KR20070119422A - 신규한 ｄ-에리트로-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소리보스화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

신규한 ｄ-에리트로-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소리보스화합물 및 그 제조방법 Download PDF

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KR20070119422A
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김중협
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이광호
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신선호
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한국과학기술연구원
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Abstract

본 발명은 [화학식 1]로 표시되는 신규한 D-에리트로-2-데옥시-2,2-디플루오로-1 옥소리보스 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112006042029827-PAT00001
[식중, R1은 피페로닐로일, 2,3-디메톡시벤조일, 또는 2,4-디메톡시벤조일이며,
R2는 히드록시 보호기로서 아세틸, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 피발로일, 피페로닐로일, 벤조일, 니트로, 메틸, 트리플루오로메틸, 클로로, 플루오로, 히드록시 또는 메톡시로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환된 벤조일, 바이페닐카보닐, 나프토일, 벤질옥시카보닐, 파라메톡시벤질옥시카보닐, 또는 파라니트로벤질옥시카르보닐이다]

Description

신규한 Ｄ-에리트로-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소리보스 화합물 및 그 제조방법 {NOVEL D-ERYTHRO-2-DEOXY-2,2-DIFLUORO-1-OXORIBOSE COMPOUNDS AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF}
본 발명은 하기 [화학식 1]의 신규한 D-에리트로-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소리보스 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112006042029827-PAT00002
[식중, R1은 피페로닐로일, 2,3-디메톡시벤조일, 또는 2,4-디메톡시벤조일이며,
R2는 히드록시 보호기로서 아세틸, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 피발로일, 피페로닐로일, 벤조일, 니트로, 메틸, 트리플루오로메틸, 클로로, 플루오 로, 히드록시 또는 메톡시로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환된 벤조일, 바이페닐카보닐, 나프토일, 벤질옥시카보닐, 파라메톡시벤질옥시카보닐, 또는 파라니트로벤질옥시카르보닐이다]
약리학적으로 우수한 활성을 갖는 β-2,2-디플루오로 뉴클레오시드를 합성하기위한 중간체로 사용되는 1-옥소리보스 화합물은 에리트로 이성질체로서 그 제조방법 및 더 좋은 중간체 역할을 할 수 있는 화합물을 찾는 연구가 많이 진행되어왔다.
미합중국 특허 제4,526,988호, 제4,692,434호, 제4,808,614호, 제5,015,743호와 제5,118,820호에는 히드록시기가 t-부틸 디메틸실릴옥시 기로 보호된 1-옥소리보스 화합물의 합성 방법이 기술되어있다. 이 방법은 알킬 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(2,2-디알킬디옥소란-4-일)프로피오네이트를 산촉매하에 가수분해 및 락톤화하여 1-옥소리보스 화합물을 얻고 실리카겔을 이용하여 에리트로 이성질체만 분리한 후 히드록시기를 t-부틸 디메틸실릴옥시기로 보호하여 뉴클레오시드 합성에 이용하였다. 그러나 이 제조방법은 락톤화 수율이 낮고, 실리카겔을 이용한 정제가 필수이며, 후속 뉴클레오시드 합성에서도 β-이성질체 선택적 반응성이 적어 중간체로서의 가치가 적다.
한편, 미합중국 특허 제4,965,374호, 제5,223,608호, 제5,434,254호와 제5,945,547호에는 2,2-디플루오로-3-히드록시-3-(2,2-디알킬디옥소란-4-일)프로피오네이트의 3-히드록시기를 먼저 벤조일기로 보호한 후, 가수분해 및 락톤화 과정을 거쳐 3-벤조일 1-옥소리보스 화합물을 합성하였다. 여기에 다시 5-히드록시기를 벤조일기로 보호한 후 재결정 방법을 이용하여 에리트로 이성질체만을 분리하였다.
이 방법은 종래의 방법보다는 락톤화 수율이 높고, 이성질체 분리도 상대적으로 수월한 장점이 있으며, 후속 뉴클레오시드 합성에도 β-이성질체 선택성이 상대적으로 높다.
최근 한국공개특허 제2006-8056호에서는 3-히드록시가 바이페닐카르보닐 계열의 화합물로 보호된 2,2-디플루오로-3-(2,2-디알킬다이옥소란-4-일)프로피오네이트를 가수분해시켜 카르복실산 염 단계에서 결정화를 통해 3-R 이성질체만 선택적으로 제조한 후 락톤화 함으로서 에리트로 구조를 갖는 1-옥소리보스 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 이 방법은 카르복실 산 제조 후 분리 단계를 더 거쳐야하며, 후속 뉴클레오시드 합성시 β이성질체 선택적 반응성에 대해서는 기술된 것이 없다.
