KR20100039837A - 2'-데옥시-2',2'-다이플루오로사이티딘의 제조 방법 - Google Patents

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KR20100039837A
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Abstract

본 발명은 하기 [화학식 8]의 광학적으로 순수한 3R-하이드록시프로판 아미드 화합물을 제조하고 이로부터 하기 [화학식 5] 및 [화학식 3]의 광학적으로 순수한 D-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물을 제조하여 뉴클레오 염기와 글라이코실화 반응시켜 β-뉴클레오사이드인 하기 [화학식 1]의 2'-데옥시-2',2'-다이플루오로사이티딘을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의해 광학적으로 순수한 하기 [화학식 1]의 화합물을 고 순도 및 고 수율로 제조할 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00028

[화학식 3]
Figure pat00029

[화학식 5]
Figure pat00030

[화학식 8]
Figure pat00031

상기 식에서, R1과 R2는 보호기로서 각각 독립적으로 벤조일, 4-메틸벤조일, 3-메틸벤조일, 4-시아노벤조일, 3-시아노벤조일, 4-프로필벤조일, 2-에톡시벤조일, 4-t-부틸벤조일, 1-나프토일 또는 2-나프토일 기이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1 내지 C3 알킬이며 R5는 메틸 또는 에틸기, R6은 수소, 메틸 또는 메톡시이다.

Description

2'-데옥시-2',2'-다이플루오로사이티딘의 제조 방법 {Process for preparing of 2'-deoxy-2'2'-difluorocytidine}
본 발명은 하기 [화학식 1]의 2'-데옥시-2',2'-다이플루오로사이티딘을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 [화학식 1]의 젬시타빈 (gemcitabine)은 구조적으로 라이보퓨라노스 골격을 갖는 뉴클레오사이드이며, 입체 화학적으로는 라이보퓨라노스의 1-위치에 뉴클레오염기 (nucleobase)인 사이토신 (cytosine)이 β-위치로 배향된 2'-데옥시-2',2'-다이플로오로뉴클레오사이드 화합물로서, 비소세포폐암 (Non Small Cell Lung Cancer : NSCLC) 뿐만 아니라, 췌장암, 방광암, 유방암 또는 난소암을 치료하는데 널리 사용되고 있는 항암제이다.
젬시타빈을 제조하기 위해서는 3번 위치의 하이드록시기 또는 보호기가 도입된 하이드록시기가 아래로 배향된 구조인 D-에리트로 구조를 갖는 하기 [화학식 5]와 같은 D-에리트로-1-옥소라이보스 화합물을 효과적으로 합성할 수 있는 방법의 개발이 매우 중요하다.
[화학식 5]
Figure pat00002
상기 식에서, R1과 R2는 보호기로서 각각 독립적으로 벤조일, 4-메틸벤조일, 3-메틸벤조일, 4-시아노벤조일, 3-시아노벤조일, 4-프로필벤조일, 2-에톡시벤조일, 4-t-부틸벤조일, 1-나프토일 또는 2-나프토일기이다.
D-에리트로 구조를 갖는 1-옥소라이보스 화합물을 제조하는 공지의 방법을 살펴보면, 미합중국 특허 제 4,526,988호에 하기 구조식의 3R-하이드록시 에난티오머(1) 및 3S-하이드록시 에난티오머(2)가 약 3 대 1의 비율로 섞여있는 2,2-다이플루오로-3-하이드록시-3-(2,2-다이알킬다이옥소란-4-일)프로판산 알킬 에스터를 컬럼 크로마토그래피 방법으로 분리하는 방법이 기술되어 있다.
Figure pat00003
상기 식에서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 C1 내지 C3 알킬이다.
이 중 3R-하이드록시 에난티오머(1)를 강산과 반응시켜 하기 반응식 1에 도시한 바와 같이, 보호기인 다이옥소란기가 가수 분해되고, 락톤화 반응이 진행되어 3-하이드록시기가 아래로 배향된 에리트로 구조의 2,2-다이플루오로-2-데옥시-D-에리트로-1-옥소라이보스(3) 화합물이 생성된다.
[반응식 1]
Figure pat00004
상기 방법에서 이용된 컬럼 크로마토그래피 방법은 컬럼의 크기와 로딩 하는 물질의 양이 제한적이기 때문에 대규모 생산을 위해 적합한 방법이 아니며, 특히 컬럼 충진제인 실리카 겔이 고가이고, 전개 용매도 상당히 과량을 사용하여야 하므로 분리하는데 많은 비용이 소요된다는 단점을 기지고 있다.
한편, 미합중국 특허 제4,965,374호, 제5,223,608호 및 제5,434,254호에는 하기 반응식 2에 도식한 바와 같이 3R-과 3S-가 3 대 1의 비울로 혼합된 상태의 3-벤조일옥시프로피오네이트 에스터(4)를 산과 반응시켜 가수 분해시킨 다음, 물을 공비 증류시킴으로써 전구체로 역반응이 진행되는 것을 최소화시켜 에리트로와 트레오가 혼합된 상태의 락톤 환(5)을 제조하고, 5-하이드록시기를 벤조일로 보호하여 3,5-다이벤조일옥시 화합물(6)을 제조한 다음, 다이클로로메탄 중에서 -5℃ 내지 10℃의 저온으로 냉각시킴으로써 에리트로와 트레오 혼합물로부터 원하는 에리트로 에난티오머(7)만을 침전물로 분리, 수득하는 방법이 기술되어 있다.
[반응식 2]
Figure pat00005
상기 식에서, Bz는 벤조일기를 의미한다.
