CN101861320A - 制备卡培他滨以及其中所用的富含β-端基异构体的三烷基碳酸酯化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备卡培他滨的方法以及制备其中所用的富含β-端基异构体的三烷基碳酸酯化合物的方法。通过本发明之使用富含β-端基异构体的三烷基碳酸酯化合物作为中间体的方法，能够以高产率有效地制备高纯的卡培他滨。

Description

制备卡培他滨以及其中所用的富含β-端基异构体的三烷基碳酸酯化合物的方法
技术领域
本发明涉及制备卡培他滨的方法以及制备其中所用的富含β-端基异构体的三烷基碳酸酯化合物的方法。
背景技术
卡培他滨是一种在治疗转移性乳腺癌和结肠直肠癌中广泛使用的口服抗癌药。卡培他滨是一种呋喃核糖基核苷，并且其呋喃核糖的立体化学结构是在C-1位处具有β-取向的5-氟胞嘧啶基团。
第5,472,949和5,453,497号美国专利公开了一种用于制备卡培他滨的方法，其包括：如以下反应路线1所示，用5-氟胞嘧啶对式I的三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖进行糖基化，得到式II的胞苷；以及对所得的化合物进行氨甲酰化和水解：
反应路线1
Figure GPA00001138991000011
在反应路线1中用作中间体的式I化合物是在1-位处具有β-取向的乙酰基的异构体，其原因是：在2-羟基的保护基是酰基时，由于发生了明显的相邻基团参与效应，相较于朝向α-异构体，5-氟胞嘧啶对于朝向β-异构体具有更高的反应活性。
因此，β-取向的三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖(式I)在常规技术中已被认为是制备卡培他滨的基本中间体。但是，该反应生成β-和α-异构体的混合物(式II)，必须经过非经济性的步骤由该混合物分离胞苷。
同时，第4,340,729号美国专利教导了一种得到卡培他滨的方法，如以下反应路线2所示，其包括：水解式III的1-甲基-丙酮化合物，得到式IV的三醇化合物；在吡啶中用无水乙酸酐对式IV的化合物进行乙酰化，得到式V的三-O-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖的β-/α-端基异构体混合物；进行真空蒸馏，以纯制该β-/α-端基异构体混合物；以及由其中分离式I的β-端基异构体：
反应路线2
Figure GPA00001138991000021
然而，上述方法也有以下缺陷：需要进行非经济性且复杂的重结晶步骤，以由式V的β-/α-端基异构体混合物中分离β-端基异构体，这导致较低的产率，仅约为35％-40％(Guangyi Wang等，J.Med.Chem.，2000，vol43，2566-2574；Pothukuchi Sairam等，Carbohydrate Research，2003，vol.338，303-306；Xiangshu Fei等，Nuclear Medicine and Biology，2004，vol.31，1033-1041；以及Henry M.Kissman等，J.Am.Chem.Soc.，1957，vol.79，5534-5540)。
另外，第5,476,932号美国专利公开了一种制备卡培他滨的方法，如反应路线3所示，其包括以下步骤：使式VI的5′-脱氧-5-氟胞苷与氯甲酸戊酯反应，得到式VII的具有氨基以及被C5H11CO2基团保护的2-，3-羟基的化合物；以及由所得的化合物脱除羟基保护基：
反应路线3
Figure GPA00001138991000031
但是，该方法具有生产成本高的缺陷，而且也需要数个复杂的步骤来制备式VI的5′-脱氧-5-氟胞苷：保护2-，3-羟基；进行其与5-氟胞嘧啶的反应；以及脱除2-，3-羟基的保护基。
因此，本发明的发明人已努力研制高效地制备卡培他滨的方法，并且出人意料地找到一种有效地制备高纯卡培他滨的新方法，其中使用三烷基碳酸酯中间体，该方法不需要不经济的β-端基异构体分离步骤。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种制备卡培他滨的方法以及制备在所述方法中用作中间体的富含β-端基异构体的三烷基碳酸酯的方法。
