KR20090051595A - 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법 - Google Patents

카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 카페시타빈(capecitabine)의 제조방법 및 이에 사용되는 하기 화학식 5의 β-아노머가 강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법에 관한 것으로, β-아노머가 과량 함유된 화학식 5의 트리알킬카보네이트 화합물을 중간체로서 이용하면 고수율 및 고순도로 카페시타빈을 제조할 수 있다:
[화학식 1]
Figure 112007082968363-PAT00001
[화학식 5]
Figure 112007082968363-PAT00002
상기 식에서,
R은 메틸 또는 에틸이다.

Description

카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가 강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법{METHOD FOR THE PREPARATION OF CAPECITABINE AND METHOD FOR THE PREPARATION OF β-ANOMER ENRICHED TRIALKYLCARBONATE COMPOUND USED THEREIN}
본 발명은 카페시타빈(capecitabine)의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가 강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
카페시타빈은 전이성 유방암, 직장암 등을 치료하는데 널리 사용되는 경구용 항암제로서, 라이보퓨라노즈 골격을 갖는 뉴클레오사이드이며, 입체화학적으로는 라이보퓨라노즈의 1-위치의 아세틸기, 즉 5-플루오로사이토신(5-fluorocytosine)이 β-위치로 배향된 구조를 갖는다.
카페시타빈은, 미국특허 제 5,472,949 호 및 제 5,453,497 호에 기술된 바와 같이, 트리-O-아세틸-5-데옥시-β-D-라이보퓨라노즈(화학식 Ⅰ)를 중간체로 하여 5-플루오로사이토신과 글라이코실화 반응시켜 사이티딘(화학식 Ⅱ)을 제조한 후, 카바모일화 반응 및 가수분해 반응을 거쳐 제조할 수 있으며, 이는 하기 반응식 1에 도시한 바와 같다:
Figure 112007082968363-PAT00003
상기한 바와 같이, 카페시타빈을 제조하기 위하여 사용하는 중간체인 화학식 Ⅰ의 화합물로는 1-위치의 아세틸기가 β-위치로 배향된 이성체를 사용하는데, 그 이유는 글라이코실화 반응 시 일반적으로 2-위치의 하이드록시 보호기가 아실기인 경우 인접기 참여 효과(neighboring group participation effect)에 의하여 5-플루오로사이토신이 α-이성체보다 β-이성체와 더 잘 반응하기 때문이다.
따라서, β-위치로 배향된 트리-O-아세틸-5-데옥시-β-D-라이보퓨라노즈(화합물 Ⅰ)는 카페시타빈을 제조하는데 있어 중요한 중간체로 이용되고 있다.
그러나, 상기 제조방법들에서는 사이티딘(화학식 Ⅱ)을 β-/α-이성체 혼합물로부터 다시 분리해야 하는 문제가 있다.
한편, 미국특허 제 4,340,729 호는, 하기 반응식 2에서 도시한 바와 같이, 1-메틸 아세토나이드(화학식 Ⅲ)를 가수분해하여 트리올(화학식 Ⅳ)을 얻고, 이를 피리딘 용매 하에 아세트산 무수물과 반응시켜 1-위치의 아세틸이 β-/α-아노머 혼합물인 트리-O-아세틸-5-데옥시-D-라이보퓨라노즈(화학식 Ⅴ)를 제조한 후, 진공 증류하여 반응 혼합물로부터 β-/α-아노머 혼합물을 순수한 상태로 수득하고, 이로부터 β-아노머(화학식 Ⅰ)를 분리함으로써 카페시타빈을 제조하는 방법을 개시하고 있다:
Figure 112007082968363-PAT00004
그러나, 이 방법은 β-/α-아노머 혼합물(화학식 Ⅴ)로부터 목적하는 β-아노머만을 분리하여 수득하기 위해 재결정 공정을 추가로 수행해야 하는데, 이때 반대쪽 이성체인 α-아노머로 인하여 결정화가 방해되므로 그 수율이 약 35 내지 40% 정도로 낮다는 단점을 갖는다. 따라서, 이 방법은 최종 카페시타빈의 제조단가를 상당히 상승시키는, 비효율적이고 비경제적인 방법이다(문헌[Guangyi Wang et al., J. Med. Chem., 2000, vol. 43, 2566-2574쪽], [Pothukuchi Sairam et al., Carbohydrate Research, 2003, vol . 338, 303-306쪽], [Xiangshu Fei et al., Nuclear Medicine and Biology, 2004, vol . 31, 1033-1041쪽], 및 [Henry M. Kissman et al., J. Am. Chem. Soc., 1957, vol. 79, 5534-5540쪽] 참조).