이 방법은 3R-과 3S-가 혼합된 3-벤조일 옥시프로피오네이트 에스터(4)를 분리하지 않고 바로 락톤환 반응에 사용한다는 특징이 있으며, 특히 에리트로와 트레오가 혼합된 상태의 3,5-다이벤질-1-옥소라이보스 화합물(6)을 용매 중에 용해시키고 저온으로 온도를 낮춤으로써 소망하는 에리트로 구조의 3,5-다이벤조일 에난티오머(7)만을 선택적으로 용이하게 분리, 수득할 수 있다는 특징이 있다. 그러나 이 방법은 락톤환 반응에 사용하는 산으로서 매우 부식성이 강하고, 고가의 맹독성 시약인 트리플루오로아세트산을 3당량 이상 과량 사용하며, 특히 3-벤조일 옥시프로피오네이트 에스터(4)를 출발 물질로 하여 3,5-다이벤조일 에난티오머(7)를 수득하는 전체 반응수율이 25% 내외에 불과할 정도로 매우 낮아서 비경제적이라는 단점이 있다.
그리고 대한민국 특허출원 제 10-2004-0057711호는 입체적으로 큰 보호기를 하이드록시기에 도입(9)한 후 염기로 처리하여 광학적으로 순수한 염으로 3R-에난티오머(10)를 얻어 강산 조건에서 락톤화 반응을 시켜 D-에리트로 구조의 에난티오머(11)를 얻는 방법을 하기 반응식 3과 같이 제시하였다.
[반응식 3]
Figure pat00006
상기 식에서, R10, R11와 R12는 C1 내지 C3의 알킬기이고, R13은 페닐기 또는 치환기가 있는 페닐기이며, M은 NH3, Na 또는 K이다.
상기 방법에 의하면, 보호기로 사용하는 화합물인 바이페닐-4-카르보닐클로라이드 등은 일반적으로 보호기로 사용되는 벤조일 또는 나프토일 화합물에 비해 단가가 높은 단점이 있으며, 이때 3R-카르복실 산 에스터 에난티오머의 분리가 가능하지만 3S-카르복실 산 에스터 에난티오머를 얻어내는 것은 가능하지 않은 단점을 지니고 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 종래 공지된 방법은 3R-하이드록시기 에난티오머를 가수분해시켜 에리트로 구조를 갖는 1-옥소라이보스 화합물을 합성하기 위하여 전구체인 3R-하이드록시 에난티오머를 주로 컬럼 크로마토그래피 방법을 통하여 분리하거나 고가의 보호기를 도입하여 수득하므로 대량 생산 방법으로는 적합하지 않으며, 선택적으로 3R- 및 3S-하이드록시 화합물을 얻어내는 것도 어려우며, 또한 비록 3R- 및 3S-하이드록시 화합물이 혼합되어 있는 혼합물의 상태로 락톤화 반응을 완결시킨다 하더라도 에리트로와 트레오 에난티오머가 혼합되어 있어 1-옥소라이보스 혼합물로부터 에리트로 에난티오머만 선택적으로 분리하기 때문에 수율이 매우 낮아서 비경제적이라는 문제점이 있다.
그리고 상기 [화학식 1]의 2'-데옥시-2',2'-다이플로오로사이티딘은 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 통상적인 방법으로 락톤 화합물(12)을 락톤의 케토 부분이 알코올로 전환하여 락톨 화합물(13)을 얻고, 락톨 화합물의 1-하이드록시기는 화학적으로 뉴클레오염기와 직접적인 글라이코실화 (glycosylation) 반응이 어려우므로, 반응성이 뛰어난 이탈기가 도입된 라이보퓨라노스 중간체(14)로 전환시킨 다음, 활성화된 라이보퓨라노스 중간체를 뉴클레오염기와 반응시켜 뉴클레오사이드를 수득한 후 탈 보호하여 제조할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00007
상기 식에서, P, P1은 각각 하이드록시 보호기이고, L은 이탈기이다.
이때 화합물(12)의 하이드록시 보호기인 P와 P1은 대한민국 특허출원 제 10-2004-0057711호를 제외한 대부분의 방법에서 같은 보호기를 사용하고 있으며, 대한민국 특허출원 제 10-2004-0057711호 역시 3번 위치의 보호기는 항상 4-페닐-벤조일기로 한정하고 있는 한계성을 보이고 있다.
이탈기로서는 설포닐옥시 이탈기와 할로 이탈기가 공지되어 있으며, 특히 설포닐옥시 이탈기의 일종인 α-메탄설포닐옥시라이보퓨라노스가 가장 바람직한 것으로 알려져 있다.
반응식 5의 글라이코실화 반응은 뉴클레오염기가 D-에리트로-라이보퓨라노즈의 1-위치의 이탈기를 공격하고 치환되는 SN2 반응 메카니즘에 의해 진행되므로, 젬시타빈의 사이토신 염기가 β-위치로 배향된 뉴클레오사이드를 고수율로 제조하기 위해서는 이탈기가 α-위치로 배향된 α-아노머(anomer)를 고 순도로 얻는 것이 중요하다.
일반적으로 뉴클레오염기가 D-에리트로-라이보퓨라노즈의 1-위치의 이탈기를 공격하고 치환되는 반응에 있어서, 반응 후 떨어져 나간 이탈기가 뉴클레오염기와 경쟁적으로 1-위치를 공격함으로써 1-위치에 아노머화 (anomerization)가 유도되고, 그에 따라 반응 초기와는 다른 α-아노머 대 β-아노머 비율을 보여주게 된다. 즉 α-아노머만을 사용하여 글라이코실화 반응을 시키더라도 시간이 지날수록 β-아노머의 양이 증가하게 되며 그에 따라 반응이 비입체선택적(nonsteroselective)으로 진행되어 뉴클레오염기가 β-위치로 배향된 소망하는 β-뉴클레오사이드 뿐만이 아니라 α-뉴클레오사이드도 불순물로 함께 생성된다.