根据本发明的一个方面，其提供一种制备式1的卡培他滨的方法，该方法包括以下步骤：(1)水解式2的甲基丙酮化合物，得到式3的三醇化合物；(2)在吡啶与三乙胺的混合物存在下使式3的化合物与式4的卤代甲酸烷基酯反应，得到式5的富含β-端基异构体的三烷基碳酸酯化合物；(3)在酸存在下用5-氟胞嘧啶对式5的化合物进行糖基化，得到式6的二烷氧基羰基胞苷化合物；(4)用氯甲酸正戊酯对式6的化合物进行氨甲酰化，得到式7的氨甲酰基胞苷化合物；以及(5)脱除式7化合物的碳酸酯羟基保护基：
其中X是氯、溴或碘；以及R是甲基或乙基。
根据本发明的另一个方面，其提供一种制备在所述方法中用作中间体的式5三烷基碳酸酯化合物的方法：
Figure GPA00001138991000051
其中R具有如上所述的定义。
具体实施方式
在本发明中，式5的三烷基碳酸酯化合物是β-端基异构体与α-端基异构体之2∶1-4∶1混合物，其可用于通过使用5-氟胞嘧啶对三烷基碳酸酯中间体进行糖基化的改进方法以高产率制备高纯的式1的卡培他滨。
本发明之制备卡培他滨的方法概述于以下反应路线4中。
反应路线4
Figure GPA00001138991000052
其中X和R具有如上所述的定义。
以下将详细描述在反应路线4中所示的本发明方法的各步骤。
<步骤1>
在步骤1中，可根据第4,340,729号美国专利中描述的常规方法，在诸如含水硫酸的溶剂中水解式2的甲基丙酮化合物，由此制备式3的三醇化合物。本发明的方法可进一步任选地包括由所得的三醇化合物中分离各端基异构体的步骤。
<步骤2>
在步骤2中，式5之富含β-端基异构体的三烷基碳酸酯化合物可如下得到：在碱存在下于溶剂中使在步骤1中得到的三醇化合物与式4的卤代甲酸烷基酯化合物反应，所述碱优选为有机碱，如吡啶、三乙胺及其混合物。所得的化合物是式5之富含β-端基异构体的三烷基碳酸酯，由于相较于α-端基异构体，β-端基异构体具有更高的反应活性，其在步骤3经历快速的糖基化反应。
当仅在吡啶存在下进行三醇化合物的羧化时，所得的化合物可以是α-端基异构体与β-端基异构体1∶1的混合物或者是富含α-端基异构体的混合物的形式。另外，如果该羧化反应是在仅有三乙胺存在的情况下进行的，则所得的化合物可以是高富含β-端基异构体的混合物，其中β-端基异构体：α-端基异构体之比可高至6∶1，这取决于反应温度和其当量。然而，该仅使用三乙胺的羧化反应具有形成过量的式1a副产物化合物的问题：
Figure GPA00001138991000061
其中R具有如上所述的定义。
在本发明中，在三醇化合物的羧化反应中，可使用具有特定混合比的吡啶与三乙胺混合物作为碱，这可允许得到式5的富含β-端基异构体的化合物，其含量为α-端基异构体量的2倍以上，同时使诸如式1a的环状碳酸酯化合物的杂质形成最小化。特别的是，当该反应是在低温下于吡啶和三乙胺的混合物中进行时，反应产物中环状碳酸酯化合物的含量可降低至0.2％以下。
在本发明中，以三乙胺计，吡啶在混合物中的用量可为1-2当量，优选1.3-1.6当量。另外，以三醇化合物计，吡啶与三乙胺混合物的用量可为4-10当量，优选为4-6当量。
溶剂可以是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺或它们的混合物，优选为二氯甲烷。
以三醇化合物计，式4的卤代甲酸烷基酯化合物的用量可以是3-10当量，优选为5-7当量。
优选的是，上述反应在-50至-30℃、优选-35至-30℃的温度下进行，这是因为当在高于-30℃的温度下进行该反应时可形成过量的环状碳酸酯化合物。
<步骤3>
在步骤3中，二烷氧基羰基胞苷化合物(式6)可如下制备：在溶剂中于酸存在下用5-氟胞嘧啶对在步骤2中得到的化合物进行糖基化。
在上述反应中，为解决氨基基团在1-端基异构体位置上的竞争性反应，优选使用5-氟胞嘧啶的甲硅烷基化衍生物替代5-氟胞嘧啶，前者可通过5-氟胞嘧啶与甲硅烷基化剂如六甲基二硅氮烷根据常规方法进行反应来得到。以式5的三烷基碳酸酯化合物计，5-氟胞嘧啶或其甲硅烷基化衍生物的用量可为1-2当量，优选为1当量。