한편, 미국특허 제 5,476,932 호에서는 5'-데옥시-5-플루오로사이티딘(화학식 Ⅵ)을 펜틸클로로포르메이트와 반응시켜 아미노기 및 2-,3-하이드록시기에 동시에 C5H11CO2기를 도입한 화합물(화학식 Ⅶ)을 제조한 후, 염기를 사용하여 하이드록시 보호기를 탈보호함으로써 카페시타빈을 제조하는 방법을 개시하고 있으며, 이는 하기 반응식 3에 도시한 바와 같다:
Figure 112007082968363-PAT00005
그러나, 이 방법은 출발물질인 5'-데옥시-5-플루오로사이티딘(화학식 Ⅵ)을 제조하기 위해 2-,3-하이드록시기를 보호하고 5-플루오로사이토신과 반응시킨 후, 다시 2-,3-하이드록시기를 제거하는 여러 단계를 거쳐야 하며, 또한 다음 단계에서 카바모일화 반응과 동시에 2-,3-하이드록시기를 보호했다가 또 한번 최종적으로 재차 제거해야 되는, 매우 번거롭고도 복잡한 공정으로 이루어져 있다는 단점을 갖는다.
이에, 본 발명자들은 종래의 제조방법의 문제점을 해결하고자 예의 노력한 결과, 트리알킬카보네이트 화합물을 이용하여 5-플루오로사이토신과 글라이코실화 반응을 시킬 경우, 반응 생성물로부터 β-아노머를 분리하지 않고 β-/α-아노머 혼합물을 사용하여도 효율적으로 그 다음 반응을 수행할 수 있으며, 최종적으로 카페시타빈을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
[문헌 1] US 4340729 B2 (HOFFMANN-LA ROCHE INC.) 1982.07.20
[문헌 2] US 5453497 B2 (HOFFMANN-LA ROCHE INC.) 1995.09.26
[문헌 3] US 5472949 B2 (HOFFMANN-LA ROCHE INC.) 1995.12.05
[문헌 4] US 5476932 B2 (HOFFMANN-LA ROCHE INC.) 1995.12.19
[문헌5] Guangyi Wang et al., J. Med. Chem., 2000, vol. 43, 2566-2574쪽
[문헌 6] Pothukuchi Sairam et al., Carbohydrate Research, 2003, vol. 338, 303-306쪽
[문헌 7] Xiangshu Fei et al., Nuclear Medicine and Biology, 2004, vol. 31, 1033-1041쪽
[문헌 8] Henry M. Kissman et al., J. Am. Chem. Soc., 1957, vol. 79, 5534-5540쪽
따라서, 본 발명의 목적은 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가 강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은,
(1) 하기 화학식 2의 메틸 아세토나이드 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 3의 트리올 화합물을 제조하는 단계;
(2) 화학식 3의 트리올 화합물을 피리딘과 트리에틸아민의 혼합 염기 중에서 하기 화학식 4의 할로알킬포르메이트와 반응시켜 β-아노머가 강화된 하기 화학식 5의 트리알킬카보네이트 화합물을 제조하는 단계;
(3) 화학식 5의 트리알킬카보네이트 화합물을 유기산 존재 하에 5-플루오로사이토신과 글라이코실화 반응을 시켜 하기 화학식 6의 디알킬 사이티딘 화합물을 제조하는 단계;
(4) 화학식 6의 디알킬 사이티딘 화합물을 n-펜틸 클로로포르메이트와 카바모일화 반응을 시켜 하기 화학식 7의 카바모일 사이티딘 화합물을 제조하는 단계; 및
(5) 화학식 7의 카바모일 사이티딘 화합물의 카보네이트기를 탈보호하는 단계;
를 포함하는, 하기 화학식 1의 카페시타빈의 제조방법을 제공한다:
Figure 112007082968363-PAT00006
Figure 112007082968363-PAT00007
Figure 112007082968363-PAT00008
XCO2R
Figure 112007082968363-PAT00009
Figure 112007082968363-PAT00010
Figure 112007082968363-PAT00011
상기 식에서,
X는 클로로, 브로모 또는 요오도이고;
R은 메틸 또는 에틸이다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 중간체로서 사용되는 화학식 5의 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 β-아노머가 과량 함유된 트리알킬카보네이트 화합물을 이용하면 카페시타빈을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 5의 트리알킬카보네이트 화합물은 β-아노머를 α-아노머에 비하여 2배 내지 4배 과량 함유하므로, 이를 사용하면 5-플루오로사이토신과의 글라이코실화 반응이 원활하게 수행되어 상기 화학식 1의 화합물인 카페시타빈을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 카페시타빈은 하기 반응식 4로 표시되는 합성경로에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112007082968363-PAT00012
상기 식에서,
X는 클로로, 브로모 또는 요오도이고;
R은 메틸 또는 에틸이다.
