若无特别说明均为普通市售原料：
纯化前异胡薄荷醇粗品：化学纯度为93wt％(异-异胡薄荷醇2wt％、新-异胡薄荷醇3wt％、新异-异胡薄荷醇1wt％、5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量为0.7wt％，β-环柠檬醛含量为0.2wt％；其他微量杂质0.1wt％)，L-异胡薄荷醇光学纯度为70ee％，武汉远程共创科技有限公司；
二甲基二硫代氨基甲酸铜：富安化工有限公司；
分子筛4A型(孔径5.5nm、表面积872cm2/g)、钛酸四正丁酯、活性炭20-40目：国药试剂；
实施例1
制备二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛A，步骤为：
1)将200g的4A型分子筛在真空干燥箱内100℃恒温脱水12h至水含量低于0.02wt％，备用。
分别量取130mL蒸馏水和50mL无水乙醇，配成乙醇水溶液，备用。
取240mL无水乙醇，滴入少量的硝酸调节pH值为3.5，搅拌下向其中滴加30mL钛酸四正丁酯，滴加时间为1h，然后加入烘干后的200g的4A型分子筛，转速为400r/min剧烈搅拌20min，控制滴定速度100d/min，在不断搅拌下向反应体系中缓缓滴入180mL乙醇水溶液，滴加时间为0.5h，然后继续搅拌10min，静置，得到凝胶。将得到的凝胶放入60℃恒温干燥箱8h，使胶体中的无水乙醇缓慢挥发干净。放入坩埚在马弗炉中400℃下锻烧4h，得到负载纳米二氧化钛的分子筛。
2)将200g负载纳米二氧化钛的分子筛分散于1.5L去离子水中，加入20g二甲基二硫代氨基甲酸铜，于80℃、450r/min恒温搅拌5h。然后对分子筛进行过滤、洗涤，然后于真空烘箱中150℃干燥4h。得到二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛A，其中，分子筛与二甲基二硫代氨基甲酸铜、纳米二氧化钛的质量比为1：0.15：0.1。
实施例2
制备二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛B，步骤为：
1)将200g的4A型分子筛在真空干燥箱内100℃恒温脱水12h至水含量低于0.02wt％，备用。
分别量取150mL蒸馏水和50mL无水乙醇，配成乙醇水溶液，备用。
取250mL无水乙醇，滴入少量的硝酸调节pH值为3.8，搅拌下向其中滴加25mL钛酸四正丁酯，滴加时间为1.5h，然后加入烘干后的200g的4A型分子筛，转速为300r/min剧烈搅拌60min，控制滴定速度100d/min，在不断搅拌下向反应体系中缓缓滴入200mL乙醇水溶液，滴加时间为0.8h，然后继续搅拌30min，静置，得到凝胶。将得到的凝胶放入80℃恒温干燥箱6h，使胶体中的无水乙醇缓慢挥发干净。放入坩埚在马弗炉中600℃下锻烧4h，得到负载纳米二氧化钛的分子筛。
2)将200g负载纳米二氧化钛的分子筛分散于2L去离子水中，加入40g二甲基二硫代氨基甲酸铜，于85℃、500r/min恒温搅拌8h。然后对分子筛进行过滤、洗涤，然后于真空烘箱中150℃干燥4h。得到二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛B，其中，分子筛与二甲基二硫代氨基甲酸铜、纳米二氧化钛的质量比为1：0.3：0.12。
实施例3
制备二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛C，步骤为：
1)将200g的4A型分子筛在真空干燥箱内100℃恒温脱水12h至水含量低于0.02wt％，备用。
分别量取400mL蒸馏水和40mL无水乙醇，配成乙醇水溶液，备用。
取200mL无水乙醇，滴入少量的硝酸调节pH值为4.0，搅拌下向其中滴加40mL钛酸四正丁酯，滴加时间为0.5h，然后加入烘干后的200g的4A型分子筛，转速为500r/min剧烈搅拌30min，控制滴定速度100d/min，在不断搅拌下向反应体系中缓缓滴入320mL乙醇水溶液，滴加时间为1h，然后继续搅拌15min，静置，得到凝胶。将得到的凝胶放入85℃恒温干燥箱4h，使胶体中的无水乙醇缓慢挥发干净。放入坩埚在马弗炉中450℃下锻烧8h，得到负载纳米二氧化钛的分子筛。
2)将200g负载纳米二氧化钛的分子筛分散于1L去离子水中，加入50g二甲基二硫代氨基甲酸铜，于75℃、350r/min恒温搅拌8h。然后对分子筛进行过滤、洗涤，然后于真空烘箱中150℃干燥4h。得到二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛C，其中，分子筛与二甲基二硫代氨基甲酸铜、纳米二氧化钛的质量比为1：0.4：0.15。
对比例1
按照实施例1中二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛A制备过程，步骤1)得到负载纳米二氧化钛的分子筛为改性分子筛A-1。