이탈기가 설포닐옥시인 경우에는 이러한 아노머화가 적게 일어나서 순수한 α-설포닐옥시 아노머, 예를 들면 α-메탄설포닐옥시 화합물를 사용하면 소망하는 β-뉴클레오사이드를 과량 수득할 수 있다.
반면에 이탈기가 할로인 경우에는 글라이코실화 반응시 순수한 α-할로 아노머만을 사용하더라도 반응 후 유리된 할라이드에 의한 아노머화 정도가 상대적으로 커서 초기에 비하여 반응이 진행될수록 β-할로 아노머가 증가하게 된다. 특히 β-할로 아노머는 α-할로 아노머 보다 글라이코실화 반응이 빨리 진행되며, 또한 할로 이탈기는 설포닐옥시 이탈기에 비하여 반응성이 떨어져서 반응시간이 길고 높은 반응온도를 필요로 하므로 반응이 진행될수록 α-뉴클레오사이드가 증가되는 열등한 입체선택성을 보여주게 된다.
결국 글라이코실화 반응을 통하여 2'-데옥시-2',2'-다이플루오로 뉴클레오사이드를 제조하는 반응에 있어서, 1-할로-라이보퓨라노스를 이용한 방법은 α-메탄설포닐옥시라이보퓨라노스에 비하여 입체선택성에 한계를 가질 수 밖에 없고, 그러한 이유로 α-메탄설포닐옥시라이보퓨라노스를 통한 방법이 기존의 개발된 글라이코실화 방법 중에서 가장 우수한 방법으로 알려져 있다.
이를 보다 더 구체적으로 살펴보면, 우선, α-설포닐옥시라이보퓨라노스를 사용하여 뉴클레오염기와 글라이코실화시키는 방법으로서 미합중국 특허 제 5,371,210호, 제 5,401,838호, 제 5,426,183호, 제 5,594,124호, 제5,606,048호 및 유럽특허 제 577,303호에는 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이 α-아노머가 풍부한 1-설포닐옥시 라이보퓨라노스 유도체(15)를 뉴클레오염기와 반응시킴으로써 β-뉴클레오사이드(16)가 고비율로 생성된 입체 선택적인 글라이코실화 방법이 공지되어 있다.
[반응식 5]
Figure pat00008
상기 식에서, P, P1은 하이드록시 보호기이고, W는 아미노보호기 또는 수소이며, L은 이탈기로서 나이트릴, 할로, 카보알콕시 또는 나이트로 등으로 치환된 설포닐옥시, 치환된 아릴설포닐옥시이다.
이 방법에 의하면 1-설포닐옥시 이탈기의 양호한 반응성과 낮은 아노머화에 의하여 뉴클레오염기가 주로 β-위치로 배향된 β-뉴클레오사이드(16)가 반대인 α-뉴클레오사이드(17)에 비하여 5 내지 7배 정도 과량 생성되며, 결과적으로 젬시타빈을 30 내지 75 ％의 고 수율로 수득할 수 있다.
한편, 미합중국 특허 제 4,526,988호, 제 5,453,499호 및 대한민국 특허출원 제 10-2005-0041278호에는 할로 이탈기가 도입된 1-α-할로-라이보퓨라노스 유도체가 개시되어 있다.
[반응식 6]
Figure pat00009
미합중국 특허 제 4,526,988호에는, 상기 반응식 6에 나타낸 바와 같이 1 당량 이상의 산 제거제 존재 하에서 락톨 화합물(13)의 1-하이드록시기를 아세트산 무수물 또는 아세틸 그룹의 또 다른 공급원과 반응시켜 1-아세테이트 유도체(18)를 제조한 다음 약 -50 내지 0 ℃의 저온에서 브롬화수소 또는 염화수소 기체를 서서히 가하여 1-할로 아노머(19)를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나 이 방법은 입체선택성이 낮아 수득되는 α-할로 아노머의 수율이 낮다는 문제점이 있다.
상기 식에서, P, P1는 하이드록시 보호기이고, Ac는 아세틸기이고, X는 브로모 또는 클로로이다.
[반응식 7]
Figure pat00010
미합중국 특허 제 5,453,499호에는 상기 반응식 7에 나타낸 바와 같이 β-설포닐옥시 화합물(20)을 불활성 용매 중에서 할라이드 공급원과 반응시켜 α-할로 아노머(21)를 β-할로 아노머에 비해 9 : 1 내지 10 : 1의 고비율로 생성하는 방법이 기재되어 있다.
상기 식에서, P, P1는 벤조일 등과 같은 하이드록시 보호기이고, P2는 설포닐이고, X는 할라이드이다.
출발물질인 β-설포닐옥시 화합물(20)은 예를 들어 미합중국 특허 제5,401,861호에 기재된 바와 같이 대응하는 1-하이드록시 화합물로부터 제조되는데, 이때 α-설포닐옥시 아노머 및 β-설포닐옥시 아노머가 1:4의 비율로 생성되므로, α- 및 β-혼합물로부터 순수하게 β-설포닐옥시 아노머를 분리하는 과정을 고려한다면 비록 상기 반응식 7에서 α-할로 아노머가 9 : 1 내지 10 : 1 (α-아노머 : β-아노머)의 고비율로 수득된다 하더라도 1-하이드록시 화합물로부터 최종 α-할로 아노머(21)를 수득하는 입체선택적인 비율은 결국 3:1 내외에 불과하다. 또한, 3- 및 5-하이드록시기 보호기로 벤조일기 등이 도입된 α-할로 아노머(21)는 오일상으로 수득되므로, 이를 정제하기 위해 분리 효율이 낮고 비경제적이어서 대량생산에 부적합한 컬럼 크로마토그래피 방법을 이용해야 하는 문제점이 있다. 특히 수득한 오일상은 일반적으로 고체와 달리 취급이나 보관이 어렵다는 문제점이 있다.