상기 반응식 4에 도시한 바와 같은 본 발명의 방법을 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
<단계 1>
단계 1에서는, 출발물질로 사용되는 메틸 아세토나이드 화합물(화학식 2)을 미국특허 제 4,340,729 호에 기술된 방법에 따라 황산 수용액과 같은 용매 중에서 반응시켜 가수분해함으로써 트리올 화합물(화학식 3)을 제조할 수 있다. 각각의 아노머, 즉 α-아노머 및 β-아노머는 분리하거나 또는 분리하지 않은 아노머 혼합 물 상태 그대로 다음 단계에 이용할 수 있다.
<단계 2>
단계 2에서는, 단계 1에서 제조한 트리올 화합물과 할로알킬포르메이트(화학식 4)를 피리딘과 트리에틸아민의 혼합 염기 존재 하에 반응용매 중에서 반응시킴으로써 본 발명의 β-아노머가 강화된 트리알킬카보네이트 화합물(화학식 5)을 제조할 수 있다. 이때 α-아노머 및 β-아노머는 아노머 혼합물 상태로 수득될 수 있는데, 단계 3의 글라이코실화 반응에서 β-아노머가 α-아노머에 비하여 반응성이 더 좋기 때문에 반응속도가 더 빨라지고, 이로 인해 반응 불순물이 상대적으로 적게 생성되어, 약 10% 더 높은 글라이코실화 수율을 얻을 수 있으므로, β-아노머를 고비율로 함유한 혼합물 상태로 수득하는 것이 바람직하다.
상기 염기로서 피리딘을 단독으로 사용하면 트리올 화합물의 하이드록시기의 카보네이트화 반응 후 α-아노머가 β-아노머와 동량 이상으로 생성될 수 있다. 또한 상기 염기로서 트리에틸아민을 단독으로 사용하면 반응온도 및 그의 당량에 따라 β-아노머가 상당히 높은 비율, 최대 6배까지 생성되지만, 반응 불순물로서 사이클릭 카보네이트(화학식 1a)가 약 30% 과량 생성되는 문제가 있다:
Figure 112007082968363-PAT00013
상기 식에서,
R은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명에서는, 상기 염기로서 피리딘 및 트리에틸아민을 일정 비율로 혼합하여 사용함으로써 β-아노머를 2배 이상 높은 비율로 생성하고, 반응 불순물인 사이클릭 카보네이트의 생성을 감소시킬 수 있다. 특히 피리딘과 트리에틸아민의 혼합 염기 중에서 반응온도를 저온으로 조절하여 사이클릭 카보네이트의 생성을 0.2% 이하로 조절할 수 있다.
상기 피리딘은 트리에틸아민에 대해 1 내지 2몰 당량, 바람직하게는 1.3 내지 1.6몰 당량으로 사용할 수 있다.
상기 피리딘 및 트리에틸아민 혼합 염기는 트리올 화합물에 대하여 4 내지 10몰 당량, 바람직하게는 4 내지 6 몰 당량으로 사용할 수 있다.
상기 반응용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아마이드를 단독으로 또는 1종 이상 혼합하여 사용할 수 있으며, 디클로로메탄이 가장 바람직하다.