按照实施例1中二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛A制备过程步骤2)方法，不同之处在于将步骤1)的负载纳米二氧化钛的分子筛替换为等质量的未改性4A型分子筛，制得二甲基二硫代氨基甲酸铜改性分子筛为改性分子筛A-2。
参照实施例1中二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛A的制备方法，调整反应过程原料配比，制备二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛A-3，其中，分子筛与二甲基二硫代氨基甲酸铜、纳米二氧化钛的质量比为1：0.05：0.15。
参照实施例1中二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛A的制备方法，调整反应过程原料配比，制备二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛A-4，其中，分子筛与二甲基二硫代氨基甲酸铜、纳米二氧化钛的质量比为1：0.2：0.02。
实施例4
1)纯化异胡薄荷醇粗品：
纯化前异胡薄荷醇粗品：化学纯度为93wt％(异-异胡薄荷醇2wt％、新-异胡薄荷醇3wt％、新异-异胡薄荷醇1wt％、5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量为0.7wt％，β-环柠檬醛含量为0.2wt％；其他微量杂质0.1wt％)，L-异胡薄荷醇光学纯度为70ee％。
在900Pa的顶部压力下，在塔釜中加入500g纯化前异胡薄荷醇粗品、10g二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛A进行间歇精馏，塔釜加热温度为95℃，顶部冷凝器温度为25℃。全回流1h建立塔平衡后调节回流比为50:1进行塔顶采出，塔顶采出50g前馏分后调节回流比为10:1，切换至异胡薄荷醇产品收集罐，持续采出400g后停止精馏，精馏得到的异胡薄荷醇化学纯度为95wt％、L-异胡薄荷醇光学纯度为70ee％，β-环柠檬醛含量为0.05wt％，5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量为0.03wt％。
2)L-异胡薄荷醇静态层结晶：
在氮气气体氛围下，在25℃的熔融温度下，将步骤1)纯化后L-异胡薄荷醇粗品(化学纯度为95wt％、L-异胡薄荷醇光学纯度为70ee％，β-环柠檬醛含量为0.05wt％，5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量为0.03wt％)400g加入到作为结晶器的夹套式玻璃管中，将结晶器在15h内缓慢冷却至-5℃。在降温结束时，最初的液体产物大部分以固化形式存在，继续保温1.5h后，在5h内将结晶器温度缓慢升至15℃。除了90.10g母液和45.05g出汗级分之外，还获得了264.85g的L-异胡薄荷醇熔融晶体层，该L-异胡薄荷醇的化学纯度为99.9wt％，光学纯度为99.9ee％。母液和出汗级分共135.15g，异胡薄荷醇化学纯度为85.2wt％，L-异胡薄荷醇的光学纯度为1ee％。结晶收率为99.57％。
实施例5
1)制备异胡薄荷醇粗品：
纯化前异胡薄荷醇粗品：化学纯度为93wt％(异-异胡薄荷醇2wt％、新-异胡薄荷醇3wt％、新异-异胡薄荷醇1wt％、5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量为0.7wt％，β-环柠檬醛含量为0.2wt％；其他微量杂质0.1wt％)，L-异胡薄荷醇光学纯度为70ee％。
在900Pa的顶部压力下，在塔釜中加入500g纯化前异胡薄荷醇粗品、25g二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛B进行间歇精馏，塔釜加热温度为95℃，顶部冷凝器温度为25℃。全回流1h建立塔平衡后调节回流比为50:1进行塔顶采出，塔顶采出50g前馏分后调节回流比为10:1，切换至异胡薄荷醇产品收集罐，持续采出400g后停止精馏，精馏得到的异胡薄荷醇化学纯度为96wt％、L-异胡薄荷醇光学纯度为80ee％，β-环柠檬醛含量为0.04wt％，5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量为0.02wt％。
2)L-异胡薄荷醇静态层结晶：
