CN1583781A - 3β，7β，19－三羟基－5－烯－胆甾烷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有强烈细胞毒活性和抑菌活性的天然产物3β，7β，19－三羟基－5－烯－胆甾烷的合成方法。本发明用易得的胆甾醇乙酰化得到3β－乙酰氧基－5－烯－胆甾烷，再与N－溴代乙酰胺在高氯酸水溶液催化下反应生成3β－乙酰氧基－5α－溴－6β－羟基－胆甾烷，接着通过光照成环反应生成3β－乙酰氧基－5α－溴－6，19－环氧基－胆甾烷，接着环氧开环生成3β－乙酰氧基－5－烯－19－羟基－胆甾烷，接着乙酰化保护19位羟基得到3β，19－二乙酰氧基－5－烯－胆甾烷，接着烯丙位氧化得到3β，19－二乙酰氧基－5－烯－7－羰基－胆甾烷，接着选择性还原得到3β，19－二乙酰氧基－5－烯－7β－羟基－胆甾烷，最后水解除去保护基得到目的产物。在反应过程中采用独特的反应条件和多步反应一步分离提纯的后处理方法，总产率达19％，具有实际生产价值。
Description
技术领域
本发明涉及具有显著细胞毒活性和抑菌活性的天然产物3β，7β，19-三羟基-5-烯-胆甾烷(cholesta-5-en-3β，7β，19-triol)的人工合成方法。
背景技术
3β，7β，19-三羟基-5-烯-胆甾烷(结构如式I所示，以下简称式I化合物)首先是AnnaAiello等人从海洋黑珊瑚Antipathes subpinnata中分离得到，该天然产物对丰年虾(Artemiasalina)具有强烈的毒活性，LC50值为55.6μg/mL(Anna Aiello，Emesto Fattorusso，andMarialuisa Menna，J.Nat.Prod.，1992，55：321-325)；而且还表现有一定的抑菌活性(邵志宇，朱大元，郭跃伟，天然产物研究与开发，2002，13：1-4)，是一个理想的候选药物。
式I化合物在海洋生物中的含量甚微，Anna Aiello等人从黑珊瑚Antipathes subpinnata的360g浸膏中共分离得到9.7mg该化合物，邵志宇等人从中国东海桂山厚丛柳珊瑚Hicksonella guishanensis Zou的20g浸膏中共分离得到5mg该化合物，而且这两种海洋生物的数量不多，所以直接利用海洋生物作为原料分离提取该化合物很难满足现今社会的需求。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成3β，7β，19-三羟基-5-烯-胆甾烷的方法。
本发明的方法是将胆甾醇(3β-羟基-5-烯-胆甾烷，II)乙酰化得到3β-乙酰氧基-5-烯-胆甾烷III，再与N-溴代乙酰胺在高氯酸水溶液催化下反应生成3β-乙酰氧基-5α-溴-6β-羟基-胆甾烷IV，接着通过光照成环反应生成3β-乙酰氧基-5α-溴-6，19-环氧基-胆甾烷V，接着环氧开环得到3β-乙酰氧基-5-烯-19-羟基-胆甾烷VI，接着乙酰化保护19位羟基得到3β，19-二乙酰氧基-5-烯-胆甾烷VII，接着烯丙位氧化得到3β，19-二乙酰氧基-5-烯-7-羰基-胆甾烷VIII，接着选择性还原得到3β，19-二乙酰氧基-5-烯-7β-羟基-胆甾烷IX，最后水解除去保护基得到式I化合物。总产率19％。反应的过程如下式所示：
本发明方法的具体步骤如下：
(1).将胆甾醇II溶解在吡啶(用量一般为刚好溶解II或稍多)中，加入过量乙酸酐搅拌过夜，乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂后甲醇重结晶得到3β-乙酰氧基-5-烯-胆甾烷III；
(2).将III溶解在二氧六环(用量一般为刚好溶解III或稍多)中，冷至10～15℃，加入催化量的高氯酸水溶液(常用浓度为5％～10％wt，用量为III的摩尔数的1％～5％)，30～40分钟内避光分批加入相当于III的1～1.4倍重量的N-溴代乙酰胺，室温下继续搅拌反应30～40分钟，加入亚硫酸钠水溶液中止反应，二氯甲烷萃取，减压除去溶剂得到一白色固体，硅胶柱层析，甲醇重结晶得到3β-乙酰氧基-5α-溴-6β-羟基-胆甾烷IV；