[반응식 8]
Figure pat00011
대한민국 특허출원 제 10-2005-0041278호에는 상기 반응식 8에 나타낸 바와 같이 락톨 화합물(13)을 염기 존재 하에서 포스페닐할라이드 화합물과 반응시켜 1-포스페닐옥시 퓨라노스 유도체(22)를 제조하여 얻은 화합물을 할라이드 공급원과 반응시킨 후 재결정시키는 단계를 거쳐 α-할로 아노머(21)를 제조하는 방법이 기재되어 있다.
하지만 이 반응은 반응 단계가 복잡한 단점을 지닐 뿐만 아니라 부산물로 발생하는 포스페닐 산의 제거가 용이하지 않아 고 순도의 화합물을 얻기가 힘들다.
또한, 1-할로라이보퓨라노스를 사용한 글라이코실화 반응의 종래 방법을 살펴보면, 미합중국 특허 제 5,744,597호 및 유럽특허 제 577,304호에는 하기 반응식 9에 나타낸 바와 같이 α-할로 아노머가 풍부한 라이보퓨라노스 유도체(15)를 음이온 뉴클레오염기와 반응시켜 β-위치에 뉴클레오염기가 도입된 β-뉴클레오사이드(16)를 제조하는 입체선택적인 음이온 글라이코실화 방법이 공지되어 있다.
[반응식 9]
Figure pat00012
상기 식에서, P, P1는 하이드록시 보호기이고, W는 아미노보호기이며, M+는 양이온이며, L는 요오도 또는 설포닐옥시기이다.
이 방법에 의하면, 뉴클레오염기를 칼륨 t-부톡사이드, 수소화나트륨 등과 같은 강염기와 반응시켜 음이온 뉴클레오염기를 제조하고, 이 음이온 뉴클레오염기를 α-할로 아노머가 풍부한 라이보퓨라노스 유도체(15)와 글라이코실화 반응을 시키면 β-뉴클레오사이드(16) 뿐만이 아니라 α-뉴클레오사이드(17)도 수득되는데, 이 방법은 음이온 뉴클레오염기를 제조하기 위한 별도의 번거로운 공정이 요구되며, 특히 전술한 바와 같이 글라이코실화 반응이 비입체선택적으로 진행되므로 원하는 β-뉴클레오사이드가 α-뉴클레오사이드와 대등한 비율로 얻어질 뿐만이 아니라, 분리 수율도 매우 낮아서 비효율적이고 비경제적이라는 단점이 있다.
이와 같이 이탈기가 할라이드인 1-할로라이보퓨라노스를 사용하여 글라이코실화 반응을 시키는 경우에는 α-위치로만 배향된 순수한 α-아노머를 사용하더라도 α-설포네이트 이탈기를 사용하는 경우와 달리 반응이 비입체선택적으로 진행됨으로써 얻고자 하는 α-뉴클레오사이드가 매우 낮은 수율로 제조되는 열등한 결과를 보여준다.
또한 상기의 반응식에서 나타낸 3번과 5번 위치에 도입되는 하이드록시 보호기인 P 과 P1는 각각 독립적으로 존재하는 것이 매우 어려우며 따라서 같은 보호기를 도입해야 하는 한계를 지니고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 [화학식 8]의 광학적으로 순수한 3R-하이드록시프로판 아미드 화합물을 제조하고 이 [화학식 8]의 화합물로부터 하기 [화학식 5]의 다양한 3- 및 5-하이드록시기 보호기가 도입된 광학적으로 순수한 D-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물로부터 [화학식 1]의 2'-데옥시-2',2'-다이플루오로사이티딘을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 고 순도 및 고 수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00013
[화학식 5]
Figure pat00014
[화학식 8]
Figure pat00015
상기 식에서, R1과 R2은 보호기로서 각각 독립적으로 벤조일, 4-메틸벤조일, 3-메틸벤조일, 4-시아노벤조일, 3-시아노벤조일, 4-프로필벤조일, 2-에톡시벤조일, 4-t-부틸벤조일, 1-나프토일 또는 2-나프토일기이고, R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1 내지 C3 알킬이며, R5은 메틸 또는 에틸기, R6은 수소, 메틸 또는 메톡시이다.
상기의 기술적 과제를 해결하기 위해 본 발명에서는
(1) [화학식 9]의 에틸 3-하이드록시 프로판산 에스터 화합물을 광학적으로 순수한 아민 계열 화합물과 반응시켜 광학적으로 순수한 [화학식 8]의 3R-하이드록시 프로판 아미드 화합물을 제조하는 단계;
(2) [화학식 8]의 화합물의 하이드록시기를 보호하여 [화학식 7]의 화합물을 제조하는 단계;
(3) [화학식 7]의 화합물을 가수분해하여 [화학식 6]의 D-에리트로-1-옥소라이보스 화합물을 제조하는 단계;
(4) [화학식 6]의 D-에리트로-1-옥소라이보스의 5번 위치의 하이드록시기를 보호하여 [화학식 5]의 D-에리트로-1-옥소라이보스 화합물을 제조하는 단계;
(5) [화학식 5]의 D-에리트로-1-옥소라이보스 화합물을 환원시켜 [화학식 4]의 락톨 화합물을 제조하는 단계;
(6) [화학식 4]의 락톨 화합물을 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필 에틸아민과 같은 염기 존재 하에서 염화 메탄 설폰산과 반응시켜 [화학식 3]의 D-에리트로-1-메탄설포닐옥시라이보퓨라노스 유도체를 제조하는 단계;
(7) [화학식 3]의 D-에리트로-1-메탄설포닐옥시라이보퓨라노스 유도체와 뉴클레오염기를 톨루엔, 1,2-디클로로에탄, 아니솔 및 자일렌과 같은 유기용매에 혼합하면서 글라이코실화 반응시켜 [화학식 2]의 뉴클레오사이드를 수득하는 단계; 및
(8) 단계 (7)에서 얻은 [화학식 2]의 뉴클레오사이드를 탈 보호하는 단계를 포함하는, 하기 [화학식 1]의 2'-데옥시-2',2'-다이플루오로사이티딘 및 그 염의 제조방법.