在氮气气体氛围下，在25℃的熔融温度下，将步骤1)纯化后L-异胡薄荷醇粗品(化学纯度为96wt％、L-异胡薄荷醇光学纯度为80ee％，β-环柠檬醛含量为0.04wt％，5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量为0.02wt％)400g加入到作为结晶器的夹套式玻璃管中，将结晶器在15h内缓慢冷却至0℃。在降温结束时，最初的液体产物大部分以固化形式存在，继续保温1h后，在5h内将结晶器温度缓慢升至15℃。除了91.50g母液和46.08g出汗级分之外，还获得了262.42g的L-异胡薄荷醇熔融晶体层，该L-异胡薄荷醇的化学纯度为99.9wt％，光学纯度为99.9ee％。母液和出汗级分共137.58g，异胡薄荷醇化学纯度为86.3wt％，L-异胡薄荷醇的光学纯度为1ee％。结晶收率为99.61％。
实施例6
1)制备异胡薄荷醇粗品：
纯化前异胡薄荷醇粗品：化学纯度为93wt％(异-异胡薄荷醇2wt％、新-异胡薄荷醇3wt％、新异-异胡薄荷醇1wt％、5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量为0.7wt％，β-环柠檬醛含量为0.2wt％；其他微量杂质0.1wt％)，L-异胡薄荷醇光学纯度为70ee％。
在900Pa的顶部压力下，在塔釜中加入500g纯化前异胡薄荷醇粗品、20g二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛C进行间歇精馏，塔釜加热温度为95℃，顶部冷凝器温度为25℃。全回流1h建立塔平衡后调节回流比为50:1进行塔顶采出，塔顶采出50g前馏分后调节回流比为10:1，切换至异胡薄荷醇产品收集罐，持续采出400g后停止精馏，精馏得到的异胡薄荷醇化学纯度为96wt％、L-异胡薄荷醇光学纯度为75ee％，β-环柠檬醛含量为0.04wt％，5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量为0.03wt％。
2)L-异胡薄荷醇静态层结晶：
在氮气气体氛围下，在25℃的熔融温度下，将步骤1)纯化后L-异胡薄荷醇粗品(化学纯度为96wt％、L-异胡薄荷醇光学纯度为75ee％，β-环柠檬醛含量为0.04wt％，5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量为0.03wt％)400g加入到作为结晶器的夹套式玻璃管中，将结晶器在15h内缓慢冷却至5℃。在降温结束时，最初的液体产物大部分以固化形式存在，继续保温2h后，在5h内将结晶器温度缓慢升至15℃。除了92.45g母液和46.12g出汗级分之外，还获得了261.43g的L-异胡薄荷醇熔融晶体层，该L-异胡薄荷醇的化学纯度为99.9wt％，光学纯度为99.9ee％。母液和出汗级分共138.57g，异胡薄荷醇化学纯度为85.8wt％，L-异胡薄荷醇的光学纯度为1ee％。结晶收率为99.58％。
实施例7
1)制备异胡薄荷醇粗品：
纯化前异胡薄荷醇粗品：化学纯度为93wt％(异-异胡薄荷醇2wt％、新-异胡薄荷醇3wt％、新异-异胡薄荷醇1wt％、5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量为0.7wt％，β-环柠檬醛含量为0.2wt％；其他微量杂质0.1wt％)，L-异胡薄荷醇光学纯度为70ee％。
在900Pa的顶部压力下，在塔釜中加入500g纯化前异胡薄荷醇粗品、12.5g二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛A进行间歇精馏，塔釜加热温度为95℃，顶部冷凝器温度为25℃。全回流1h建立塔平衡后调节回流比为50:1进行塔顶采出，塔顶采出50g前馏分后调节回流比为10:1，切换至异胡薄荷醇产品收集罐，持续采出400g后停止精馏，精馏得到的异胡薄荷醇化学纯度为96wt％、L-异胡薄荷醇光学纯度为78ee％，β-环柠檬醛含量为0.03wt％，5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量为0.02wt％。
2)L-异胡薄荷醇静态层结晶：
在氮气气体氛围下，在25℃的熔融温度下，将步骤1)纯化后L-异胡薄荷醇粗品(化学纯度为96wt％、L-异胡薄荷醇光学纯度为78ee％，β-环柠檬醛含量为0.03wt％，5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量为0.02wt％)400g加入到作为结晶器的夹套式玻璃管中，将结晶器在15h内缓慢冷却至15℃。在降温结束时，最初的液体产物大部分以固化形式存在，保温2h后，在5h内将结晶器温度缓慢升至20℃。除了93.15g母液和46.52g出汗级分之外，还获得了260.33g的L-异胡薄荷醇熔融晶体层，该L-异胡薄荷醇的化学纯度为99.9wt％，光学纯度为99.9ee％。母液和出汗级分共139.67g，异胡薄荷醇化学纯度为86.4wt％，L-异胡薄荷醇的光学纯度为1ee％。结晶收率为99.60％。
对比例2