이에 본 발명자들은 β 위치의 선택적 2,2-디플루오로 뉴클레오시드 화합물 제조에 있어서 이성질체 선택적 반응성이 높은 중간체로 이용될 수 있는 1-옥소리보스화합물을 고순도, 고수율로 제조할 수 있는 방법에 대하여 예의 연구한 결과, [화학식 1]로 표시되는 화합물이 불소함유 뉴클레오시드 화합물 제조시 중간체로 유용함을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 β-2,2-디플루오로 뉴클레오시드를 합성하는데 있어서 중간체 로 사용될 수 있는 신규한 D-에리트로-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소리보스 화합물을 선택적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 2,2-디플루오로 뉴클레오시드 화합물의 입체 선택적 제조에 사용되는 [화학식 1]로 표시되는 신규한 D-에리트로-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소리보스 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112006042029827-PAT00003
[식중, R1은 피페로닐로일, 2,3-디메톡시벤조일, 또는 2,4-디메톡시벤조일이며,
R2는 히드록시 보호기로서 아세틸, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 피발로일, 피페로닐로일, 벤조일, 니트로, 메틸, 트리플루오로메틸, 클로로, 플루오로, 히드록시 또는 메톡시로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환된 벤조일, 바이페닐카보닐, 나프토일, 벤질옥시카보닐, 파라메톡시벤질옥시카보닐, 또는 파라니트로벤질옥시카르보닐이다]
상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 신규한 에리트로 2,2-디플루오로 퓨라 노-1-율로스 유도체이며, 이 화합물은 특히 약리학적으로 중요한 불소함유 뉴클레오시드화합물 제조시 중간체로 매우 유용하다.
본 발명에 의하여 [화학식 1]로 표시되는 D-에리트로-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소리보스 화합물을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다.
특히 본 발명은 에틸(3R,3S)-2,2-디플루오로-3-(2,2-디메톡시디옥솔란-4-일)프로피오네이트로부터 3-히드록시기에 피페로닐로일이나 2,3-디메톡시벤조일 또는 2,4-디메톡시벤조일기를 도입한 후 분리 과정 없이 산 조건에서 락톤화 반응한 후 5-히드록시기를 보호기로 보호시켜 5-보호된 D-에리트로-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소리보스 화합물을 선택적으로 제조함을 특징으로 한다.
[화학식 2]
Figure 112006042029827-PAT00004
[식중, R1은 피페로닐로일, 2,3-디메톡시벤조일 또는 2,4-디메톡시벤조일이다]
상기 [화학식 2]로 표시되는 화합물은 에리트로와 트레오 혼합물 또는 에리트로 화합물이다.
[화학식 3]
Figure 112006042029827-PAT00005
[식중, R1은 피페로닐로일, 2,3-디메톡시벤조일 또는 2,4-디메톡시벤조일이다]
상기 [화학식 3]으로 표시되는 화합물은 3R, 3S 혼합물 또는 3R 화합물이다.
[화학식 4]
Figure 112006042029827-PAT00006
본 발명에 의한 [화학식 1]로 표시되는 화합물은 [화학식 2]로 표시되는(D-에리트로,D-트레오)-2-데옥시-2,2,-디플루오로펜토퓨라노스-1-율로스-3-카르보알킬레이트를 염기 존재 하에 해당하는 히드록시 보호기 도입 시약을 이용하여 5-위치 히드록시를 보호시킴으로서 제조된다.
[화학식 1]로 표시되는 화합물은 [화학식 4]로 표시되는 화합물로부터 각 단계마다 정제하지 않고 반응하여 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 제조하고, 다시 5-위치 히드록시기를 보호한 후에 결정화하여 순수하게 3-위치가 엑셜인 D-에리트로-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소리보스 화합물만을 고 순도, 고 수율로 제조하는 과정을 통해 만들어질 수 있다.
본 발명의 목적화합물 중 [화학식 1]의 R1이 피페로닐로일이고, R2 가 벤조일인 D-에리트로-2-데옥시-2,2-디플루오로펜토퓨라노-1-율로스-3-피페로닐로일-5-벤조일레이트는 NMR(1H, 13C, DEPT-135) 및 X-ray 결정으로 에리트로 구조임을 확인하였다.
[화학식 2]로 표시되는 2-데옥시-2,2-디플루오로펜토퓨라노스-1-율로스-3-카르보알킬레이트는 [화학식 3]으로 표시되는 3S,3R 에난티오메릭 혼합물 혹은 3R 에난티오머로부터 산 조건에서 디메틸아세틸의 탈 보호 및 락톤화 반응으로 제조된다. 반응 결과물을 적당한 유기용매에서 결정화하면 매우 고 순도로 상기 [화학식 2]로 표시되는 화합물만을 간편하게 얻을 수 있다.
또한 [화학식 3]으로 표시되는 에틸 2,2-디플루오로-3-알킬카르보닐옥시-3-(2,2-디메틸-[1.3]-디옥소란-4-일)프로피오네이트는 [화학식 4]로 표시되는 에틸 2,2-디플루오로-3-하이드록시-3-(2,2-디메틸-[1.3]-디옥소란-4-일)프로피오네이트로부터 염기 존재 하에 피페로닐로일 할라이드, 2,3-디메톡시벤조일 할라이드 또는 2,3-디메톡시벤조일 할라이드와 반응하여 합성하였다.