所述酸的使用是用于促进糖基化反应，而其代表性的例子包括乙基二氯化铝、甲基二氯化铝、SnCl4、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸和三氟甲磺酸，优选三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸。另外，以式5的三烷基碳酸酯化合物计，该酸的用量为0.5-3当量，优选为1当量。
在本发明中，在上述反应中所用的溶剂可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈或二甲基甲酰胺，优选为乙腈，且该反应可在0-50℃、优选20-35℃的温度下进行。
在本发明中，式6的二烷氧基羰基胞苷化合物可由式5之富含β-端基异构体的三烷基碳酸酯化合物通过糖基化反应得到，与使用三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖(式I)的常规方法相比产率提高10％以上，即、达到90％以上的高产率。特别的是，根据本发明的方法得到的式6化合物具有98.5％以上的高纯度。另外，由于使用此等高纯化合物，在本发明方法的以下步骤中具有高产率，使得可以得到纯度高达99.5％的最终产物卡培他滨。
<步骤4>
在步骤4中，式7的氨甲酰基胞苷化合物可如下进行制备：根据常规方法在溶剂中用氯甲酸正戊酯对在步骤3中得到的二烷氧基羰基胞苷化合物进行氨甲酰化。
在该反应中，以式6的二烷氧基羰基胞苷化合物计，氯甲酸正戊酯的用量为1-3当量，优选为1.1-1.5当量。
所述溶剂可以是有机溶剂，如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃和乙腈，优选二氯甲烷。
同时，在氨甲酰化的过程中，可在反应混合物中添加诸如三乙胺和吡啶的有机碱，以中和其中所产生的盐酸。以式6的二烷氧基羰基胞苷化合物计，该有机碱的用量可以为1-5当量，优选为1.3-2.5当量。
上述反应可在-10至10℃、优选-5至5℃的温度下进行。
氨甲酰化反应可定量地进行，而且优选其产物无需进行分离步骤即用于下一步中。
<步骤5>
在步骤5中，式1的卡培他滨可根据常规方法通过由在步骤4中得到的氨甲酰基胞苷化合物中脱除碳酸酯羟基保护基来制备。
根据在Theodora W.Green，Green′s protective groups in organicsynthesis，fourth edition，2007，pages 280，998 and 1022，Wiley-Interscience中描述的常规方法，如果在化合物中与氨基甲酸酯保护基一起存在碳酸酯羟基保护基，则该碳酸酯保护基可通过控制反应温度和所用碱的浓度而被选择性地脱除。该选择性脱保护是基于碳酸酯保护基与氨基甲酸酯保护基之间的反应活性不同，其中碳酸酯保护基甚至可以在pH 10和室温的条件下脱除，而氨基甲酸酯保护基的脱除则需要12以上的高pH值以及100℃以上的高反应温度。
在本发明中，选择性脱保护可在碱存在下于有机溶剂中在-10至0℃、优选-5至0℃的温度下进行，所述有机溶剂例如是甲醇和水的混合物(2∶1(v/v))，所述碱包括氢氧化钠和碳酸钠。
因此，根据本发明使用富含β-端基异构体的三烷基碳酸酯化合物作为中间体的方法，其中该化合物中包含的β-端基异构体的量超过α-端基异构体2倍，使得能够得到纯度高至99％以上的卡培他滨，且无需非经济性的分离β-端基异构体的步骤。另外，本发明的方法在步骤4和步骤5中表现出90％的产率。
以下实施例用于进一步说明本发明，而不是对其范围的限制。
实施例1：制备1，2，3-三-O-甲氧基羰基-5-脱氧-D-呋喃核糖(式5的化合物)
将20g的甲基-2，3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖溶解在100ml的2mol％硫酸水溶液中，并在80-85℃下搅拌该混合物2小时。反应混合物冷却至室温并减压浓缩，以除去约1/3至1/2的溶剂。向所得的浓缩液中添加100ml的2mol％硫酸水溶液，所得的混合物在约80-85℃下搅拌1小时，冷却至室温，并向其中添加碳酸氢钠直至混合物的pH变为3.0-3.5。所得溶液减压浓缩，与100ml的乙腈和20g的无水硫酸钠混合，然后搅拌30分钟，过滤，而滤液减压浓缩，得到5-脱氧-D-呋喃核糖。