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021
Figure pat00022
Figure pat00023
Figure pat00024
상기 식에서, R1과 R2은 보호기로서 각각 독립적으로 벤조일, 4-메틸벤조일, 3-메틸벤조일, 4-시아노벤조일, 3-시아노벤조일, 4-프로필벤조일, 2-에톡시벤조일, 4-t-부틸벤조일, 1-나프토일 또는 2-나프토일기이고, R3, R4 및 R7는 각각 독립적으로 C1 내지 C3 알킬이며 R5은 메틸 또는 에틸기, R6은 수소, 메틸 또는 메톡시이며 P'은 아세틸 또는 수소이다.
본 발명의 방법에서 반응중간체로 사용되는 [화학식 5]의 옥소라이보스의 제조 방법은 본 발명자가 기 출원한 대한민국 특허출원 제 10-2007-28526 호 (발명의 명칭: 광학적으로 순수한 옥소라이보스 유도체의 제조방법) 자세하게 기술되어 있다.
본 발명에서 '아노머가 풍부한'이라는 용어는 특정 아노머가 다른 아노머에 대해 1배 이상의 비율로 과량 존재하는 것을 의미하며, 실질적으로 순수한 아노머가 98％ 이상 함유된 아노머 혼합물을 의미한다. 또한, '아노머화 (anomerization)'는 순수한 아노머가 단독인 상태 또는 α- 및 β-아노머 혼합물의 상태로 라이보퓨라노스의 C-1 위치에서 에피머화 (epimerization)가 일어나는 것을 의미한다.
[반응식 10]
Figure pat00025
상기 반응식 10에 나타낸 본 발명의 방법을 개괄적으로 설명하면,
(1) 3- 및 5-하이드록시기에 다양한 보호기가 도입된 광학적으로 순수한 [화학식 5]의 D-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물을 통상적인 방법으로 환원시켜 1-위치에 α-아노머 및 β-아노머가 혼합된 [화학식 4]의 락톨 화합물을 제조하고,
(2) 얻어진 [화학식 4]의 락톨 화합물을 염기 존재 하에서 염화 메탄 설포산 화합물과 반응시켜 [화학식 3]의 1-메탄설포닐 퓨라노스 유도체를 제조한 다음,
(3) 얻어진 [화학식 3]의 1-메탄설포닐 퓨라노스 유도체 화합물을 뉴클레오염기인 아세틸사이토신과 글라이코실화 반응하여 [화학식 2]의 뉴클레오사이드를 제조하고,
(4) 얻어진 [화학식 2]의 뉴클레오사이드의 보호기를 탈 보호시켜 [화학식 1]의 2'-데옥시-2',2'-다이플루오로사이티딘의 제조방법을 제공한다.
반응중간체인 [화학식 5]의 D-에리트로-1-옥소라이보스 화합물은 대한민국 특허출원 10-2007-28526호에 의해 3R-, 3S-하이드록시 에난티오머가 일정한 비율로 섞여 있는 [화학식 9]의 알킬 3-하이드록시 프로판산 에스터 혼합물을 광학적으로 순수한 아민을 이용하여 광학적으로 순수한 [화학식 8]의 3R-하이드록시 프로판 아미드 화합물을 제조하고 이 화합물의 3번 위치에 있는 하이드록시기에 다양한 보호기를 도입하여 [화학식 7]을 제조한다. 이를 산과 반응시켜 D-에리트로 구조를 갖는 [화학식 6]의 D-에리트로-5-하이드록시-1-옥소라이보스 화합물을 제조하고 5-하이드록시기를 통상의 방법으로 보호하여 [화학식 5]의 2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물을 제조할 수 있다.
이때 하이드록시기를 보호하기 위한 보호기는 각각 독립적으로 사용이 가능하기 때문에 선택적인 보호기의 도입으로 [화학식 5]의 화합물의 물성을 조절하는 것이 가능하며 고체로 얻어 정제 및 칭량 등이 유리한 장점을 나타내었다.
본 발명을 자세히 설명하면 [화학식 5]의 D-에리트로-1-옥소라이보스 화합물을 통상적인 방법으로 환원한다. 용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에테르, 다이옥산 등의 비수소화 용매를 사용할 수 있고, 환원제로는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 수소화 다이아이소부틸 알루미늄, 레드알(수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 나트륨), 수소화 리튬 트라이-tert-부톡시알루미늄을 사용할 수 있고, 바람직하게는 레드알을 사용한다. 이때 반응 온도는 -5 내지 0℃에서 환원제를 첨가한 후 실온에서 1 내지 2시간 동안 반응시키는 것으로 온화한 온도 조건이 가능하여 바람직하다.
얻어진 [화학식 4]의 락톨 화합물은 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필 에틸아민과 같은 염기 존재 하에서 염화 메탄 설폰산 화합물과 반응시켜 α-아노머가 풍부한 [화학식 3]의 1-메탄설포닐옥시라이보퓨라노스 화합물을 얻는 것이 가능하였으며, 이 α-아노머가 풍부한 [화학식 3]의 1-메탄설포닐옥시라이보퓨라노스 화합물과 뉴클레오염기인 아세틸사이토신을 글라이코실화 반응시켜 [화학식 2]의 β-아노머 형태의 뉴클레오사이드를 제조하고, 최종적으로 뉴클레오사이드의 보호기를 암모니아/메탄올 용액을 가하여 탈 보호화하여 [화학식 1]의 2'-데옥시-2',2'-다이플루오로사이티딘을 제조한다.