상기 할로알킬포르메이트는 트리올 화합물에 대하여 3 내지 10몰 당량, 바람 직하게는 5 내지 7몰 당량으로 사용할 수 있다.
상기 반응은 -30℃ 이상의 온도에서는 온도가 증가할수록 사이클릭 카보네이트가 과량으로 생성되므로, 반응을 -50 내지 -30℃, 바람직하게는 -35 내지 -30℃에서 수행함으로써 사이클릭 카보네이트의 생성을 억제할 수 있다.
<단계 3>
단계 3에서는, 단계 2에서 제조한 트리알킬카보네이트 화합물을 5-플루오로사이토신과 유기산의 존재 하에 반응용매에서 글라이코실화 반응시킴으로써 디알킬 사이티딘 화합물(화학식 6)을 제조할 수 있다.
상기 5-플루오로사이토신은 아미노기가 1-아노머 위치에서 경쟁적으로 반응하는 것을 억제하기 위하여 통상적인 방법에 따라 실릴화제, 예를 들면 헥사메틸디실라잔을 사용하여 5-플루오로사이토신의 실릴화 유도체로 전환하여 사용하는 것이 바람직하다. 5-플루오로사이토신의 사용량은 트리알킬카보네이트 화합물에 대하여 1.0 내지 2.0몰 당량, 예를 들어 1몰 당량이 바람직하다.
상기 유기산은 글라이코실화 반응을 촉진하기 위해서 사용되며, 에틸알루미늄디클로라이드, 메틸알루미늄디클로라이드, SnCl4, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설폰 산 또는 트리플루오로메탄설폰 산을 사용할 수 있으며, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설폰 산이 가장 바람직하다. 또한, 유기산은 트리알킬카보네이트 화합물에 대하여 0.5 내지 3몰 당량, 바람직하게는 1 몰 당량으로 사용할 수 있다.
상기 반응용매로는 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아마이드를 사용할 수 있으며, 아세토니트릴이 가장 바람직하다
상기 반응은 반응온도 0 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 35℃에서 수행할 수 있다.
이러한 글라이코실화 반응을 통하여, 종래의 트리-O-아세틸-5-데옥시-β-D-라이보퓨라노즈(화학식 Ⅰ)을 사용하는 방법에 비하여 10% 이상 높은 수율, 예를 들어 90% 이상의 고수율로 디알킬 사이티딘 화합물을 수득할 수 있다. 상기 디알킬 사이티딘 화합물은 특히 98.5% 이상의 고순도로 얻어진다. 또한, 이러한 고수율 및 고순도의 화합물을 이용하여 다음 단계를 수행함으로써 최종 목적산물인 카페시타빈을 99.5%의 높은 순도로 수득할 수 있다.
<단계 4>
단계 4에서는, 단계 3에서 수득한 고수율 및 고순도의 디알킬 사이티딘 화합물과 n-펜틸 클로로포르메이트를 반응용매 중에서 통상적인 방법으로 카바모일화 반응시킴으로써 카바모일 사이티딘 화합물(화학식 7)을 제조할 수 있다.
상기 n-펜틸 클로로포르메이트는 디알킬 사이티딘 화합물 대하여 1 내지 3몰 당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.5 몰 당량으로 사용할 수 있다.
상기 반응용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴과 같은 유기용매를 사용할 수 있으며, 디클로로메탄이 바람직하다.
한편, 반응 중에 유리되는 염산은 트리에틸아민, 피리딘과 같은 유기염기를 반응 혼합물에 가하여 중화시키며, 상기 유기염기는 디알킬 사이티딘 화합물에 대하여 1 내지 5 몰 당량, 바람직하게는 1.3 내지 2.5 몰 당량으로 사용할 수 있다.
상기 반응은 반응온도 -10 내지 10℃, 바람직하게는 -5 내지 5 ℃에서 수행할 수 있다.
카바모일화 반응은 정량적으로 진행되며, 반응 산물을 특별히 분리하지 않고 다음 단계를 수행하는 것이 바람직하다.
