JP3101474B2 - ４’−デメチル−４−ホルミルメチル−４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体の製造法 - Google Patents
４’−デメチル−４−ホルミルメチル−４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体の製造法Info
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- JP3101474B2 JP3101474B2 JP05284446A JP28444693A JP3101474B2 JP 3101474 B2 JP3101474 B2 JP 3101474B2 JP 05284446 A JP05284446 A JP 05284446A JP 28444693 A JP28444693 A JP 28444693A JP 3101474 B2 JP3101474 B2 JP 3101474B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍剤として有用で
ある国際特許公開９２／１２９８２号公報に記載の一般
式［ＩＶ］
ある国際特許公開９２／１２９８２号公報に記載の一般
式［ＩＶ］
【化５】 ［式中、Ｒ5およびＲ6は同一または相異なって水素原
子、環状アルキル基、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）基〔Ｒａお
よびＲｂは同一または相異なって低級アルキル基または
フェニル基を示す。また、ＲａとＲｂは互いに結合して
低級アルキル置換ピペラジノ基を形成してもよい。〕、
または水酸基、低級アルコキシ基、フェニル基、６員環
含窒素複素環基もしくは−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）基〔Ｒｃ
およびＲｄは同一または相異なって低級アルキル基を示
す。〕で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。
また、Ｒ5とＲ6は互いに結合して環状構造を形成し、そ
の環状構造の中にさらに酸素原子あるいは窒素原子を含
んでいてもよく、さらに環状構造に置換基として水酸基
で置換されていてもよい低級アルキル基またはピペリジ
ノ基を有していてもよい。］で表わされる４’−デメチ
ル−４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体
の重要な製造中間体である一般式［ＩＩＩ］
子、環状アルキル基、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）基〔Ｒａお
よびＲｂは同一または相異なって低級アルキル基または
フェニル基を示す。また、ＲａとＲｂは互いに結合して
低級アルキル置換ピペラジノ基を形成してもよい。〕、
または水酸基、低級アルコキシ基、フェニル基、６員環
含窒素複素環基もしくは−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）基〔Ｒｃ
およびＲｄは同一または相異なって低級アルキル基を示
す。〕で置換されていてもよい低級アルキル基を示す。
また、Ｒ5とＲ6は互いに結合して環状構造を形成し、そ
の環状構造の中にさらに酸素原子あるいは窒素原子を含
んでいてもよく、さらに環状構造に置換基として水酸基
で置換されていてもよい低級アルキル基またはピペリジ
ノ基を有していてもよい。］で表わされる４’−デメチ
ル−４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体
の重要な製造中間体である一般式［ＩＩＩ］
【化６】 ［式中、Ｒは水酸基の保護基を示す。］で表わされる
４’−デメチル−４−ホルミルメチル−４−デソキシ−
４−エピポドフィロトキシン誘導体の新規製造法に関す
るものである。
４’−デメチル−４−ホルミルメチル−４−デソキシ−
４−エピポドフィロトキシン誘導体の新規製造法に関す
るものである。
【０００２】
【従来技術及び発明が解決しようとする課題】一般式
［ＩＶ］で示される４’−デメチル−４−デソキシ−４
−エピポドフィロトキシン誘導体の製造法としては、例
えば、前記国際特許公開公報に記載の方法が知られてお
り、その中で、一般式［ＩＩＩ］で示される中間化合物
の製造法として下記方法が収載されている。
［ＩＶ］で示される４’−デメチル−４−デソキシ−４
−エピポドフィロトキシン誘導体の製造法としては、例
えば、前記国際特許公開公報に記載の方法が知られてお
り、その中で、一般式［ＩＩＩ］で示される中間化合物
の製造法として下記方法が収載されている。
【化７】 ［式中、Ｒ8はメチル基、ベンジルオキシカルボニル
基、ハロゲン原子を有してもよい低級アルカノイル基ま
たは−Ｓｉ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）基〔ここで、Ｒ
ｘ、ＲｙおよびＲｚは、同一または相異なって低級アル
ケニル基またはフェニル基を示す。〕を、Ｒ9は低級ア
ルケニル基を、Ｒ10は−（ＣＨ2）ｍ・ＣＨＯ基〔ここ
で、ｍは０から４の整数を示す。〕を示す。］