본 발명은 비소세포폐암, 췌장암, 방광암, 유방암 또는 난소암을 치료하는데 널리 사용되고 있는 항암제인 젬시타빈 제조에 있어 광학적으로 순수한 아민과의 반응을 이용하여 광학적으로 순수한 D-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스 화합물의 제조를 가능하게 하였으며 이때 이 화합물의 3번과 5번 위치의 하이드록시기를 각각 독립적인 보호기를 도입한 중간체 개발을 통하여 본원 발명의 제조방법에 의해 젬시타빈을 고 순도 및 고 수율로 제조할 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 보다 상세하게 설명하고자 하나, 이는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시 예 1. 에틸 2,2-다이플루오로-3-하이드록시-3-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥소란-4-일)프로피오네이트
테트라하이드로퓨란 26 mL에 아연 13 g (200 mmol)을 가하고, 1,2-다이브로모에탄 0.51 mL를 가한 다음 60℃로 1분간 가열한다. 40℃에서 클로로트리메틸실란 0.76 mL (6 mmol)를 가한다. 10분 후 내부온도를 60℃로 승온하고, 에틸 브로모다이플루오로아세테이트 25.5 mL (200 mmol), 2,2-다이메틸-[1,3]-다이옥소란-4-카보알데하이드 30.8 g (237 mmol) 및 테트라하이드로퓨란 39 mL의 혼합용액을 점적하여 가열 환류를 유지시키며 반응시킨다. 점적이 완료된 후 30분간 더 가열 환류시킨다. 반응 액에 다이에틸에테르 65 mL를 가하고, 얼음 260 g에 붓는다. 여기에 1 N 염산 260 mL를 가하고, 얼음이 녹을 때까지 교반한다. 수층을 다이에틸에테르 90 mL로 3회 더 추출한다. 유기 층을 합하여 소금물 65 mL, 포화 중조액 65 mL 순으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 잔사를 10 토르의 진공 하에서 증류하여 130 내지 134 ℃의 온도에서 분리된 유기 층을 취득하여 무색 액상으로 표제 화합물 28.9 g (수율: 57 ％) (R:S = 3:1)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 3.7~4.4 (m, 6H), 2.90 (d, 1H, (S)-OH), 2.67(s, 1H, (R)-OH), 1.31 - 1.52 (m, 9H)
실시 예 2. 3R-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥소란-4-일)-2,2-다이플루오로-3-하이드록시-N-[(S)-1-페닐에틸]프로판아마이드의 합성
에틸 2,2-다이플루오로-3-하이드록시-3-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥소란-4-일)프로피오네이트 (R:S = 3:1) 150 g (590 mmol)을 톨루엔 750 mL에 용해시킨 후 촉매량의 시안화 나트륨을 넣고 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 75 mL (590 mmol)을 천천히 적가시킨다. 반응액을 하루 동안 가열 환류시킨다. 반응 액에 초산 에틸을 가하고 물 2,000 mL로 세 차례 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 감압 증류하여 갈색의 고체 화합물을 얻는다. 헥산 또는 헥산-초산 에틸 혼합용액을 이용하여 재결정을 하여 연한 미색의 고체 105 g (수율 54 %)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : 7.39 - 7.28 (m, 5H), 6.66 (m, NH), 5.13 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 4.05 - 4.03 (m, 2H), 1.56 (d, 3H, J = 6.9), 1.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)
실시 예 3. (R)-1-((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥소란-4-일)-2,2-다이플로오로-3-옥소-3-((S)-1-페닐에틸아민)프로필 벤조에이트의 합성
실시 예 2에서 수득한 3R-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥소란-4-일)-2,2-다이플루오로-3-하이드록시-N-[(S)-1-페닐에틸]프로판아마이드 50 g (152 mmol)을 메틸렌클로라이드 200 mL에 용해시킨 후 트리에틸아민 32 mL (228 mmol)을 가하고 벤조일 클로라이드 19 mL (167 mmol)을 반응액에 가한다. 실온에서 2시간 교반한 후 1N 염산 600 mL, 5% 중조액 600 mL, 물 600 mL 순으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘을 가하여 건조하고 여과한 다음 감압 증류하여 백색의 고체 화합물을 수득하였다. 수득한 고체를 헥산-에틸 아세테이트 혼합용액으로 재결정하여 백색의 고체 화합물 58.0 g (수율 : 88 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : 8.02 (d, 2H, J = 7.2), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 5H), 6.54 (m, NH), 5.95 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 1.47 (d, 3H, J = 6.9), 1.28 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)
실시 예 4. (R)-1-((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥소란-4-일)-2,2-다이플로오로-3-옥소-3-((S)-1-페닐에틸아민)프로필 2-나프토에이트의 합성
실시 예 3과 동일한 절차에 의하여 벤조일 클로라이드 대신에 2-나프토일 클로라이드를 사용하여 백색의 고체 화합물 63.9 g (수율 : 87 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : 8.62 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H, J = 1.6, 8.6), 7.95 (d, 1H, J = 8.0), 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 5H), 6.58 (m, NH), 6.06 - 5.98 (m, 1H), 5.15 - 5.08 (m, 1H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 2H), 1.46 (d, 3H, J = 6.9), 1.29 (s, 3H), 1.19 (s, 3H)