<단계 5>
단계 5에서는, 단계 4에서 제조한 카바모일 사이티딘 화합물의 카보네이트 보호기를 통상적인 방법에 따라 탈보호함으로써 카페시타빈(화학식 1)을 제조할 수 있다.
문헌[Theodora W. Green, Green's protective groups in organic synthesis, fourth edition, 2007, 280쪽, 998쪽, 1022쪽, Wiley-Interscience]에 공지된 방법에 의하면, 카보네이트 보호기와 카바메이트 보호기가 공존하는 상태에서 반응온도 및 염기의 농도를 조절하여 반응시킴으로써 카보네이트 보호기만을 선택적으로 제거할 수 있다. 이는 카보네이트 보호기 및 카바메이트 보호기 사이의 염기에 대한 반응성 차이에서 기인한 것으로, 카보네이트기는 pH 10에서도 상온에서 탈보호할 수 있는 반면, 카바메이트기는 pH 12 이상에서 100℃ 이상의 고온으로 가열해야 탈 보호할 수 있으므로, 반응온도 및 염기의 농도를 조절하여 반응시킴으로써 카보네이트기를 선택적으로 제거할 수 있다.
본 발명의 방법에서는, 메탄올-물 혼합액(2:1(v/v))과 같은 유기용매 중에서 수산화 나트륨, 탄산 나트륨 등의 염기를 사용하여 카보네이트 보호기만을 선택적으로 용이하게 제거할 수 있다.
상기 반응은 -10 내지 0℃, 바람직하게는 -5 내지 0℃에서 수행할 수 있다.
이와 같이 β-아노머를 α-아노머의 2배 이상으로 과량 함유한 본 발명의 트리알킬카보네이트 화합물을 중간체로 이용하여 글라이코실화 반응, 카바모일화 반응 및 탈보호화 반응을 순차적으로 수행하는 본 발명의 제조방법에 따르면, β-아노머를 별도로 분리하는 번거로움이나 이로 인한 수율 손실 및 제조단가 상승과 같은 문제점 없이, 99% 이상의 순도를 나타내는 카페시타빈을 제조할 수 있다. 또한 본 발명의 방법은 상기 단계 4 및 단계 5의 두 단계의 총 수율이 90%에 달할 정도로 수율면에서도 매우 우수하다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다.단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 1,2,3-트리- O -메톡시카보닐-5-데옥시-D-라이보퓨라노즈(화학식 5의 화합물)의 제조
반응기에 메틸-2,3-O-이소프로필리덴-5-데옥시-D-라이보퓨라노즈 20g과 2몰% 황산 수용액 100mL를 가하였다. 반응물의 온도를 80 내지 85℃가 되도록 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 냉각한 후 감압 농축하여 전체 용매의 약 1/2 내지 약 1/3을 제거하였다. 반응물에 2몰% 황산 수용액 100mL를 추가로 첨가하고, 80 내지 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 냉각한 후 pH가 3.0 내지 3.5가 되도록 탄산수소나트륨을 첨가하였다. 반응물을 감압 농축한 후, 농축액에 아세토니트릴 100mL와 무수 황산나트륨 20g을 첨가하여, 30분 동안 교반한 후 여과하고, 다시 감압 농축하여 5-데옥시-D-라이보퓨라노즈를 수득하였다.
수득한 상기 5-데옥시-D-라이보퓨라노즈 14.3g(0.107몰)을 디클로로메탄 200mL에 첨가하고, 피리딘 30.1mL(0.372몰), 트리에틸아민 37ml(0.266몰)를 첨가하여 용해시켰다. 반응물의 온도를 -30℃로 냉각시킨 후, 메틸클로로포르메이트 49.1mL(0.638몰)를 반응물의 온도가 -30℃를 넘지 않게 30분 동안 천천히 적가하였다. 동 온도에서 30분 동안 교반한 후 10℃까지 온도를 서서히 올렸다. 반응물에 물 100mL를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리한 후, 각각 200mL의 1N 염산 수용액, 중조 용액 및 소금물로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 분리한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압 농축하여 목적화합물 1,2,3-트리-O-메톡시카보닐-5-데옥시-D-라이보퓨라노즈 27.7g을 수득하였다.