基、ハロゲン原子を有してもよい低級アルカノイル基ま
たは−Ｓｉ（Ｒｘ）（Ｒｙ）（Ｒｚ）基〔ここで、Ｒ
ｘ、ＲｙおよびＲｚは、同一または相異なって低級アル
ケニル基またはフェニル基を示す。〕を、Ｒ9は低級ア
ルケニル基を、Ｒ10は−（ＣＨ2）ｍ・ＣＨＯ基〔ここ
で、ｍは０から４の整数を示す。〕を示す。］
【０００３】上記方法において、Ｒ10は−（ＣＨ2）ｍ
・ＣＨＯ基〔ここで、ｍは０から４の整数を示す。〕と
なっているが、実際にはｍが２以上のものしか得られ
ず、ホルミルメチル体を合成することは困難である。従
って、現在のところ一般式［ＩＩＩ］で表わされる４’
−デメチル−４−ホルミルメチル−４−デソキシ−４−
エピポドフィロトキシン誘導体の工業的製造法として
は、下記方法が用いられている。
・ＣＨＯ基〔ここで、ｍは０から４の整数を示す。〕と
なっているが、実際にはｍが２以上のものしか得られ
ず、ホルミルメチル体を合成することは困難である。従
って、現在のところ一般式［ＩＩＩ］で表わされる４’
−デメチル−４−ホルミルメチル−４−デソキシ−４−
エピポドフィロトキシン誘導体の工業的製造法として
は、下記方法が用いられている。
【化８】 上記製造法では、化合物［Ｖ−ｂ］をトリメチルアリル
シランと反応させて化合物［ＶＩＩＩ−ａ］を合成した
後、四酸化オスミウム、四酢酸鉛等の重金属塩を反応触
媒として用いてさらに反応させ、本発明製法で製造され
る誘導体の一つである化合物［ＩＩＩ−ａ］を合成して
いる。しかし、この製造法では、化合物［ＩＩＩ−ａ］
を製造するにあたり、有毒な重金属塩が用いられている
ので、産業廃棄物の処理等に問題が有る点および多数工
程が存在するといった点で工業的製法としては改良すべ
き点が有る。
シランと反応させて化合物［ＶＩＩＩ−ａ］を合成した
後、四酸化オスミウム、四酢酸鉛等の重金属塩を反応触
媒として用いてさらに反応させ、本発明製法で製造され
る誘導体の一つである化合物［ＩＩＩ−ａ］を合成して
いる。しかし、この製造法では、化合物［ＩＩＩ−ａ］
を製造するにあたり、有毒な重金属塩が用いられている
ので、産業廃棄物の処理等に問題が有る点および多数工
程が存在するといった点で工業的製法としては改良すべ
き点が有る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者等は、
一般式［ＩＩＩ］の化合物の製造法に関して鋭意研究を
重ねた結果、本発明を完成するに至った。即ち、一般式
［Ｉ］
一般式［ＩＩＩ］の化合物の製造法に関して鋭意研究を
重ねた結果、本発明を完成するに至った。即ち、一般式
［Ｉ］
【化９】 ［式中、Ｒは水酸基の保護基を示し、Ｒ1はハロゲン原
子で置換されてもよい低級アルキル基あるいはベンジル
基を示す。以下同じ。］で表わされる４’−デメチル−
４−エピポドフィロトキシン誘導体に、一般式［ＩＩ］ Ｈ2Ｃ＝ＣＨＯＳｉＲ2Ｒ3Ｒ4 ［ＩＩ］ ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同一または相異なって低級ア
ルキル基を示す。以下同じ。］で表わされるビニルオキ
シシラン誘導体を反応させることを特徴とする、一般式
［ＩＩＩ］
子で置換されてもよい低級アルキル基あるいはベンジル
基を示す。以下同じ。］で表わされる４’−デメチル−
４−エピポドフィロトキシン誘導体に、一般式［ＩＩ］ Ｈ2Ｃ＝ＣＨＯＳｉＲ2Ｒ3Ｒ4 ［ＩＩ］ ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同一または相異なって低級ア
ルキル基を示す。以下同じ。］で表わされるビニルオキ
シシラン誘導体を反応させることを特徴とする、一般式
［ＩＩＩ］
【化１０】 で表わされる４’−デメチル−４−ホルミルメチル−４
−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体の製造
法を提供するものである。またそのとき、反応触媒とし
てルイス酸存在下で行うことを特徴とするものでもあ
る。そして、これを一般反応工程式で表わすと次のよう
になる。
−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体の製造
法を提供するものである。またそのとき、反応触媒とし
てルイス酸存在下で行うことを特徴とするものでもあ
る。そして、これを一般反応工程式で表わすと次のよう
になる。
【化１１】
【０００５】本発明においてＲで示される水酸基の保護
基としては、通常当分野で用いることのできる全てが包
含されるが、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル基等の炭素数１から６の直鎖状または分枝状の
アルキル基；ベンジル、トリチル等のアルアルキル基；
アセチル、ベンゾイル、ピバロイル等のアシル基；メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジロキシカ
ルボニル等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカル
ボニル等のアリールオキシカルボニル基等が挙げられ、
これらの保護基は、さらに、ハロゲン原子、ニトロ基、
アリルオキシ基、アルコキシ基等の置換基で置換されて