여기서 염기로는 유기아민류 및 무기염기로서, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리부틸아민, 디아이소프로필에틸아민, 메틸피페리딘, 피리딘, 디메틸피리딘류가 모두 가능하고 단일 혹은 두 가지 아민의 혼합사용이 가능하다. 피페로닐로일 할라이드, 2,3-벤조일 할라이드 또는 2,3-벤조일 할라이드와의 반응은 상온으로부터 80oC까지 가능하다.
실시예
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명에 따른 화합물의 제조방법 및 반응 중간체로서의 유용성에 대하여 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명의 예시에 불과할 뿐, 본 발명의 범위가 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 에틸 2,2-디플루오로-3-피페로닐로일-3-(2,2-디메틸-[1.3]디옥소란-4-일)프로피오네이트의 합성
a) 에틸 2,2-디플루오로-3-하이드록시-3-(2,2-디메틸-[1.3]디옥소란-4-일)프로피오네이트(3R, 3S혼합물) 6g 을 메틸렌클로라이드 30mL에 녹인 후, 2,6-루티딘 5.73mL, 디메틸아미노피리딘 1.44g 을 넣고, 피페로닐로일클로라이드 5.25g을 40mL 메틸렌클로라이드에 녹여 서서히 적가하여 넣고 40oC에서 3시간 반응 하였다. 반응혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출한 후 유기층을 1N 염산 40mL, 5% 수산화나트륨용액 30mL, 소금물 등으로 순차적으로 씻어내고 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 여과 후 용매를 감압으로 농축시켜 원하는 R1이 피페로닐로일인 [화학식 3]으로 표시되는 혼합물을 정량적으로 9.5g 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)1.26-1.43(m, 9H), 4.05-4.11(m, 1H), 4.13-4.15 (m, 1H), 4.28-4.33(m, 2H), 4.49-4.51 (m, 1H), 5.76-5.87(ddd, 1H), 6.05 (s, 2H), 6.85 (d, J= 10Hz, 1H),7.47 (s, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H)
b)에틸 3R-2,2-디플루오로-3-하이드록시-3-(2,2-디메틸-[1.3]디옥소란-4-일)프로피오네이트를 이용하여 a) 방법과 동일하게 반응하면 R1이 피페로닐로일인 [화학식 3]으로 표시되는 화합물의 3R 이성질체를 얻을 수 있다.
실시예 2: (D-에리트로,D-트레오)-2-데옥시-2,2-디플루오로펜토퓨라노스-1-율로스-3-피페로닐로일레이트의 합성
실시예 1 에서 합성된 에틸 2,2-디플루오로-3-피페로닐로일-3-(2,2-디메틸-[1.3]디옥소란-4-일)프로피오네이트 혼합물 2.9g을 아세토니트릴(20mL)-물(1mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 200μL를 넣고 3시간 동안 환류한 후 무수 톨루엔을 넣고 공비 증류하고 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
NMR(300MHz, MeOH) 3.56∼3.62 (m, 1H), 3.75∼3.87 (m, 1H), 4.01∼4.21 (m, 2H), 5.79∼5.85 (m, 1H), 6.07 (s, 2H), 6.89∼6.92 (d, 1H, J = 8.19 Hz), 7.43 (s, 1H), 7.65∼7.68 (d, 1H, J = 9.72 Hz)
실시예 3: D-에리트로-2-데옥시-2,2-디플루오로펜토퓨라노-1-율로스-3-피페로닐로일-5-벤조일레이트의 제조
실시예 2 에서 합성된 화합물 (D-에리트로,D-트레오)-2-데옥시-2,2-디플루오로펜토퓨라노스-1-율로스-3-피페로닐로일레이트 1.84g 을 에틸아세테이트에 녹인 후 피리딘 9.78mL, 4-디메틸아미노피리딘 850mg, 벤조일 클로라이드 7.07mL를 서서히 가하여 넣고 3시간 동안 환류하였다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고 에틸아세테이트로 추출한 후 1N 염산, 소금물로 유기층을 씻어내고 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 용액을 감압증류로 제거하고 메틸렌클로라이드와, 헥산(4/1)으로 결정화하여 목적 화합물을 1.04g 얻었다(수율 35%)
NMR(300 MHz, CDCl3) 4.66∼4.79 (m, 2H), 4.96∼4.99 (1H, J = 3.54 Hz), 5.69∼5.75 (m, 1H), 6.09 (s, 2H), 6.88 (d, 1H, J = 8.22 Hz), 7.43∼7.48 (t, 2H, J = 6.53 Hz), 7.58∼7.63 (t, 1H, J = 7.38 Hz), 7.68∼7.71 (d, 1H, J = 9.87 Hz), 8.03 (d, 2H, J = 7.28 Hz).
본 발명에 따른 신규한 D-에리트로-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소리보스 화합물은 그 제조방법상 선택적으로 한 가지 입체이성체만을 수득하는데 까다로운 분리 조작 없이 간편하고 경제적이므로 대량 합성이 용이하며, 특히 그의 활용 범위가 약리활성을 가지는 불소함유 뉴클레오시드 화합물의 제조 시 중간체로서의 확대 사용이 가능하다.