실시 예 5 : 2-데옥시-2,2-다이플루오로-3-벤조일-5-(2-나프토일)-D-에리트로펜토푸라노즈-1-울로즈의 합성
실시 예 3에서 수득한 (R)-1-((R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥소란-4-일)-2,2-다이플로오로-3-옥소-3-((S)-1-페닐에틸아민)프로필 벤조에이트 30 g (68 mmol)을 아세토나이트릴 150 mL에 용해시킨 후 진한 염산 14 mL (170 mmol)을 넣은 다음 4시간 동안 가열 환류 시킨다. 반응이 완료되면 반응혼합물에 톨루엔을 넣어 용매와 물을 증류시켜 제거한다. 반응 혼합물에 다시 톨루엔을 넣어 재증류를 실시, 완전히 농축하여 2-데옥시-2,2-다이플루오로-D-에리트로펜토푸라노즈-1-울로즈-3-벤조에이트를 얻는다. 이 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드 100 mL에 용해시킨 후 피리딘 8.2 mL (102 mmol)을 가한다. 메틸렌클로라이드 40 mL에 용해시킨 2-나프토일 클로라이드 13 g (68 mmol)을 반응액에 가한다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후 1N 염산 200 mL, 5% 중조액 200 mL, 물 200 mL 순으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 다음 감압 증류한다. 수득한 고체를 헥산-에틸 아세테이트 혼합용액으로 재결정하여 백색의 고체 화합물 20 g (수율 : 70 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 8.64 (s, 1H), 8.07 (d, 2H, J = 7.2), 8.05 (dd, 1H, J = 1.6, 8.6), 7.97 (d, 1H, J = 8.0), 7.91 - 7.89 (m, 2H), 7.66 - 7.56 (m, 3H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 5.89 - 5.78 (m, 1H), 4.60 - 4.57 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 2H)
실시 예 6 : 2-데옥시-2,2-다이플루오로-5-벤조일-3-(2-나프토일)-D-에리트로펜토푸라노즈-1-울로즈의 합성
실시 예 5와 동일한 절차에 의하여 벤조일 클로라이드 대신에 2-나프토일 클로라이드를 사용하여 백색의 고체 화합물 20.6 g (수율 : 67 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 8.62 (s, 1H), 8.05 (d, 2H, J = 7.2), 8.03 (dd, 1H, J = 1.6, 8.6), 7.95 (d, 1H, J = 8.0), 7.89 - 7.87 (m, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 6.05 - 5.95 (m, 1H), 4.62 - 4.58 (m, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 2H)
실시 예 7. 2-데옥시-2,2-다이플루오로-3-벤조일-5-(2-나프토일)-1-메탄설포닐옥시-D-라이보퓨라노즈의 합성
실시 예 5에서 수득한 2-데옥시-2,2-다이플루오로-3-벤조일-5-(2-나프토일)-D-에리트로펜토푸라노즈-1-울로즈 17.9g (42 mmol)을 테트라하이드로퓨란 400 mL에 용해시킨 후, -5 ~ 0℃로 냉각시킨다. 레드-알 (65 wt% in toluene) 15.1 mL (50 mmol)를 천천히 적가하고, -5 ~ 0℃를 유지하여 5시간 교반한다. 반응 액에 1N 염산 용액 100 mL를 천천히 적가하여 반응을 종결하고 초산 에틸 400 mL를 가한다. 유기층을 5% 중조액 1,000 mL, 소금물 1000 mL 순으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘을 가하여 건조하고 여과한 다음 감압 증류하여 조 2-데옥시-2,2-다이플루오로-3-벤조일-5-(2-나프토일)-D-라이보퓨라노즈를 얻은 후 메틸렌클로라이드 100 mL에 용해시키고 트리에틸아민 11.97 mL (88 mmol)을 가한다. 반응액에 염화 메탄 설폰산 3.99 mL (51 mmol)을 가하고 실온에서 4시간 교반한 후 용매를 감압 증류하여 제거하고 초산 에틸 150 mL를 가한다. 유기층을 1N 염산 400 mL, 5% 중조액 400 mL, 소금물 400 mL 순으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘을 가하여 건조하고 여과한 다음 감압 농축하여 백색의 고체 화합물 13.6 g (수율 : 66 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : 8.63 (s, 1H), 8.07 - 8.05 (m, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 3H), 7.66 - 7.55 (m, 3H), 7.49 - 7.47 (m, 2H), 5.89 - 5.76 (m, 1H), 4.60 - 4.57 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.39 (s, 3H)
실시 예 8. 2-데옥시-2,2-다이플루오로-5-벤조일--3-(2-나프토일)-1-메탄설포닐옥시-D-라이보퓨라노즈의 합성
실시 예 7과 동일한 절차에 의해서 2-데옥시-2,2-다이플루오로-3-벤조일-5-(2-나프토일)-D-에리트로펜토푸라노즈-1-울로즈 대신에 실시 예 6에서 수득한 2-데옥시-2,2-다이플루오로-5-벤조일-3-(2-나프토일)-D-에리트로펜토푸라노즈-1-울로즈를 사용하여 백색의 고체 화합물 13.2g (수율 : 64 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : 8.64 (s, 1H), 8.07 - 8.05 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 2H), 7.67 - 7.49 (m, 5H), 6.06 - 5.97 (m, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.38 (s, 3H)
실시 예 9. 1-2'-데옥시-2',2'-다이플루오로-3-벤조일-5-(2-나프토일)-D-라이보퓨라노실-4-(1-아세틸)아미노피리미딘-2-온의 합성