(3).将上一步中的产物IV或白色固体溶解在苯/环己烷(体积比为1/3～1/2，用量一般为刚好溶解IV或白色固体，或稍多)混合溶剂中，加入相当于IV或白色固体的5～10倍重量的四醋酸铅、1～1.2倍重量的碘、2～3倍重量的碳酸钙，惰性气体保护下光照反应5～7个小时，冷却后用乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂得到一浅黄色固体，硅胶柱层析，甲醇重结晶得到3β-乙酰氧基-5α-溴-6，19-环氧基-胆甾烷V；
(4).将上一步中的产物V或浅黄色固体溶解在95％的乙醇溶液(一般用量为刚好溶解V或浅黄色固体，或稍多)中，加入相当于V或浅黄色固体的3～5倍重量的锌粉，搅拌回流5～7个小时，冷却后过滤除去锌粉，减压除去溶剂得到一浅黄色粘稠物，硅胶柱层析，甲醇重结晶得到3β-乙酰氧基-5-烯-19-羟基-胆甾烷VI；
(5).将上一步中的产物VI或浅黄色粘稠物溶解在吡啶(用量一般为刚好溶解VI或浅黄色粘稠物，或稍多)中，加入过量乙酸酐搅拌过夜，乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂后得到一黄色粘稠物，硅胶柱层析，得到无色粘稠固体3β，19-二乙酰氧基-5-烯-胆甾烷VII；
(6).将上一步中的产物VII溶解在无水苯(常用量为刚好溶解VII或稍多)中，快速加入相当于VII的1～2倍重量的A4分子筛和10～20倍重量的氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)或重铬酸吡啶鎓盐(PDC)，或20～50倍重量的氯铬酸吡啶鎓盐氧化铝配合物(PCC/Al2O3)，在惰性气体保护下回流12～24小时，冷却后过滤，滤液减压蒸去溶剂得到一黄色粘稠物，硅胶柱层析，得到无色粘稠固体3β，19-二乙酰氧基-5-烯-7-羰基-胆甾烷VIII；
(7).将上一步中的产物VIII溶解在四氢呋喃(一般用量为刚好溶解VIII或稍多)中，加入相当于VIII的1～1.5倍重量的七水合三氯化铈(CeCl3·7H2O)，然后在搅拌下慢慢加入相当于VIII的0.2～0.5倍重量的硼氢化钠(NaBH4)，继续搅拌5～20分钟后用稀盐酸中止反应，乙酸乙酯萃取，减压除去溶液剂后得到一浅黄色固体，硅胶柱层析，甲醇重结晶得到3β，19-一二乙酰氧基-5-烯-7β-羟基-胆甾烷IX；
(8).将上一步中的产物IX或浅黄色固体溶解在四氢呋喃(用量一般为刚好溶解IX或浅黄色固体，或稍多)中，加入浓度为2～3％wt的氢氧化钾甲醇溶液(氢氧化钾的用量为IX重量的1～5倍)，加热回流10～15分钟，冷却后减压除去溶剂，乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂得到一浅黄色固体，硅胶柱层析，甲醇重结晶得到目的产物3β，7β，19-三羟基-5-烯-胆甾烷(式I化合物)。
本发明方法以胆甾醇II为起始原料，经过八步反应首次合成得到式I化合物，总产率达19％。
本发明方法在3β-乙酰氧基-5-烯-胆甾烷III合成3β，19-二乙酰氧基-5-烯-胆甾烷VII和3β，19-二乙酰氧基-5-烯-7-羰基-胆甾烷VIII合成式I化合物的过程中采用独特的反应条件和后处理方法，反应的中间产物(IV，V，VI和IX)可以不分离提纯直接用于下一步反应，避免了分离提纯过程中的一些不必要的损失，从而获得相对较高的产率(约提高5％)，这样的处理方法更具有实际生产价值。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：
(1).将胆甾醇4g溶解18mL吡啶中，加入4mL乙酸酐，搅拌过夜，乙酸乙酯萃取，酯相依次用1N稀盐酸洗，水洗，5％碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂后得到一白色固体，甲醇重结晶得到无色针状晶体3β-乙酰氧基-5-烯-胆甾烷4.3g，产率97％。
(2).3β-乙酰氧基-5-烯-胆甾烷300mg溶解在3mL二氧六环溶液中，用冰水浴冷却到10℃后，加入0.15mL高氯酸水溶液(浓度为7％wt)，避光加入300mg N-溴代乙酰胺，分八次加入，40分钟内加完。撤去冷浴，室温继续搅拌40分钟，加入稀冷的亚硫酸钠水溶液20mL，二氯甲烷萃取四次，合并有机相，依次用水洗，5％碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂得到一白色固体，该固体直接用于下步反应，或用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比为7/1洗脱)分离，甲醇重结晶得到无色针状晶体3β-乙酰氧基-5α-溴-6β-羟基-胆甾烷。
(3).步骤(2)中得到的白色固体约350mg溶解在60mL苯/环已烷(体积比为1/3)的混合溶剂中，快速加入1.5g醋酸高铅，400mg碘，600mg碳酸钙，在惰性气体保护下用两个300瓦的白炽灯泡光照加热回流5小时。冷却到室温后，过滤，白色滤渣反复用乙酸乙酯抽提，合并酯相，5％的碳酸氢钠水溶液洗二次，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂得到一浅黄色固体，该固体直接用于下一步反应，或用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比为10/1洗脱)分离，甲醇重结晶得到无色针状晶体3β-乙酰氧基-5α-溴-6，19-环氧基-胆甾烷。
(4).步骤(3)中得到的浅黄色固体约400mg溶解在15mL95％的乙醇溶液中，加入400mg锌粉，搅拌回流5小时，冷却至室温后过滤，固体用乙醇洗多次，合并有机相，减压除去溶剂得到一浅黄色粘稠物，该粘稠物直接用于下一步反应，或用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比为7/1洗脱)分离，甲醇重结晶得到无色针状晶体3β-乙酰氧基-5-烯-19-羟基-胆甾烷。
(5).步骤(4)中得到的浅黄色粘稠物约400mg溶解3mL吡啶中，滴加1mL乙酸酐，搅拌过夜，乙酸乙酯萃取，酯相依次用1N稀盐酸洗，水洗，5％碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂后得到黄色粘稠物，用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比为10/1洗脱)分离，得到无色粘稠固体3β，19-二乙酰氧基-5-烯-胆甾烷125mg。以上四步反应总产率为34％。
(6).3β，19-二乙酰氧基-5-烯-胆甾烷100mg溶解在25mL无水苯中，快速加入100mgA4分子筛和1g氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)，在惰性气体保护下回流12小时。冷至室温后，用硅胶过滤除去固体，所得滤液减压蒸去溶剂，得到一黄色粘稠物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比为7/1洗脱)分离，得到无色粘稠固体3β，19-二乙酰氧基-5-烯-7-羰基-胆甾烷81mg，产率79％。
(7).3β，19-二乙酰氧基-5-烯-7-羰基-胆甾烷100mg溶解在3mL四氢呋喃中，加入100mg七水合三氯化铈(CeCl3·7H2O)，然后在搅拌下慢慢加入20mg硼氢化钠(NaBH4)，继续搅拌5分钟后加入1mL 1N的稀盐酸中止反应，乙酸乙酯萃取，酯相用5％碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂后得到浅黄色固体，该固体直接用于下一步反应，或用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比为4/1洗脱)分离，甲醇重结晶得到无色针状晶体3β，19-二乙酰氧基-5-烯-7β-羟基-胆甾烷。
(8).步骤(7)中得到的浅黄色固体约120mg溶解在10mL四氢呋喃溶液中，加入6mL甲醇溶液(含3％wt氢氧化钾)，加热回流15分钟。冷却至室温，减压除去溶剂得到一黄色粘稠物，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，得到的浅黄色固体用硅胶层析(石油醚/丙酮体积比为2/1洗脱)分离，甲醇重结晶得到无色针状晶体3β，7β，19-三羟基-5-烯-胆甾烷59mg。以上两步反应总产率为71％。
目的产物(3β，7β，19-三羟基-5-烯-胆甾烷)结构确证：
熔点： 156～157℃，文献报道为154～156℃
元素分析： C：77.21，H：11.17(C28H46O2的计算值C：77.46，H：11.07)
FAB-MS(m/z)： (M+1)+＝419
IR(v)： 3391，2934，2868，2665，1466，1442，1379，1049，968cm-1
1HNMR(DMSO-d6)：0.67(s，3H，H-18)，0.83(d，J＝7.0Hz，3H，H-26 or H-27)，
0.84(d，J＝7.0Hz，3H，H-26 or H-27)，0.89(d，J＝6.5Hz，3H，
H-21)，3.28(m，1H，H-3)，3.41(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H，
H-19a)，3.50 (brt，J＝8.0Hz，1H，H-7)，3.63(dd，J＝11.5，
4.5Hz，1H，H-19b)，3.94(d，J＝7.0Hz，1H，7-OH)，4.12(brt，
J＝5.0Hz，1H，19-OH)，4.53(d，J＝5.0Hz，1H，3-OH)，5.31
(brs，1H，6-H)
13CNMR(DMSO-d6)：138.07(C)，129.93(CH)，71.12(CH)，69.75(CH)，61.49
(CH2)，56.60(CH)，55.04(CH)，48.56(CH)，42.50(C)，42.05
(CH2)，40.74(C)，40.43(CH)，39.75(CH2)，38.89(CH2)，
35.68(CH2)，35.20(CH)，32.37(CH2)，31.75(CH2)，28.12
(CH2)，27.33(CH)，25.96(CH2)，23.18(CH2)，22.60(CH3)，
22.33(CH3)，21.40(CH2)，18.61(CH3)，11.91(CH3)
实施例2：
参照实施1的方法，其中：
步骤(1)中吡啶的用量这25mL，乙酸酐的用量为6mL；
步骤(2)中N-溴代乙酰胺的用量为400mg；
步骤(3)中醋酸高铅的用量为2g，反应时间为7个小时；
步骤(4)中锌粉的用量为500mg，反应时间为7个小时；
步骤(5)中吡啶的用量这4mL，乙酸酐的用量为1.5mL；
步骤(6)中用A4分子筛的用量为150mg，反应时间为24小时；
步骤(7)中七水合三氯化铈用量为120mg，硼氢化钠的用量为30mg；
步骤(8)中甲醇溶液(含3％wt氢氧化钾)的用量为10mL；
其它条件与实施1相同，得到结果相同。
实施例3：
分别参照实施1或施例2的方法，其中，步骤(6)用1g重铬酸吡啶鎓盐(PDC)代替氯铬酸吡啶鎓盐，其它条件相同，得到结果相同。
实施例4：
分别参照实施1或施例2的方法，其中，步骤(6)用2.5g氯铬酸吡啶鎓盐氧化铝配合物(PCC/Al2O3)代替氯铬酸吡啶鎓盐，其它条件相同，得到结果相同。
Claims (3)
1.一种3β，7β，19-三羟基-5-烯-胆甾烷的合成方法，其特征是用胆甾醇乙酰化得到3β-乙酰氧基-5-烯-胆甾烷，再与N-溴代乙酰胺在高氯酸水溶液催化下反应生成3β-乙酰氧基-5α-溴-6β-羟基-胆甾烷，接着通过光照成环反应生成3β-乙酰氧基-5α-溴-6，19-环氧基-胆甾烷，接着环氧开环生成3β-乙酰氧基-5-烯-19-羟基-胆甾烷，接着乙酰化保护19位羟基得到3β，19-二乙酰氧基-5-烯-胆甾烷，接着烯丙位氧化得到3β，19-二乙酰氧基-5-烯-7-羰基-胆甾烷，接着选择性还原得到3β，19-二乙酰氧基-5-烯-7β-羟基-胆甾烷，最后水解除去保护基得到目的产物3β，7β，19-三羟基-5-烯-胆甾烷。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是具体步骤为：
(1).将胆甾醇II溶解在吡啶中，加入过量乙酸酐，乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂后得到一白色固体，甲醇重结晶得到3β-乙酰氧基-5-烯-胆甾烷III；
(2).将III溶解在二氧六环溶液中，冷至10～15℃，加入催化量的高氯酸水溶液，30～40分钟内避光分批加入相当于III的1～1.4倍重量的N-溴代乙酰胺，室温下继续搅拌反应30～40分钟，加入亚硫酸钠水溶液中止反应，二氯甲烷萃取，减压除去溶剂得到一白色固体，硅胶柱层析，甲醇重结晶得到3β-乙酰氧基-5α-溴-6β-羟基-胆甾烷IV；
(3).将上一步中的产物IV或白色固体溶解在苯/环己烷＝1/3～1/2体积比的混合溶剂中，加入相当于IV或白色固体的5～10倍重量的四醋酸铅、1～1.2倍重量的碘、2～3倍重量的碳酸钙，惰性气体保护下光照反应5～7个小时，冷却后用乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂得到一浅黄色固体，硅胶柱层析，甲醇重结晶得到3β-乙酰氧基-5α-溴-6，19-环氧基-胆甾烷V；
(4).将上一步中的产物V或浅黄色固体溶解在95％的乙醇溶液中，加入相当于V或浅黄色固体的3～5倍重量的锌粉，搅拌回流5～7个小时，冷却后过滤除去锌粉，减压除去溶剂得到一浅黄色粘稠物，硅胶柱层析，甲醇重结晶得到3β-乙酰氧基-5-烯-19-羟基-胆甾烷VI；
(5).将上一步中的产物VI或浅黄色粘稠物溶解在吡啶中，加入过量乙酸酐搅拌过夜，乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂后得到一黄色粘稠物，硅胶柱层析，得到无色粘稠固体3β，19-二乙酰氧基-5-烯-胆甾烷VII；
(6).将上一步中的产物VII溶解无水苯中，快速加入相当于VII的1～2倍重量的A4分子筛和10～20倍重量的氯铬酸吡啶鎓盐或重铬酸吡啶鎓盐，或20～50倍重量的氯铬酸吡啶鎓盐氧化铝配合物，在惰性气体保护下回流12～24小时，冷却后过滤，滤液减压蒸去溶剂得到一黄色粘稠物，硅胶柱层析，得到无色粘稠固体3β，19-二乙酰氧基-5-烯-7-羰基-胆甾烷VIII；
(7).将上一步中的产物VIII溶解在四氢呋喃中，加入相当于VIII的1～1.5倍重量的七水合三氯化铈，然后在搅拌下慢慢加入相当于VIII的0.2～0.5倍重量的硼氢化钠，继续搅拌5～20分钟后用稀盐酸中止反应，乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂后得到浅黄色固体，硅胶柱层析，甲醇重结晶得到无色针状晶体3β，19-二乙酰氧基-5-烯-7β-羟基-胆甾烷IX；
(8).将上一步中的产物IX或浅黄色固体溶解在四氢呋喃中，加入浓度为2～3％wt的氢氧化钾甲醇溶液，氢氧化钾的用量为IX重量的1～5倍；加热回流10～15分钟，冷却后减压除去溶剂，乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂得到一浅黄色固体，硅胶柱层析，甲醇重结晶得到目的产物3β，7β，19-三羟基-5-烯-胆甾烷。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征是步骤(2)中所用高氯酸水溶液的浓度为5％～10％wt，用量为III的摩尔数的1％～5％。
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