参照实施例4，不同点在于：步骤1)中的二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛A替换为等质量的由对比例1制备的改性分子筛A-3，其他操作不变，纯化后的异胡薄荷醇化学纯度为95wt％、L-异胡薄荷醇光学纯度为70ee％，β-环柠檬醛含量为0.12wt％，5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量为0.04wt％。
将上述纯化后异胡薄荷醇粗品按照与实施例4步骤2)相同的方法进行L-异胡薄荷醇静态层结晶：除了156.73g母液和78.36g出汗级分之外，还获得了164.90g的L-异胡薄荷醇熔融晶体层，该L-异胡薄荷醇的化学纯度为99.9wt％，光学纯度为99.9ee％。母液和出汗级分共235.09g，异胡薄荷醇化学纯度为91.5wt％，L-异胡薄荷醇的光学纯度为47ee％。结晶收率为61.99％。
对比例3
参照实施例4，不同点在于：步骤1)中的二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛A替换为等质量的由对比例1制备的改性分子筛A-4，其他操作不变，纯化后的异胡薄荷醇化学纯度为95wt％、L-异胡薄荷醇光学纯度为70ee％，β-环柠檬醛含量为0.13wt％，5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量为0.11wt％。
将上述纯化后异胡薄荷醇粗品按照与实施例4步骤2)相同的方法进行L-异胡薄荷醇静态层结晶：除了154.82g母液和77.45g出汗级分之外，还获得了167.73g的L-异胡薄荷醇熔融晶体层，该L-异胡薄荷醇的化学纯度为99.9wt％，光学纯度为99.9ee％。母液和出汗级分共232.27g，异胡薄荷醇化学纯度为88.9wt％，L-异胡薄荷醇的光学纯度为53ee％。结晶收率为58.86％。
对比例4
参照实施例4，不同点在于：步骤1)中的二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛A替换为等质量的对比例1制备的改性分子筛A-1，其他操作不变，纯化后的异胡薄荷醇化学纯度为95wt％、L-异胡薄荷醇光学纯度为75ee％，β-环柠檬醛含量为0.25wt％，5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量为0.13wt％。
将上述纯化后异胡薄荷醇粗品按照与实施例4步骤2)相同的方法进行L-异胡薄荷醇静态层结晶：除了167.42g母液和79.85g出汗级分之外，还获得了152.73g的L-异胡薄荷醇熔融晶体层，该L-异胡薄荷醇的化学纯度为99.9wt％，光学纯度为99.9ee％。母液和出汗级分共247.27g，异胡薄荷醇化学纯度为89.2wt％，L-异胡薄荷醇的光学纯度为56ee％。结晶收率为56.66％。
对比例5
参照实施例4，不同点在于：步骤1)中的二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛A替换为等质量的由对比例1制备的改性分子筛A-2，其他操作不变，纯化后的异胡薄荷醇化学纯度为95wt％、L-异胡薄荷醇光学纯度为70ee％，β-环柠檬醛含量为0.09wt％，5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量为0.12wt％。
将上述纯化后异胡薄荷醇粗品按照与实施例4步骤2)相同的方法进行L-异胡薄荷醇静态层结晶：除了163.44g母液和78.65g出汗级分之外，还获得了157.91g的L-异胡薄荷醇熔融晶体层，该L-异胡薄荷醇的化学纯度为99.9wt％，光学纯度为99.9ee％。母液和出汗级分共242.09g，异胡薄荷醇化学纯度为86.5wt％，L-异胡薄荷醇的光学纯度为48ee％。结晶收率为62.21％。
对比例6
参照实施例4，不同点在于：步骤1)中不加入二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛A，其他操作不变，纯化后的异胡薄荷醇化学纯度为95wt％、L-异胡薄荷醇光学纯度为70ee％，β-环柠檬醛含量为0.22wt％，5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量为0.18wt％。
将上述纯化后异胡薄荷醇粗品按照与实施例4步骤2)相同的方法进行L-异胡薄荷醇静态层结晶：除了185.46g母液和85.68g出汗级分之外，还获得了128.86g的L-异胡薄荷醇熔融晶体层，该L-异胡薄荷醇的化学纯度为99.7wt％，光学纯度为99.4ee％。母液和出汗级分共271.14g，异胡薄荷醇化学纯度为88.9wt％，L-异胡薄荷醇的光学纯度为55ee％。结晶收率为50.16％。