いてもよいが、ハロゲン原子で置換されていても良いア
ルコキシカルボニル基が好ましく、例えば、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジロキシカル
ボニル基、クロロメトキシカルボニル基、ジクロロメト
キシカルボニル基、トリクロロメトキシカルボニル基、
フルオロメトキシカルボニル基、ブロメトキシカルボニ
ル基、アイオドメトキシカルボニル基、２−アイオドエ
トキシカルボニル基、２，２−ジクロロエトキシカルボ
ニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
基、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル基等が
挙げられる。
基としては、通常当分野で用いることのできる全てが包
含されるが、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、
ヘキシル基等の炭素数１から６の直鎖状または分枝状の
アルキル基；ベンジル、トリチル等のアルアルキル基；
アセチル、ベンゾイル、ピバロイル等のアシル基；メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジロキシカ
ルボニル等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカル
ボニル等のアリールオキシカルボニル基等が挙げられ、
これらの保護基は、さらに、ハロゲン原子、ニトロ基、
アリルオキシ基、アルコキシ基等の置換基で置換されて
いてもよいが、ハロゲン原子で置換されていても良いア
ルコキシカルボニル基が好ましく、例えば、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジロキシカル
ボニル基、クロロメトキシカルボニル基、ジクロロメト
キシカルボニル基、トリクロロメトキシカルボニル基、
フルオロメトキシカルボニル基、ブロメトキシカルボニ
ル基、アイオドメトキシカルボニル基、２−アイオドエ
トキシカルボニル基、２，２−ジクロロエトキシカルボ
ニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
基、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル基等が
挙げられる。
【０００６】また、本発明においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4
で示される低級アルキル基としては、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル基等の炭素数１から６の直鎖状ま
たは分枝状のアルキル基を例示でき、置換されていても
よいハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子を例示できる。
で示される低級アルキル基としては、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル基等の炭素数１から６の直鎖状ま
たは分枝状のアルキル基を例示でき、置換されていても
よいハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子を例示できる。
【０００７】一般式［Ｉ］で表わされる化合物は、特公
昭４３−６４６９号公報、特開平１−９３５８９号公報
または特開平３−１２７７９２号公報等に記載の公知な
化合物、あるいは植物Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｕｍ ｅｍｏ
ｄｉ Ｗａｌｌが生産する抗腫瘍活性物質ポドフィロト
キシンから従来公知の方法により誘導された化合物であ
る。
昭４３−６４６９号公報、特開平１−９３５８９号公報
または特開平３−１２７７９２号公報等に記載の公知な
化合物、あるいは植物Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｕｍ ｅｍｏ
ｄｉ Ｗａｌｌが生産する抗腫瘍活性物質ポドフィロト
キシンから従来公知の方法により誘導された化合物であ
る。
【０００８】一般式［ＩＩ］で表わされる公知化合物で
あるビニルオキシシラン誘導体としては、例えば、トリ
メチルビニルオキシシラン、トリエチルビニルオキキシ
ラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルビニルオキシシラン等
が例示できる。
あるビニルオキシシラン誘導体としては、例えば、トリ
メチルビニルオキシシラン、トリエチルビニルオキキシ
ラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルビニルオキシシラン等
が例示できる。
【０００９】上記反応は、適当な溶媒中、ルイス酸触媒
存在下で行われる。本反応に用いられるルイス酸として
は、例えば、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化第
二鉄、四塩化チタン、三フッ化硼素エチルエーテル等が
例示できる。反応に使用する溶媒としては、反応に悪影