将14.3g(0.107mol)的5-脱氧-D-呋喃核糖添加至200ml的二氯甲烷中，并向其中添加30.1ml(0.372mol)的吡啶和37ml(0.266mol)的三乙胺，接着将混合物冷却至-30℃。在-30℃下于30分钟的时间内向其中滴加49.1ml(0.638mol)的氯甲酸甲酯，反应混合物温热至10℃，向其中添加100ml的水，并搅拌所得的混合物30分钟。分离有机层，顺序地用200ml的1NHCl、碳酸氢钠水溶液和NaCl水溶液洗涤。所得的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，并从中除去溶剂，得到27.7g的标题化合物。
β-端基异构体：α-端基异构体＝2.7∶1
β-端基异构体的NMR特征：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.42(d，3H)，3.82(s，9H)，4.34～4.41(m，1H)，5.00(dd，1H)，5.28(dd，1H)，6.07(s，1H).
α-端基异构体的NMR特征：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.37(d，3H)，3.81(s，9H)，4.40～4.48(m，1H)，4.90(dd，1H)，5.17(dd，1H)，6.29(d，1H).
实施例2：制备2′，3′-二-O-甲氧基羰基-5′-脱氧-5-氟胞苷(式6的化合物)
混合11.6g(0.090mol)的5-氟胞嘧啶、19ml的六甲基二硅氮烷和24ml的乙腈，接着向该混合物中添加0.2g的硫酸铵，回流1小时。将反应混合物冷却至室温后，向其中添加72ml的乙腈，接着所得的混合物进行蒸馏以除去约60ml的溶剂。所得的溶液冷却至室温，与27.7g(0.090mol)在实施例1中制得的化合物以及72ml的乙腈混合，并将所得的混合物冷却至20℃。在25℃下向其中滴加16.3ml(0.090mol)的三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯后，反应混合物在室温下搅拌过夜，冷却至10℃，与45.4g的碳酸氢钠混合，然后搅拌30分钟。向其中滴加9.8g水和72ml二氯甲烷，所得的溶液搅拌2小时，过滤，而分离出的固体用72ml的二氯甲烷洗涤。滤液用120ml的4％碳酸氢钠水溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，并减压浓缩，得到35.8g的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.47(3H，d)，3.79(3H，s)，3.81(3H，s)，4.22～4.30(1H，m)，4.94(1H，dd)，5.39(1H，dd)，5.76(1H，d)，6.00(1H，br s)，7.37(1H，d)，8.78(1H，br s).
实施例3：制备2′，3′-二-O-甲氧基羰基-5′-脱氧-5-氟-N4-(戊基氧基羰基)胞苷(式7的化合物)
35.8g(0.099mol)在实施例2中得到的化合物与163ml的二氯甲烷和11ml(0.136mol)的吡啶混合并搅拌。所得的混合物冷却到-5至0℃后，向其中滴加15.7ml(0.109mol)的氯甲酸正戊酯，并同时将反应混合物的温度保持在低于0℃，向其中添加1N HCl，然后将混合物温热至室温并搅拌2小时。有机层进行分离，顺序地用163ml的饱和碳酸氢钠水溶液和163ml的水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，然后减压浓缩，得到42.9g标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.91(3H，t)，1.33～1.40(4H，m)，1.48(3H，d)，1.69～1.74(2H，m)，3.82(6H，s)，4.16(2H，t)，4.27～4.32(1H，m)，4.93(1H，dd)，5.32(1H，dd)，5.83(1H，d)，7.40(1H，s)，12.02(1H，br s).