由实施例和对比例对比可以看出，本发明的制备方法，通过同时控制结晶原料L-异胡薄荷醇中的关键杂质环柠檬醛含量<0.1wt％和异胡薄荷醇环氧化物含量<0.1wt％，能够显著的提高L-异胡薄荷醇的结晶收率，但是在控制单一关键杂质情况下，结晶富集效果并没有明显提高，因此只有同时保证环柠檬醛含量和异胡薄荷醇环氧化物含量<0.1wt％才能够保证本发明效果最佳呈现，达到富集L-异胡薄荷醇的效果。
Claims (30)
1.一种富集L-异胡薄荷醇的制备方法，其特征在于，以异胡薄荷醇粗品为原料，通过熔融结晶制备富集L-异胡薄荷醇；
用于熔融结晶的所述异胡薄荷醇粗品，控制其中的5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量<0.1wt%，且β-环柠檬醛含量<0.1wt%。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述异胡薄荷醇粗品，控制其中的5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量<0.05wt%。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述异胡薄荷醇粗品，控制其中的β-环柠檬醛含量<0.05wt%。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，用于熔融结晶的所述异胡薄荷醇粗品，其异胡薄荷醇化学纯度不低于95wt％，同时包含至少70ee％对映异构过量的L-异胡薄荷醇；
制备得到的所述富集L-异胡薄荷醇，其异胡薄荷醇化学纯度＞99wt％，同时包含99ee％以上对映异构过量的L-异胡薄荷醇。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，制备得到的所述富集L-异胡薄荷醇，其异胡薄荷醇化学纯度＞99.5wt％，同时包含99.2ee％以上对映异构过量的L-异胡薄荷醇。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，用于控制熔融结晶的异胡薄荷醇粗品中5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇和β-环柠檬醛含量的纯化方法为：
在二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛的存在下，对异胡薄荷醇粗品进行精馏，使其中的5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量<0.1wt%且β-环柠檬醛含量<0.1wt%，得到可用于熔融结晶的L-异胡薄荷醇粗品。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述纯化方法中，所述精馏的操作条件为：塔顶压力0.0009-0.0015MPaG，塔釜加热温度为95-120℃，塔顶冷凝温度为25-45℃，回流比为10-20:1；
所述精馏操作，在全回流1-2h建立塔平衡后，首先调节回流比为50-80:1进行塔顶采出，塔顶采出50-70g前馏分后，再调节至回流比为10-20:1。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述精馏的操作条件为：塔顶压力0.001-0.0012MPaG，塔釜加热温度为100-110℃，塔顶冷凝温度为25-35℃，回流比为10-15：1。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛与熔融结晶前的异胡薄荷醇粗品质量比为1：20-50。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛与熔融结晶前的异胡薄荷醇粗品质量比为1：25-40。
11.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛，其中，分子筛与二甲基二硫代氨基甲酸铜、纳米二氧化钛的质量比为1：(0.1-0.5)：(0.05-0.25)。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述分子筛与二甲基二硫代氨基甲酸铜、纳米二氧化钛的质量比为1：(0.2-0.4)：(0.1-0.2)。
13.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述分子筛的比表面积范围为600-900cm2/g，孔径范围为3-8nm。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述分子筛选自4A型分子筛、13Z型分子筛。
15.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛通过下述方法制备，步骤包括：