β-아노머 : α-아노머 = 2.7 :1
β-아노머
1H NMR(300 MHz, CDCl3) : δ 1.42(d, 3H), 3.82(s, 9H), 4.34~4.41(m, 1H), 5.00(dd, 1H), 5.28(dd, 1H), 6.07(s, 1H).
α-아노머
1H NMR(300 MHz, CDCl3) : δ 1.37(d, 3H), 3.81(s, 9H), 4.40~4.48(m, 1H), 4.90(dd, 1H), 5.17(dd, 1H), 6.29(d, 1H).
실시예 2: 2',3'-디- O -메톡시카보닐-5'-데옥시-5-플루오로사이티딘(화학식 6의 화합물)의 제조
반응기에 5-플루오로사이토신 11.6g(0.090몰), 헥사메틸디실라잔 19mL 및 아세토니트릴 24mL를 넣고 혼합하였다. 상기 반응 혼합물에 암모늄 설페이트 0.2g을 첨가한 후 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이를 상온으로 냉각한 후 아세토니트릴 72mL를 첨가하고 증류하여 반응용매 약 60mL를 제거하였다. 반응물을 다시 상온으로 냉각한 후 실시예 1의 화합물인 1,2,3-트리-O-메톡시카보닐-5-데옥시-D-라이보퓨라노즈 27.7g(0.090몰) 및 아세토니트릴 72mL를 첨가하고 20℃ 이하로 냉각하였다. 반응물에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 16.3mL(0.090몰)를 반응물의 온도가 25℃를 넘지 않게 천천히 점적하였다. 상온에서 밤새 교반하였다. 10℃로 냉각한 후 탄산수소나트륨 45.4g을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응물에 물 9.8g을 점적한 후, 디클로로메탄 72mL를 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과된 고체를 디클로로메탄 72mL로 세척하였다. 여과된 액에 4% 중조용액 120mL로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 감압 농축하여 목적화합물 2',3'-디-O-메톡시카보닐-5'-데옥시-5-플루오로사이티딘 35.8g을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 1.47(3H, d), 3.79(3H, s), 3.81(3H, s), 4.22~4.30(1H, m), 4.94(1H, dd), 5.39(1H, dd), 5.76(1H, d), 6.00(1H, br s), 7.37(1H, d), 8.78(1H, br s).
실시예 3: 2',3'-디- O -메톡시카보닐-5'-데옥시-5-플루오로-N 4 -(펜틸옥시카보닐) 사이티딘(화학식 7의 화합물)의 제조
반응기에 실시예 2에서 제조된 2',3'-디-O-메톡시카보닐-5'-데옥시-5-플루오로사이티딘 35.8g(0.099몰), 디클로로메탄 163mL 및 피리딘 11mL(0.136몰)를 첨가하여 교반하였다. 반응물을 -5 내지 0℃로 냉각한 후 n-펜틸 클로로포르메이트 15.7mL(0.109몰)를 반응물의 온도가 0℃를 넘지 않게 천천히 적가하였다. 이어, 반응물의 온도를 상온으로 올린 후, 2시간 동안 교반하였다. 1N 염산 수용액을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 중조용액 163 mL 및 물 163 mL로 각각 순차적으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 목적화합물 2',3'-디-O-메톡시카보닐-5'-데옥시-5-플루오로-N4-(펜틸옥시카보 닐)사이티딘 42.9g을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 0.91(3H, t), 1.33~1.40(4H, m), 1.48(3H, d), 1.69~1.74(2H, m), 3.82(6H, s), 4.16(2H, t), 4.27~4.32(1H, m), 4.93(1H, dd), 5.32(1H, dd), 5.83(1H, d), 7.40(1H, s), 12.02(1H, br s).