实施例4：制备5′-脱氧-5-氟-N4-(戊基氧基羰基)胞苷(式1的化合物)
将42.9g在实施例3中制得的化合物添加至215ml甲醇中，该混合物进行搅拌并冷却到-5至0℃。将10.8g的NaOH溶解在107ml水中，向其中添加氢氧化钠溶液并同时将反应混合物的温度保持在低于0℃。所得的混合物搅拌30分钟，然后向其中滴加48ml的6N HCl，直至反应混合物的pH变为5.3。所得的混合物顺序地用215ml二氯甲烷洗涤2次、以及用108ml的二氯甲烷洗涤1次，然后合并的有机层用215ml水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并减压浓缩。向其中添加129ml的乙酸乙酯后，残留物与97ml的乙酸乙酯搅拌混合进行结晶。向其中滴加97ml的己烷，以使晶体熟化，并搅拌所得的混合物1小时，冷却至0℃并再搅拌1小时。所得的固体进行过滤，用86ml的冷却至0℃的乙酸乙酯和己烷(1∶1(v/v))固体混合物洗涤，然后在35℃的真空炉中干燥，得到28.6g亮白色固体的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ0.91(3H，t)，1.36～1.40(4H，m)，1.41(3H，d)，1.68～1.73(2H，m)，3.72(1H，dd)，4.08(1H，dd)，4.13～4.21(3H，m)，5.70(1H，s)，7.96(1H，d)
虽然已参考上述具体的实施例描述了本发明，但应理解的是，本领域技术人员尚可对本发明进行各种改进和改变，这些也落入所附权利要求书限定的本发明范围之内。

Claims (7)

1.制备式1之卡培他滨的方法，其包括以下步骤：
(1)水解式2的甲基丙酮化合物，得到式3的三醇化合物；
(2)在吡啶和三乙胺的混合物存在下使式3的化合物与式4的卤代甲酸烷基酯反应，得到式5的富含β-端基异构体的三烷基碳酸酯化合物；
(3)在酸存在下用5-氟胞嘧啶对式5的化合物进行糖基化，得到式6的二烷氧基羰基胞苷化合物；
(4)用氯甲酸正戊酯对式6的化合物进行氨甲酰化，得到式7的氨甲酰基胞苷化合物；以及
(5)脱除式7化合物的碳酸酯羟基保护基：
Figure FPA00001138990900011
XCO2R  4
Figure FPA00001138990900021
其中
X是氯、溴或碘；以及
R.是甲基或乙基。
2.权利要求1的方法，其中以三乙胺计，吡啶的用量范围是1-2当量。
3.权利要求1的方法，其中以式3的化合物计，吡啶与三乙胺的混合物的用量范围是4-10当量。
4.权利要求1的方法，其中步骤(2)中的反应是在-50至-30℃的温度下进行。
5.权利要求1的方法，其中步骤(3)中所用的酸是乙基二氯化铝、甲基二氯化铝、SnCl4、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸或三氟甲磺酸。
6.权利要求5的方法，其中以式5的化合物计，所述酸的用量范围是0.5-3当量。
7.制备式5的三烷基碳酸酯化合物的方法，其包括以下步骤：
(1)水解式2的甲基丙酮化合物，得到式3的三醇化合物；以及
(2)在吡啶与三乙胺的混合物存在下使式3的化合物与式4的卤代甲酸烷基酯反应，得到式5的富含β-端基异构体的三烷基碳酸酯化合物：
Figure FPA00001138990900031
XCO2R  4
Figure FPA00001138990900032
其中X和R的定义与权利要求1的相同。
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