Claims (2)

  1. [화학식 1]로 표시되는 D-에리트로-2-데옥시-2,2-디플루오로-1-옥소리보스 화합물
    [화학식 1]
    Figure 112006042029827-PAT00007
    [식중, R1은 피페로닐로일, 2,3-디메톡시벤조일, 또는 2,4-디메톡시벤조일이며,
    R2는 히드록시 보호기로서 아세틸, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 피발로일, 피페로닐로일, 벤조일, 니트로, 메틸, 트리플루오로메틸, 클로로, 플루오로, 히드록시 또는 메톡시로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환된 벤조일, 바이페닐카보닐, 나프토일, 벤질옥시카보닐, 파라메톡시벤질옥시카보닐, 또는 파라니트로벤질옥시카르보닐이다]
  2. [화학식 4]로 표시되는 화합물을 피페로닐로일, 2,3-디메톡시벤조일 또는 2,4-디메톡시벤조일 화합물과 반응시켜 3-히드록시기가 피페로닐로일, 2,3-디메톡시벤조일 또는 2,4-디메톡시벤조일로 치환된 [화학식 3]으로 표시되는 화합물을 제조하고, 산 반응을 통하여 [화학식 2]로 표시되는 화합물을 제조한 후 5-히드록시기를 보호하는 과정을 거치는 것을 특징으로 하는 청구항 1 기재의 [화학식 1]로 표시되는 화합물의 제조방법.
    [화학식 4]
    Figure 112006042029827-PAT00008
    [화학식 3]
    Figure 112006042029827-PAT00009
    [식중, R1은 피페로닐로일, 2,3-디메톡시벤조일 또는 2,4-디메톡시벤조일이다]
    [화학식 2]
    Figure 112006042029827-PAT00010
    [식중, R1은 피페로닐로일, 2,3-디메톡시벤조일 또는 2,4-디메톡시벤조일이다]
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