響を与えないものであれば特に制限はなく、例えば、ジ
クロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン
等のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、イソプロピルエーテル等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、アセ
トニトリル等を単一もしくは混合して使用することがで
きる。反応温度は、０℃〜溶媒の還流する温度、好まし
くは２０〜６０℃であり、反応時間は一般に１〜４８時
間程度であり、好ましくは５〜２４時間程度である。一
般式［ＩＩ］で表わされるビニルオキシシラン誘導体の
使用量は一般式［Ｉ］の化合物に対し、１〜１０当量程
度、好ましくは１〜５当量程度がよい。ルイス酸の使用
量は、一般式［Ｉ］の化合物に対し、０．１〜５当量、
好ましくは０．５〜２当量程度がよい。また、この反応
において、さらに脱水剤として反応系内にモレキュラー
シーブズ等を共存させてもよい。
存在下で行われる。本反応に用いられるルイス酸として
は、例えば、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化第
二鉄、四塩化チタン、三フッ化硼素エチルエーテル等が
例示できる。反応に使用する溶媒としては、反応に悪影
響を与えないものであれば特に制限はなく、例えば、ジ
クロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン
等のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、イソプロピルエーテル等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、アセ
トニトリル等を単一もしくは混合して使用することがで
きる。反応温度は、０℃〜溶媒の還流する温度、好まし
くは２０〜６０℃であり、反応時間は一般に１〜４８時
間程度であり、好ましくは５〜２４時間程度である。一
般式［ＩＩ］で表わされるビニルオキシシラン誘導体の
使用量は一般式［Ｉ］の化合物に対し、１〜１０当量程
度、好ましくは１〜５当量程度がよい。ルイス酸の使用
量は、一般式［Ｉ］の化合物に対し、０．１〜５当量、
好ましくは０．５〜２当量程度がよい。また、この反応
において、さらに脱水剤として反応系内にモレキュラー
シーブズ等を共存させてもよい。
【００１０】本発明の製造法によって得られる化合物
は、再結晶、クロマトグラフィー等の通常の精製法によ
り容易に精製することができる。本発明の製造法によっ
て得られた一般式［ＩＩＩ］で表わされる化合物は、例
えば国際特許公開９２／１２９８２号公報記載の反応工
程に準じて最終目的物である一般式［ＩＶ］で表わされ
る化合物を合成することができる。次に本発明を参考例
および実施例をあげて詳細に説明する。
は、再結晶、クロマトグラフィー等の通常の精製法によ
り容易に精製することができる。本発明の製造法によっ
て得られた一般式［ＩＩＩ］で表わされる化合物は、例
えば国際特許公開９２／１２９８２号公報記載の反応工
程に準じて最終目的物である一般式［ＩＶ］で表わされ
る化合物を合成することができる。次に本発明を参考例
および実施例をあげて詳細に説明する。
【００１１】［参考例１］ ４’−デメチル−４，４’−ジ−Ｏ−（２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル）−４−エピポドフィロト
キシンの製法 ４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシン３０．０
グラム（ｇ）をジクロロメタン３００ミリリットル（ｍ
ｌ）に懸濁させ、次いで、ピリジン２９．３ｇを加え、
約５℃まで冷却した。この懸濁液に、２，２，２−トリ
クロロエチルクロロホルメート３９．７ｇのジクロロメ
タン１５０ｍｌ溶液を滴下、さらに滴下終了後５〜１０
℃にて３時間撹拌反応させた。反応終了後、反応液を水
（１２０ｍｌ×１回）、６規定（Ｎ）の塩酸水溶液（６
６ｍｌ×１回）、および水（１２０ｍｌ×２回）にて洗
浄した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をイ
ソプロピルアルコール６８０ｍｌを加え結晶化した後、
乾燥し、標題化合物を得た。（収量５５．１ｇ：収率９
７．７％） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ；６．９６（ｓ，１Ｈ），
６．５７（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），６．０
４（ｍ，３Ｈ），４．８５（ｍ，５Ｈ），３．７１
（ｓ，６Ｈ）
リクロロエトキシカルボニル）−４−エピポドフィロト
キシンの製法 ４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシン３０．０
グラム（ｇ）をジクロロメタン３００ミリリットル（ｍ
ｌ）に懸濁させ、次いで、ピリジン２９．３ｇを加え、
約５℃まで冷却した。この懸濁液に、２，２，２−トリ
クロロエチルクロロホルメート３９．７ｇのジクロロメ