아세틸 사이토신 8.3 g (54 mmol), 헥사메틸다이실라잔 26 mL (126 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 1.1 mL (9 mmol), 톨루엔 20 mL을 혼합하고 가열 환류 시킨다. 완전히 용해된 후 3시간 더 가열 환류시킨다. 반응액을 실온으로 냉각 시킨 후, 증류하여 과량의 헥사메틸다이실라진과 트리메틸실릴 클로라이드를 제거한다. 반응 액에 다시 톨루엔을 넣어 재증류를 실시한다. 질소 대기 하에서, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 설포네이트 20 mL (108 mmol)을 적가하고, 실시 예 7에서 수득한 2-데옥시-2,2-다이플루오로-3-벤조일-5-(2-나프토일)-1-메탄설포닐옥시-D-라이보퓨라노즈 9 g (18 mmol)를 톨루엔 50 mL에 용해하여 반응 액에 적가하고 15시간 동안 가열 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 초산 에틸 100 mL를 가한다. 유기층을 1N 염산 300 mL, 5% 중조액 300 mL, 소금물 300 mL 순으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘을 가하여 건조하고, 여과한 다음, 감압 농축하여 백색의 고체 화합물 8.9 g (수율 : 88 %)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 8.63 (s, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 1H), 8.07 - 8.05 (m, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 3H), 7.66 - 7.55 (m, 3H), 7.49 - 7.47 (m, 2H), 6.29 - 6.26 (m, 1H),　5.89 - 5.76 (m, 1H), 4.60 - 4.57 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 2.14 (s, 3H)
실시 예 10. 1-2'-데옥시-2',2'-다이플루오로-3-(2-나프토일)-5-벤조일-D-라이보퓨라노실-4-(1-아세틸)아미노피리미딘-2-온의 합성
실시 예 9와 동일한 절차에 의해서 2-데옥시-2,2-다이플루오로-3-벤조일-5-(2-나프토일)-1-메탄설포닐옥시-D-라이보퓨라노즈 대신에 실시 예 8에서 수득한 2-데옥시-2,2-다이플루오로-5-벤조일--3-(2-나프토일)-1-메탄설포닐옥시-D-라이보퓨라노즈를 사용하여 백색의 고체 화합물 8.5 g (수율 : 84 %)을 수득하였다.
1H NMR ((DMSO-d6, 400MHz) : 8.64 (s, 1H), 8.20 - 8.16 (m, 1H),　8.07 - 8.05 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 2H), 7.67 - 7.49 (m, 5H), 6.30 - 6.26 (m, 1H), 6.06 - 5.97 (m, 1H), 4.64 - 4.59 (m, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 2.12 (s, 3H)
실시 예 11. 2'-데옥시-2',2'-다이플루오로사이티딘 염산염의 합성
실시 예 9에서 수득한 1-2'-데옥시-2',2'-다이플루오로-3-벤조일-5-(2-나프토일)-D-라이보퓨라노실-4-(1-아세틸)아미노피리미딘-2-온 8.5 g (15 mmol)을 7N-암모니아/메탄올 용액 (알드리치사) 85 mL에 가하고, 여기에 메탄올 170 mL를 더 가한다. 실온에서 밤새 교반하고 감압 증류하여 용매를 제거하고 물 100 mL와 에틸 아세테이트 70 mL를 가하여 교반한 다음 수층을 분리하고 에틸 아세테이트층은 물 30 mL를 가하여 한 번 더 추출한다. 수층을 합하고 석유 에테르 40 mL로 수층을 세척하고 수층에 IPA 130mL를 가하여 감압 농축한다. 잔사에 IPA 30 mL를 가하고 가열하여 용해시킨 후, 진한 염산 0.92 mL를 가하고 실온으로 냉각시킨다. 실온에서 2시간 교반하여 결정을 숙성시키고 석출된 결정을 여과하고 물과 아세톤 혼합용액으로 세척한 후 건조하여 백색의 고체 화합물 2.9 g (64%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 10.21 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.08 (t, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.66 (dd, 1H)
실시 예 12. 2'-데옥시-2',2'-다이플루오로사이티딘 염산염의 합성
실시 예 11과 동일한 절차에 의해서 1-2'-데옥시-2',2'-다이플루오로-3-벤조일-5-(2-나프토일)-D-라이보퓨라노실-4-(1-아세틸)아미노피리미딘-2-온 대신에 1-2'-데옥시-2',2'-다이플루오로-3-(2-나프토일)-5-벤조일-D-라이보퓨라노실-4-(1-아세틸)아미노피리미딘-2-온을 사용하여 백색의 고체 화합물 3.0 g (66%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 10.08 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.08 (t, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.65 (dd, 1H)

Claims (4)

  1. 하기 [화학식 5]로 나타내는 화합물.
    [화학식 5]
    Figure pat00026

    상기 식에서, R1과 R2는 보호기로서 각각 독립적으로 벤조일, 4-메틸벤조일, 3-메틸벤조일, 4-시아노벤조일, 3-시아노벤조일, 4-프로필벤조일, 2-에톡시벤조일, 4-t-부틸벤조일, 1-나프토일 또는 2-나프토일기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 벤조일인 경우 R2은 2-나프토일이고, R1이 2-나프토일인 경우 R2는 벤조일인 화합물.
  3. 하기 [화학식 2]로 나타내는 화합물.
    [화학식 2]
    Figure pat00027

    상기 식에서, R1과 R2는 보호기로서 각각 독립적으로 벤조일, 4-메틸벤조일, 3-메틸벤조일, 4-시아노벤조일, 3-시아노벤조일, 4-프로필벤조일, 2-에톡시벤조일, 4-t-부틸벤조일, 1-나프토일 또는 2-나프토일기이며, P'은 아세틸기 또는 수소이다.
  4. 제3항에 있어서, P'은 아세틸이며, R1이 벤조일인 경우 R2은 2-나프토일이고, R1이 2-나프토일인 경우 R2는 벤조일인 화합물.
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