실시예 4: 5'-데옥시-5-플루오로-N 4 -(펜틸옥시카보닐)사이티딘(화학식 1의 화합물)의 제조
반응기에 실시예 3에서 제조된 2',3'-디-O-메톡시카보닐-5'-데옥시-5-플루오로-N4-(펜틸옥시카보닐) 사이티딘 42.9g 및 메탄올 215mL를 넣고 교반하였다. 반응물을 -5 내지 0℃로 냉각한 후, 물 107mL에 수산화나트륨 10.8g을 녹인 용액을 반응물의 온도가 0℃ 이하로 유지되도록 하며 천천히 첨가하였다. 동 온도에서 30분 동안 교반한 후, 6N HCl 용액 48mL를 천천히 적가하여 반응물의 pH가 5.3이 되게 하였다. 반응물을 디클로로메탄 215mL로 2회, 108mL로 1회 추출한 후, 합한 유기층을 물 215mL로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압 농축하고 에틸아세테이트 129mL를 첨가하여 재농축하였다. 농축액에 에틸아세테이트 97mL를 첨가하고 교반하면서 결정화하였다. 헥산 97mL를 적가하여 결정을 숙성시키고 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각한 후 1시간 동안 더 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 여과된 고체를 0℃로 냉각한 에틸아세테이트:헥산 =1:1(v/v) 용액 86mL로 세척한 후, 35℃ 진공 오븐에서 밤샘 건조하여 목적화합물 5'-데옥시-5-플루오로-N4-(펜틸옥시카보닐)사이티딘 28.6g을 미백색 고체로 수득하였다.
1H NMR(CD3OD) δ 0.91(3H, t), 1.36~1.40(4H, m), 1.41(3H, d), 1.68~1.73(2H, m), 3.72(1H, dd), 4.08(1H, dd), 4.13~4.21(3H, m), 5.70(1H, s), 7.96(1H, d)

Claims (7)

  1. (1) 하기 화학식 2의 메틸 아세토나이드 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 3의 트리올 화합물을 제조하는 단계;
    (2) 화학식 3의 트리올 화합물을 피리딘과 트리에틸아민의 혼합 염기 중에서 하기 화학식 4의 할로알킬포르메이트와 반응시켜 β-아노머가 강화된 하기 화학식 5의 트리알킬카보네이트 화합물을 제조하는 단계;
    (3) 화학식 5의 트리알킬카보네이트 화합물을 유기산 존재 하에 5-플루오로사이토신과 글라이코실화 반응을 시켜 하기 화학식 6의 디알킬 사이티딘 화합물을 제조하는 단계;
    (4) 화학식 6의 디알킬 사이티딘 화합물을 n-펜틸 클로로포르메이트와 카바모일화 반응을 시켜 하기 화학식 7의 카바모일 사이티딘 화합물을 제조하는 단계; 및
    (5) 화학식 7의 카바모일 사이티딘 화합물의 카보네이트기를 탈보호하는 단계;
    를 포함하는, 하기 화학식 1의 카페시타빈의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112007082968363-PAT00014
    [화학식 2]
    Figure 112007082968363-PAT00015
    [화학식 3]
    Figure 112007082968363-PAT00016
    [화학식 4]
    XCO2R
    [화학식 5]
    Figure 112007082968363-PAT00017
    [화학식 6]
    Figure 112007082968363-PAT00018
    [화학식 7]
    Figure 112007082968363-PAT00019
    상기 식에서,
    X는 클로로, 브로모 또는 요오도이고;
    R은 메틸 또는 에틸이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    단계 2에서 피리딘이 트리에틸아민에 대해서 1 내지 2몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    단계 2에서 피리딘과 트리에틸아민 혼합 염기가 트리올 화합물에 대해서 4 내지 10 몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    단계 2에서 반응온도가 -50 내지 -30℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    단계 3에서 유기산이 에틸알루미늄디클로라이드, 메틸알루미늄디클로라이드, SnCl4, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설폰 산 또는 트리플루오로메탄설폰 산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    유기산이 트리알킬카보네이트 화합물에 대하여 0.5 내지 3몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. (1) 하기 화학식 2의 메틸 아세토나이드 화합물을 가수분해하여 하기 화학식 3의 트리올 화합물을 제조하는 단계; 및
    (2) 화학식 3의 트리올 화합물을 피리딘과 트리에틸아민의 혼합 염기 중에서 하기 화학식 4의 할로알킬포르메이트와 반응시켜 β-아노머가 강화된 하기 화학식 5의 트리알킬카보네이트 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 5의 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112007082968363-PAT00020
    [화학식 3]
    Figure 112007082968363-PAT00021
    [화학식 4]
    XCO2R
    [화학식 5]
    Figure 112007082968363-PAT00022
    상기 식에서,
    X 및 R은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
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