タン１５０ｍｌ溶液を滴下、さらに滴下終了後５〜１０
℃にて３時間撹拌反応させた。反応終了後、反応液を水
（１２０ｍｌ×１回）、６規定（Ｎ）の塩酸水溶液（６
６ｍｌ×１回）、および水（１２０ｍｌ×２回）にて洗
浄した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をイ
ソプロピルアルコール６８０ｍｌを加え結晶化した後、
乾燥し、標題化合物を得た。（収量５５．１ｇ：収率９
７．７％） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ；６．９６（ｓ，１Ｈ），
６．５７（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），６．０
４（ｍ，３Ｈ），４．８５（ｍ，５Ｈ），３．７１
（ｓ，６Ｈ）
【００１２】［参考例２］ ４’−デメチル−４，４’−ジ−Ｏ−メトキシカルボニ
ル−４−エピポドフィロトキシンの製法 ４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシン１０．０
ｇの塩化メチレン２００ｍｌ懸濁液に氷冷下、ピリジン
８．１ｍｌおよびメチルクロロホルメート５．６６ｇを
加え、氷冷下撹拌した。１．５時間、２．５時間、３．
５時間後にメチルクロロホルメートをそれぞれ０．９５
ｇ、１．９ｇ、１．９ｇ追加した。さらに２０分後ピリ
ジン８．１ｍｌおよびメチルクロロホルメート１．９ｇ
を加え１０分間撹拌した後、反応液に飽和食塩水５０ｍ
ｌを加え、有機層を分取した。有機層を１Ｎ−塩酸水溶
液（５０ｍｌ×１回）および飽和食塩水（５０ｍｌ×２
回）にて洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。
溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（１００ｇ、展開溶媒：クロロホルム）に
て精製した後、エタノールにて結晶化し、標記化合物
７．８３ｇ（収率６１％）を得た。 融点（エタノール）：１３６〜１３７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ；６．９８（ｓ，１Ｈ），
６．５６（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），５，９
６〜６．０１（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），
３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ）
ル−４−エピポドフィロトキシンの製法 ４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシン１０．０
ｇの塩化メチレン２００ｍｌ懸濁液に氷冷下、ピリジン
８．１ｍｌおよびメチルクロロホルメート５．６６ｇを
加え、氷冷下撹拌した。１．５時間、２．５時間、３．
５時間後にメチルクロロホルメートをそれぞれ０．９５
ｇ、１．９ｇ、１．９ｇ追加した。さらに２０分後ピリ
ジン８．１ｍｌおよびメチルクロロホルメート１．９ｇ
を加え１０分間撹拌した後、反応液に飽和食塩水５０ｍ
ｌを加え、有機層を分取した。有機層を１Ｎ−塩酸水溶
液（５０ｍｌ×１回）および飽和食塩水（５０ｍｌ×２
回）にて洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。
溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（１００ｇ、展開溶媒：クロロホルム）に
て精製した後、エタノールにて結晶化し、標記化合物
７．８３ｇ（収率６１％）を得た。 融点（エタノール）：１３６〜１３７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ；６．９８（ｓ，１Ｈ），
６．５６（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），５，９
６〜６．０１（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），
３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ）
【００１３】［実施例１］ ４’−デメチル−４’−Ｏ−（２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル）−４−ホルミルメチル−４−デソ
キシ−４−エピポドフィロトキシンの製法 ４’−デメチル−４，４’−ジ−Ｏ−（２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル）−４−エピポドフィロト
キシン１０．０ｇの１，２−ジクロロエタン１００ｍｌ
溶液に室温でトリメチルビニルオキシシラン４．０ｍ
ｌ、モレキュラーシーブズ４Ａ（粉末）４．０ｇおよび
塩化亜鉛１．８７ｇを加えた後、約４０℃にて８時間撹
拌した。反応液を室温まで冷却した後セライトＮｏ．５
０３（和光純薬工業株式会社製）２０ｇを用いて減圧濾
過した。セライト層を塩化メチレン（５０ｍｌ×３回）