1）取无水乙醇用硝酸调节pH值为3.5-4.5，然后在搅拌下滴加钛酸四正丁酯，再加入分子筛，剧烈搅拌后，向其中滴加乙醇水溶液，搅拌后静置得到凝胶，凝胶经干燥、锻烧，得到负载纳米二氧化钛的分子筛；
2）将步骤1）负载纳米二氧化钛的分子筛分散于水中，加入二甲基二硫代氨基甲酸铜，恒温搅拌，然后经过滤、洗涤、干燥，得到二甲基二硫代氨基甲酸铜和纳米二氧化钛改性分子筛。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述分子筛使用前需真空干燥脱水，控制含水量低于0.02wt%；
所述分子筛与钛酸四正丁酯的质量体积比为20g：（1-5）mL；
所述钛酸四正丁酯与无水乙醇的体积比为1：3-10；
所述钛酸四正丁酯与乙醇水溶液的的体积比为1：4-12；
所述钛酸四正丁酯滴加时间为0.5-2h；
所述乙醇水溶液滴加时间为0.5-1h；滴加乙醇水溶液后继续搅拌时间为10-30min；
所述乙醇水溶液浓度为10-30wt%；
所述剧烈搅拌，搅拌转速为300-500r/min，搅拌时间为20-60min；
所述干燥，温度为60-100℃，时间为4-10h；
所述锻烧，温度为400-600℃，时间为4-8h。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述分子筛与钛酸四正丁酯的质量体积比为20g：（2-4）mL。
18.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述钛酸四正丁酯与无水乙醇的体积比为1：5-8。
19.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述钛酸四正丁酯与乙醇水溶液的的体积比为1：6-8。
20.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述干燥，温度为80-90℃，时间为6-8h。
21.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述锻烧，温度为450-550℃，时间为5-6h。
22.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中，所述负载纳米二氧化钛的分子筛在水中的分散浓度为0.1-0.4g/mL；
所述负载纳米二氧化钛的分子筛与二甲基二硫代氨基甲酸铜的质量比为1：0.1-0.4；
所述恒温搅拌，温度为60-90℃，时间为5-10h；搅拌转速为350-550r/min；
所述干燥真空烘箱中150-200℃干燥4-8h。
23.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于，所述负载纳米二氧化钛的分子筛在水中的分散浓度为0.15-0.25g/mL。
24.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于，所述负载纳米二氧化钛的分子筛与二甲基二硫代氨基甲酸铜的质量比为1：0.2-0.3。
25.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于，所述恒温搅拌，温度为75-85℃，时间为6-8h。
26.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，纯化前的所述异胡薄荷醇粗品，其中5-甲基-2-(2-甲基-2,3-环氧基)环己醇含量为0.5-1.5wt%，β-环柠檬醛含量为0.1-0.3wt%；异胡薄荷醇化学纯度90-98wt％，包含60-90ee％对映异构过量的L-异胡薄荷醇。
27.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述熔融结晶以静态方式进行；
所述的熔融结晶过程，熔融温度为20-75℃，结晶温度为-5-15℃；
由熔融温度降温至结晶温度的时间为2-5h，降至结晶温度后，保温时间为1-3h；
所述的熔融结晶过程，熔融与结晶操作均需在惰性气体的保护下进行，所述惰性气体为高纯氮或者高纯氩。
28.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，所述熔融结晶以静态层结晶的形式进行。
29.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，所述的熔融结晶过程，熔融温度为40-60℃，结晶温度为0-5℃。
30.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，由熔融温度降温至结晶温度的时间为2.5-4h，降至结晶温度后，保温时间为1.5-2h。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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