CN1583782A - 24－亚甲基－胆甾－5 －烯－3β，7β，19－三醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有强烈细胞毒活性的天然产物24－亚甲基－胆甾－5－烯－3β，7β，19－三醇(Nephalsterol－B)的合成方法。本发明用易得的豆甾醇合成得到24－亚甲基－胆甾－5－烯－3β，19－二醇，再乙酰化保护羟基得到24－亚甲基－胆甾－5－烯－3β，19－二乙酸酯，接着烯丙位氧化得到24－亚甲基－胆甾－5－烯－3β，19－二乙酰氧基－7－酮，接着选择性还原得到24－亚甲基－胆甾－5－烯－7β－羟基－3β，19－二乙酸酯，最后水解除去保护基得到目的产物。在反应过程中采用独特的反应条件和多步反应一步分离提纯的后处理方法，总产率3.1％。具有实际应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及具有显著生理活性的天然产物24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，7β，19-三醇(24-methylene-cholesta-5-en-3β，7β，19-triol；Nephalsterol-B)的人工合成方法。
背景技术
24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，7β，19-三醇(结构如式I所示，以下简称式I化合物)首先是曾陇梅等人从南海软珊瑚Nephthea albida及N.tiexieral verseveldt中分离得到(王贵阳生，李风英，曾陇梅等，高等学校化学学报，1992，13：623-627)，该天然产物对人体直肠癌细胞、人体肺癌细胞、人体口腔癌细胞以及鼠类淋巴癌细胞均具有强烈的毒活性，ED50值分别是0.69、0.72、0.58和0.24μg/mL(ED50≤4.0μg/mL为显著抑制，Chang-Yih Duh，Shang-Kwei Wang，Mei-Jen Chu et al.，J.Nat.Prod.，1998，61：1022-1024)。
式I化合物在海洋生物中的含量极微，曾陇梅等从30kg软珊瑚Nephthea tiexieralverseveldt中共分离得到30mg该化合物，而且该种海洋生物的数量不多，不易大量采集，所以直接利用海洋生物作为原料分离提取该化合物很难满足现今社会的需求。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，7β，19-三醇的方法。
本发明的方法是用易得的豆甾醇(II)合成得到24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二醇(III)，再乙酰化保护羟基得到24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二乙酸酯(IV)，接着烯丙位氧化得到24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二乙酰氧基-7-酮(V)，接着选择性还原得到24-亚甲基-胆甾-5-烯-7β-羟基-3β，19-二乙酸酯(VI)，最后水解除去保护基得到目的产物(式I化合物)。总产率3.1％。反应的过程如下式所示：
本发明方法的具体步骤如下：
(1).将豆甾醇(II)按照已有的方法(例如专利申请CN 1448399A)合成得到24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二醇(III)；
(2).将III溶解在吡啶(用量一般为刚好溶解III或稍多)中，加入过量乙酸酐，搅拌过夜，乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂后得到一白色固体，甲醇重结晶得到24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二乙酸酯(IV)；
(3).将上一步中的产物IV或白色固体溶解在无水苯(用量一般为刚好溶解IV或白色固体，或稍多)中，快速加入相当于IV或白色固体的1～2倍重量的A4分子筛和10～20倍重量的氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)或重铬酸吡啶鎓盐(PDC)，或20～50倍重量的氯铬酸吡啶鎓盐的氧化铝配合物(PCC/Al2O3)，在惰性气体保护下加热回流12小时以上(一般为12～24小时)，冷却后过滤，滤液减压蒸去溶剂得到一黄色粘稠物，硅胶柱层析，得到无色粘稠固体24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二乙酰氧基-7-酮(V)；
(4).将上一步中的产物V溶解在四氢呋喃(一般用量为刚好溶解V或稍多)中，加入相当于V的1～1.5倍重量的七水合三氯化铈(CeCl3·7H2O)，然后在搅拌下慢慢加入相当于V的0.2～0.5倍重量的硼氢化钠(NaBH4)，继续搅拌5～20分钟后用稀盐酸中止反应，乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂后得到一浅黄色固体，硅胶柱层析，甲醇重结晶得到无色针状晶体24-亚甲基-胆甾-5-烯-7β-羟基-3β，19-二乙酸酯(VI)；
(5).将上一步中的产物VI或浅黄色固体溶解在四氢呋喃(用量一般为刚好溶解VI或浅黄色固体，或稍多)中，加入浓度为2～3％wt的氢氧化钾甲醇溶液(氢氧化钾的用量为VI重量的1～5倍)，加热回流10～15分钟，冷却后减压除去溶剂，乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂得到一浅黄色固体，硅胶柱层析，甲醇重结晶得到目的产物24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，7β，19-三醇(式I化合物)。
本发明方法以易得的豆甾醇(II)作为起始原料，经过十四步反应首次合成得到24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，7β，19-三醇(I)，总产率达3.1％。
本发明方法采用独特的反应条件和后处理方法，反应的中间产物(IV和VI)可以不分离提纯直接用于下一步反应，避免了分离提纯过程中的一些不必要的损失，从而获得相对较高的产率，这样的处理方法具有实际应用价值。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：
(1).将豆甾醇按照专利申请CN 1448399A的方法，经过十步反应合成得到24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二醇，总产率14％。
(2).将24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二醇150mg溶解2mL吡啶中，加入1mL乙酸酐，搅拌过夜，乙酸乙酯萃取，酯相依次用1N稀盐酸洗，水洗，5％碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂后得到一白色固体，甲醇重结晶得到无色针状晶体24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二乙酸酯173mg。
(3).步骤(2)中得到的白色固体约200mg溶解在25mL无水苯中，快速加入200mg A4分子筛和2g氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)，在惰性气体保护下回流12小时。冷至室温后，用硅胶过滤除去固体，所得滤液减压蒸去溶剂，得到一黄色粘稠物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比为4/1洗脱)分离，得到无色粘稠固体24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二乙酰氧基-7-酮54mg。以上两步反应的总产率为29％。
(4).24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二乙酰氧基-7-酮34mg溶解在3mL四氢呋喃中，加入35mg七水合三氯化铈，然后在搅拌下慢慢加入10mg硼氢化钠，继续搅拌5分钟后加入1mL 1N的稀盐酸中止反应，乙酸乙酯萃取，酯相用5％碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂后得到浅黄色固体，该固体直接用于下一步反应，或用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯体积比为2/1洗脱)分离，甲醇重结晶得到无色针状晶体24-亚甲基-胆甾-5-烯-7β-羟基-3β，19-二乙酸酯。
(5).步骤(4)中得到的浅黄色固体溶解在5mL四氢呋喃溶液中，加入3mL甲醇溶液(含3％wt氢氧化钾)，加热回流15分钟。冷却至室温，减压除去溶剂得到一黄色粘稠物，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，得到的浅黄色固体用硅胶层析(石油醚/丙酮体积比为2/1洗脱)分离，甲醇重结晶得到无色针状晶体24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，7β，19-三醇22mg。以上两步反应总产率为75％。
目的产物(24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，7β，19-三醇)结构确证：
熔点： 160～161℃；文献报道为159～161℃
比旋光度：[α]D＝+23.5°(c，0.135，CH3OH)；文献报道为+25°(c，0.100，CH3OH)
元素分析：C：78.09，H：11.01(C28H46O3的计算值C：78.14，H：10.70)
FAB-MS(m/z)： (M+1)+＝431
IR(v)： 3340，3083，1643，1054，888cm-1
1HNMR(DMSO-d6)： 0.66(s，3H，H-18)，0.91(d，J＝6.5Hz，3H，H-21)，0.97(d，J＝
7.0Hz，3H，H-26 or H-27)，0.98(d，J＝7.0Hz，3H，H-26 or H-27)，
3.29(m，1H，H-3)，3.40(dd，J＝11.5，6.0Hz，1H，H-19a)，3.49
(brt，J＝7.5Hz，1H，H-7)，3.62(dd，J＝11.5，4.5Hz，1H，H-19b)，
3.99(d，J＝7.5Hz，1H，7-OH)，4.17(dd，J＝4.5，6.0Hz，1H，
19-OH)，4.57(d，J＝5.0Hz，1H，3-OH)，4.63(brs，1H，H-28a)，
4.69(brs，1H，H-28b)，5.29(brs，1H，H-6)
13CNMR(DMSO-d6)：155.74(C)，138.05(C)，129.86(CH)，106.31(CH2)，71.09(CH)，
69.72(CH)，61.48(CH2)，56.55(CH)，54.83(CH)，48.54(CH)，
42.50(C)，42.02(CH2)，40.71(C)，40.42(CH)，39.70(CH2)，
35.06(CH)，34.21(CH2)，32.97(CH)，32.35(CH2)，31.72(CH2)，
30.41(CH2)，28.00(CH2)，25.90(CH2)，21.65(CH3)，21.52
(CH3)，21.35(CH2)，18.54(CH3)，11.86(CH3)
实施例2：
参照实施例1的方法，其中：
步骤(2)中吡啶的用量为3mL，乙酸酐的用量为1.5mL；
步骤(3)中A4分子筛的用量为250mg，氯铬酸吡啶鎓盐的用量为2.5g，反应时间为24小时；
步骤(4)中七水合三氯化铈用量为50mg，硼氢化钠的用量为15mg；
步骤(5)中甲醇溶液(含3％wt氢氧化钾)的用量为5mL；
其它条件与实施1相同，得到结果相同。
实施例3：
分别参照实施例1或实施例2的方法，其中，步骤(3)用2g重铬酸吡啶鎓盐(PDC)代替氯铬酸吡啶鎓盐，其它条件相同，得到结果相同。
实施例4：
分别参照实施例1或实施例2的方法，其中，步骤(3)用5g氯铬酸吡啶鎓盐的氧化铝配合物(PCC/Al2O3)代替氯铬酸吡啶鎓盐，其它条件相同，得到结果相同。
Claims (2)
1.一种24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，7β，19-三醇的合成方法，其特征是用豆甾醇II合成得到24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二醇III，再乙酰化保护羟基得到24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二乙酸酯IV，接着烯丙位氧化得到24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二乙酰氧基-7-酮V，接着选择性还原得到24-亚甲基-胆甾-5-烯-7β-羟基-3β，19-二乙酸酯VI，最后水解除去保护基得到目的产物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是具体步骤为：
(1).将豆甾醇II按照已有的方法合成得到24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二醇III；
(2).将III溶解在吡啶中，加入过量乙酸酐，搅拌过夜，乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂后得到一白色固体，甲醇重结晶得到24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二乙酸酯IV；
(3).将上一步中的产物IV或白色固体溶解在无水苯中，快速加入相当于IV或白色固体的1～2倍重量的A4分子筛和10～20倍重量的氯铬酸吡啶鎓盐或重铬酸吡啶鎓盐，或20～50倍重量的氯铬酸吡啶鎓盐的氧化铝配合物，在惰性气体保护下回流12小时以上，冷却后过滤，滤液减压蒸去溶剂得到一黄色粘稠物，硅胶柱层析，得到无色粘稠固体24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二乙酰氧基-7-酮V；
(4).将上一步中的产物V溶解在四氢呋喃中，加入相当于V的1～1.5倍重量的七水合三氯化铈，然后在搅拌下慢慢加入相当于V的0.2～0.5倍重量的硼氢化钠，继续搅拌5～20分钟后用稀盐酸中止反应，乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂后得到一浅黄色固体，硅胶柱层析，甲醇重结晶得到无色针状晶体24-亚甲基-胆甾-5-烯-7β-羟基-3β，19-二乙酸酯VI；
(5).将上一步中的产物VI或浅黄色固体溶解在四氢呋喃溶液中，加入浓度为2～3％wt的氢氧化钾甲醇溶液，氢氧化钾的用量为VI或浅黄色固体重量的1～5倍；加热回流10～15分钟，冷却后减压除去溶剂，乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂得到一浅黄色固体，硅胶柱层析，甲醇重结晶得到目的产物24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，7β，19-三醇。
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|---|---|---|---|---|
| CN100436475C (zh) * | 2005-12-31 | 2008-11-26 | 中山大学 | 胆甾-5-烯-3β-羟基-24-酮及其衍生物的合成方法 |
| CN100436474C (zh) * | 2005-12-31 | 2008-11-26 | 中山大学 | 胆甾-3β，5α，6β，19-四羟基-24-酮及其衍生物的合成方法 |
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