にて洗浄、濾液および洗液を減圧下濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、展開溶
媒：５〜１０％酢酸エチル／トルエン）にて精製し、標
題化合物を白色アモルファスとして得た。（収量：６．
９７ｇ：収率８７％） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ；９．８７（ｓ，１Ｈ），
６．６３（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．３
３（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｍ，２Ｈ），４．８５
（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，６Ｈ）
エトキシカルボニル）−４−ホルミルメチル−４−デソ
キシ−４−エピポドフィロトキシンの製法 ４’−デメチル−４，４’−ジ−Ｏ−（２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル）−４−エピポドフィロト
キシン１０．０ｇの１，２−ジクロロエタン１００ｍｌ
溶液に室温でトリメチルビニルオキシシラン４．０ｍ
ｌ、モレキュラーシーブズ４Ａ（粉末）４．０ｇおよび
塩化亜鉛１．８７ｇを加えた後、約４０℃にて８時間撹
拌した。反応液を室温まで冷却した後セライトＮｏ．５
０３（和光純薬工業株式会社製）２０ｇを用いて減圧濾
過した。セライト層を塩化メチレン（５０ｍｌ×３回）
にて洗浄、濾液および洗液を減圧下濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、展開溶
媒：５〜１０％酢酸エチル／トルエン）にて精製し、標
題化合物を白色アモルファスとして得た。（収量：６．
９７ｇ：収率８７％） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ；９．８７（ｓ，１Ｈ），
６．６３（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．３
３（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｍ，２Ｈ），４．８５
（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，６Ｈ）
【００１４】［実施例２］ ４’−デメチル−４’−Ｏ−メトキシカルボニル−４−
（２−ホルミルメチル）−４−デソキシ−４−エピポド
フィロトキシンの製法 ４’−デメチル−４，４’−ジ−Ｏ−メトキシカルボニ
ル−４−エピポドフィロトキシン２００ｍｇおよびトリ
メチルビニルオキシシラン０．０９ｍｌのジクロロメタ
ン溶液（２ｍｌ）に氷冷下、塩化亜鉛５５ｍｇを加え、
氷冷下で６０分、室温で３．５時間撹拌した。さらにト
リメチルビニルオキシシラン０．０３ｍｌを加え、室温
で１．５時間撹拌後、不溶物を減圧濾過し、その不溶物
をジクロロメタン（１ｍｌ×２回）にて洗浄した。濾液
および洗液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（２ｍｌ×１回）、水（２ｍｌ×１回）にて洗浄し、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得ら
れた残渣を薄層クロマトグラフィー（トルエン：酢酸エ
チル＝４：１）にて精製し、さらにイソプロピルエーテ
ルにて結晶化し、標題化合物を得た。（収量７６ｍｇ：
収率３９％） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ；９．８６（ｓ，１Ｈ），
６．６２（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．３
２（ｓ，２Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），３．８８
（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ）
（２−ホルミルメチル）−４−デソキシ−４−エピポド
フィロトキシンの製法 ４’−デメチル−４，４’−ジ−Ｏ−メトキシカルボニ
ル−４−エピポドフィロトキシン２００ｍｇおよびトリ
メチルビニルオキシシラン０．０９ｍｌのジクロロメタ
ン溶液（２ｍｌ）に氷冷下、塩化亜鉛５５ｍｇを加え、
氷冷下で６０分、室温で３．５時間撹拌した。さらにト
リメチルビニルオキシシラン０．０３ｍｌを加え、室温
で１．５時間撹拌後、不溶物を減圧濾過し、その不溶物
をジクロロメタン（１ｍｌ×２回）にて洗浄した。濾液
および洗液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（２ｍｌ×１回）、水（２ｍｌ×１回）にて洗浄し、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得ら
れた残渣を薄層クロマトグラフィー（トルエン：酢酸エ
チル＝４：１）にて精製し、さらにイソプロピルエーテ
ルにて結晶化し、標題化合物を得た。（収量７６ｍｇ：
収率３９％） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ；９．８６（ｓ，１Ｈ），
６．６２（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．３
２（ｓ，２Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），３．８８
（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ）
【００１５】
【発明の効果】一般式［ＩＶ］で表わされる４’−デメ
チル−４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導
体は抗腫瘍剤として有用であるが、その重要な製造中間
体である一般式［ＩＩＩ］で示される４’−デメチル−
４−ホルミルメチル−４−デソキシ−４−エピポドフィ
ロトキシン誘導体の製造に際し、従来のように多数の反
応工程を必要とし、しかも反応触媒として有毒な重金属
塩を必要とすることがなくなって、廃液処理等の問題な
く、かつ反応工程数を短縮することができ、工業的製造
法としてその効果は大きい。
チル−４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導
体は抗腫瘍剤として有用であるが、その重要な製造中間
体である一般式［ＩＩＩ］で示される４’−デメチル−
４−ホルミルメチル−４−デソキシ−４−エピポドフィ
ロトキシン誘導体の製造に際し、従来のように多数の反
応工程を必要とし、しかも反応触媒として有毒な重金属
塩を必要とすることがなくなって、廃液処理等の問題な
く、かつ反応工程数を短縮することができ、工業的製造
法としてその効果は大きい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 493/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒは水酸基の保護基を示し、Ｒ1はハロゲン原
子で置換されてもよい低級アルキル基あるいはベンジル
基を示す。］で表わされる４’−デメチル−４−エピポ
ドフィロトキシン誘導体に、一般式［ＩＩ］ Ｈ2Ｃ＝ＣＨＯＳｉＲ2Ｒ3Ｒ4 ［ＩＩ］ ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同一または相異なって低級ア
ルキル基を示す。］で表わされるビニルオキシシラン誘
導体を反応させることを特徴とする、一般式［ＩＩＩ］ 【化２】 ［式中、Ｒは前記に同じ。］で表わされる４’−デメチ
ル−４−ホルミルメチル−４−デソキシ−４−エピポド
フィロトキシン誘導体の製造法。 - 【請求項２】 一般式［Ｉ］ 【化３】 ［式中、Ｒは水酸基の保護基を示し、Ｒ1はハロゲン原
子で置換されてもよい低級アルキル基あるいはベンジル
基を示す。］で表わされる４’−デメチル−４−エピポ
ドフィロトキシン誘導体に、一般式［ＩＩ］ Ｈ2Ｃ＝ＣＨＯＳｉＲ2Ｒ3Ｒ4 ［ＩＩ］ ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同一または相異なって低級ア
ルキル基を示す。］で表わされるビニルオキシシラン誘
導体を、ルイス酸触媒存在下で反応させることを特徴と
する、一般式［ＩＩＩ］ 【化４】 ［式中、Ｒは前記に同じ。］で表わされる４’−デメチ
ル−４−ホルミルメチル−４−デソキシ−４−エピポド
フィロトキシン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05284446A JP3101474B2 (ja) | 1993-10-19 | 1993-10-19 | ４’−デメチル−４−ホルミルメチル−４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05284446A JP3101474B2 (ja) | 1993-10-19 | 1993-10-19 | ４’−デメチル−４−ホルミルメチル−４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07118275A JPH07118275A (ja) | 1995-05-09 |
| JP3101474B2 true JP3101474B2 (ja) | 2000-10-23 |
Family
ID=17678653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05284446A Expired - Fee Related JP3101474B2 (ja) | 1993-10-19 | 1993-10-19 | ４’−デメチル−４−ホルミルメチル−４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3101474B2 (ja) |
-
1993
- 1993-10-19 JP JP05284446A patent/JP3101474B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07118275A (ja) | 1995-05-09 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |