JPH05500210A - ペネムの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ベネムの製造方法 本発明は抗菌剤として有用な２−メトキシメチルペネムの製造方法及び合成に有 用な中間生成物の製造に係る。

より詳細には、本発明は式■： （式中、Ｒは水素原子又はヒドロキシ保護基を表す）の化合物の製造方法に係り 、該方法は、式■：く式中、Ｒは上記と同義である）の化合物を不活性溶媒中で ハロゲン化オキサリルと反応させる段階と、任意段階として、形成された式ｍ： （式中、Ｒは上記と同義であり、Ｘはハロゲン原子である）の化合物を加水分解 によりＸがヒドロキシ基を表す弐■の化合物に変換する段階と、（ｉ）Ｘがハロ ゲン原子である式■の化合物を酸スカベンジヤー又は有機もしくは無機塩基の存 在下に式■： （式中、Ｙはヒドロキシ基である）で処理するか、又は（ｉｉ）Ｘがヒドロキシ 基である式■の化合物を塩基の存在下にＹが脱離基である式■の化合物で処理す る段階と、最後に、形成された式Ｖ： （式中、Ｒは上記と同義である）の化合物を環化する段階と、任意段階として、 形成されたＲがヒドロキシ保護基である式■の化合物を脱保護し、Ｒが水素原子 である式■の化合物を得る段階とを含む。

Ｒが表し得るヒドロキシ保護基は、 ａ）シリル基−５ｉＲ’Ｒ２Ｒ’（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は夫々独立してＣＩ− ０６アルキル、アリール、ＣＩ−Ｃａアルコキシ、アリールオキシ又はハロゲン 原子を表す）、 （式中、Ｒ４は水素、ＣＩ−Ｃ，アルキル又はアリールであり、＾は酸素又は硫 黄原子であり３”は場合により置換基を存するＣ、−Ｃ，アルキル、アリール又 はへテロシクリル（複素環式）基であるか、又はＲ４及びＲ５は一緒にＣｓ−Ｃ ａ環の一部を形成する）、 （式中、Ｒ６は場合により置換基を有するアルキル、アルケニル、アリール、ヘ テロシクリル又はヘテロシクリルメチル墓である）、 （式中、Ｒ７は水素又は上記Ｒ“と同義であり、―は価標、（式中、Ｒ４及びＲ ７は上記と同義である）を表す）を含む。

好適なヒドロキシ保護Ｒ基は、 ａ）　）リメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル 、テキシルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリル、 ｂ）メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブ トキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフ ラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−フェノ キシエチル、 Ｃ）アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリルエ トキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ ルオキシカルボニル、０−ニトロベンジルオキシカルボニル、３．４−ジメトキ シベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル 、トリクロロエトキシカルボニル、ｄ）ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ チリル、Ｃｓ−Ｃｌ４フルカッイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、フェノキ シアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフ ルオロアセチル、メトキシアセチル、ピバロイル、クロトニル、アクリリル、グ リオキシリル、メトキシオキサリル、アリルオキシオキサリル、（５−メチル− ２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシオキサリル、ブトキシ オキサリル、フェノキシオキサリル、オキサミル、カルバモイルである。

式■中でＹが表し得る好適な脱離基は水素原子、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニル オキシ及びアリールスルホニルオキシ基である。

本明細書の記載においてハロゲン原子なる用語は、臭素、塩素及びヨウ素を含む 。

Ｃ，−Ｃ，アルキルはメチル、エチル、ｉ−プロピル、プロピル、ｎ−ブチル、 ５ｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル基であり得る。

アルケニルはアリル、プロペニル又はブテニル基であり得る。

アリールは、場合により１個以上のメチル、ニトロ、メトキシ、メトキシカルボ ニル、シアノ、ヒドロキシ、アセタミド、カルバモイルにより置換されたベンゼ ン環である。

ヘテロシクリル基は５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル 、フリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、チアゾリル、トリアゾリル、テ トラゾリル、ピリジル、ピリミジルである。

式■の化合物及びその抗菌剤としての使用はヨーロッパ特許公開明細書第２９５ １００号に記載されている。

本発明は更に、Ｙがヒドロキシ基である式■の化合物の製造方法も提供し、該方 法は、Ｙがハロゲン原子である式■の化合物を硝酸銀で処理する段階と、形成さ れた化合物を溶解金属還元により還元する段階とを含む。

本発明の方法は式■のペネムを高収率且つ高光学純度で提供する。

本発明は、合成段階が少なくしかも単一の容器で実施することができ、収率及び 工業的実施可能性を著しく改良する点において従来技術と異なる。

これに対して上記ヨーロッパ特許公開明細書第２９５１００号によると、アゼチ ジノン■からペネムＩへの変換は、一般にカルボキシレート部分の一時的保護を 必要とし及び／又は全体の収率が低いＣ多段階シーケンスを通して実施された。

式■の出発物質は上記ヨーロッパ特許公開明細書第２９５１００号に記載されて いる方法で簡便に製造することができる。

したがって、本発明は以下の反応図式に要約するように式（Ｉ）の化合物を合成 することができる。

ＯＲ０Ｒ ＯＲＯＲ 無機もしくは有機塩基又は酸スカベンジヤーの存在下にアゼチジノン■を不活性 溶媒中でハロゲン化オキサリル、特に塩化オキサリル又は臭化オキサリルと反応 させ、式■のへロオキサリルアゼチジノンを得る。アゼチジノン■とハロゲン化 オキサリルとの反応は、非プロトン性溶媒中で一７０℃〜＋４０℃、好ましくは 一４０’Ｃがら室温で実施する。

好適な有機溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレ ン（単−異性体又はその混合物として）、四塩化炭素、酢酸エチル、酢酸プロピ ル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジイソア ロビルエーテル、メチルモルホリンである。該反応は通常、脂肪族又は芳香族又 は脂環式の第３有機塩基（例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソ プロピルエチルアミン、アニリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、キノリン、 Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、ジアゾ ビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ））の存在下に実施される。

無機塩基も同様に有効であり、好適具体例はアルカリ重炭酸塩又は炭酸塩（例え ば重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸 カリウム）である。

酸スカベンジヤーとしては分子篩が好適である。酸スカベンジヤー、無機塩基及 び有機塩基の混合物を使用すると都合よい。

段１ｌｌ（ｉ＞及び（ｉｉ）のいずれかを選択する。

（ｉ）へロオキサリルアゼチジノン■の粗溶液又は混合物を酸スカベンジヤー又 は有機もしくは無機塩基の存在下に４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３ −ジオキソレン−２−オン（Ｙがヒドロキシ基である式■の化合物）で処理し、 式Ｖの化合物を得る。この式Ｖの化合物の取得方法は好適方法である。好適な有 機又は無機塩基又は酸スカベンジヤーは上記に記載した通りである。好適温度範 囲は一３０℃から室温である。

（ｉｉ）あるいは、Ｘがヒドロキシ基を表す弐■の酸を有機又は無機塩基の存在 下に、Ｙが脱離基（特にハロゲン化物又はアルキルもしくはアリールスルホニル オキシ基）である式■の化合物で処理することにより、式■の化合物を式Ｖの誘 導体に変換してもよい。

Ｘがハロゲン原子である式■の化合物からＸがヒドロキシ基である式■の化合物 への変換は、通常、単に式■の粗溶液を水と混合するか又は希釈水性塩基又は酸 溶液で処理することにより実施される。

アルカリ硫酸塩のような脱水剤で乾燥するか又は水の共沸除去後、こうして得ら れたＸがヒドロキシ基である弐■の化合物をＹが脱離基である弐■のアルキル化 剤で直接処理してもよいし、又は溶媒を除去し、別の非プロトン性溶媒で置換し てもよい。

弐■中のＸをハロゲンからヒドロキシ基に変換するために適切な有機溶媒は、ア セトニトリル、ジメチルホルムアミド、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシ ド、ヘキサメチルホスホラミド、スルホラン及びアセトンのような極性非プロト ン性溶媒である。好適反応温度は一２０℃〜＋６０℃であり、好適有機もしくは 無機塩基又は酸スカベンジヤーは上記に記載した通りである。ヨウ化ナトリウム のようなアルカリハロゲン化物の添加は、多くの場合エステル化プロセスを促進 するのに有益である。

（誘導体■の）好適脱離基Ｙはクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシル オキシ又はトリフリルオキシ基である。

形成された化合物Ｖは一般に単離されない、はとんどの場合、水と混合できない ときはＶの溶液を単に水又は水溶液（ブライン、希塩酸水溶液、看貫炭酸ナトリ ウム水溶液等）で洗い、無機ハロゲン化物又はハロゲン化アンモニウムを除去し 、式■の過剰の４−ヒドロキシルメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン− ２−オンが存在する場合はこれを除去する。水と混合可能な場合、■の溶液を真 空下に濃縮した後、トルエン又はキシレンで希釈し、水溶液で洗う。

式Ｖの化合物を典型的には亜リン酸トリ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）のような亜リン 酸トリアルキルの存在下で環化する。亜リン酸トリアルキルで処理する前に、■ の溶液を一般に硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウムもしくは硫酸カルシウムのよ うな脱水剤で乾燥するか、又は共沸除去する。

場合により、亜リン酸トリアルキル（好ましくは亜リン酸トリメチル又は亜リン 酸トリエチル）の添加後、■の溶液を＋６０℃〜＋１５０℃の温度で加熱してベ ネムＩを生成し、結晶化又はシリカゲルクロマトグラフィーにより高い全体収率 で単離する。

任意段階である脱保護基Ｒの最終除去は既知方法により実施され得、例えば触媒 として木炭に担持させたパラジウムの存在下で水素化分解、酢酸もしくは蓚酸に よる酸性加水分解、ＳｉＯ□の存在下の中性加水分解、塩基性加水分解、還元条 件下、例えばＦｅ／ＮＨ，ＣＩ、Ｚｎ／Ｈ”ｔ＋　ｔ、　＜はＮａ２Ｓ２０ｎを 使用する加水分解、又はＫＦもしくは（Ｂｕｔ）ＪＦ・３Ｈ２０のようなフッ化 物塩による脱シリル化により実施され得る。

上記全反応は好ましくは不活性（例えば窒素又はアルゴン）雰囲気下で且つ水分 の不在下に実施される。形成される式Ｉのベネムは抗菌剤として有用であり、医 薬組成物として調合され得る。医薬組成物は更に、医薬上許容可能なキャリヤー 又は希釈剤を含有する。

上記のように本発明は更に、Ｙがハロゲン原子である式■の化合物を硝酸銀で処 理し、その後、溶解金属条件下で還元することにより、Ｙがヒドロキシ基である 式■の化合物を製造する方法に係る。好適還元剤は酢酸と不活性有機溶媒との混 合物中の亜鉛粉末である。

Ｙがヒドロキシ基である式■の化合物は同様に、日本国特許出願公開昭５９−２ １２４８８号に記載の方法により得られる。

Ｙがハロゲン原子又は脱離基である式■の出発化合物はＣｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ 、　Ｂｕｌｌ　３二２．２２４１　（１９８４）、　３コロ　３９４　（１９８ ８＞及びＣｈｅｍｉｃａｌ＾ｂｓｔｒａｃｔｓ　１０１：１１０８９４ｆに記載 されている。

以下、実施例により本発明を非限定的に説明する。

及ＬＩＬ ５−メ　ルーＺ−’−１３−ジ　ソレン−４−ル　ル５Ｒ窒素雰囲気下に＜３Ｓ 、４Ｒ）−３−［（ＩＲ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシー２−オン（８，２ｙ＞ の乾燥トルエン（１５０ｘｉ’）溶液を５℃で撹拌しながらこれに塩化オキサリ ル（２，１ｚｆ）を加え、その直後にトリエチルアミン（６，６ｚｆ）のトルエ ン（３０ｚ１）溶液を滴下した。２０分後、４−ヒドロキシメチル−５−メチル −１，３−ジオキソレン−２−オン（６ｇ）の塩化メチレン（２０ｚ１）溶液を 加え、形成された混合物を２０分間３０℃で撹拌した。

有機溶液を水（２５０ｔｊりで洗った後、硫酸ナトリウムで乾燥し、初期体積の １７３に濃縮した。

亜リン酸トリエチル（７ａｔ’）のキシレン（８０ｚＺ）溶液を加え、溶液を還 流下に２時間加熱した。シクロヘキサン（１００ｚｌ）を冷却した反応混合物に 加えた。水洗（２Ｘ　３００ｉ＋ｔ’）後、有機相を濃縮し、シリカゲルクロマ トグラフィー（溶離剤シクロヘキサン−酢酸エチル混合物）にかけ、標記生成物 を油状物（６，７ｇ＞として得た。

π菰１ （３Ｓ、４Ｒ）−３−［（ＩＲ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル ］−４−（メトキシアセチル）チオアゼチジン−２−オン（８，２ｙ）の乾燥塩 化メチレン（１００ｚｉ’）溶液を撹拌しながら引き続きこれに炭酸カルシウム （２ＦＩ）及び塩化オキサリル（４ｚｊりを加え、この間、温度は０℃以下に維 持した。

Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６ａ１）のＣ■、ＣＩ□（１０ｚｊり溶 液を０℃で滴下し、形成された黄色い混合物を３０分間撹拌した。

水（２００ｚｌ）の添加後、１０分間撹拌し続けた。有機相を硫酸ナトリウムで 乾燥し、蒸発させた。残渣（１１，ｈ）をアセトニトリル（８０ｚｆ）に溶解さ せ、４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（６，６ ｇ）及びトリエチルアミン（３，８ｇ＞で処理した。

反応混合物を室温で１時間４５℃で撹拌した。

溶媒の除去後、水及び酢酸エチル（１：１）を加えた。有機相を真空下に乾燥及 び濃縮し、淡色の油状物（１５，２ｇ）を得た。亜リン酸トリエチル（１３ｘｉ りのキシレン（６０ｉｊり溶液を加え、形成された溶液を還流下に１時間加熱し た。

シクロヘキサン（２０（ｈ＋１）の添加及び水洗（２ｘ　２００ｉ１）ｆ＆、有 機相を乾燥（ＮａＪＯ＋）及び濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー （溶離剤シクロヘキサン−酢酸エチル）にかけた処、標記化合物と油状物（５， ３ｇ）として得た。

ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）　０．０９　（６Ｈ，ｓ）０．８７　（９Ｈ ，ｓ） １．２３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ□６．５Ｈｚ’＞２．１８　（３０，ｓ） ３．４１　（３Ｂ、ｓ） ３．６８　（１Ｂ、　ｄｄ、　Ｊ＝１．５及び４．５Ｈｚ）４．２０　（ＩＨ， ｍ） ４．６２　（２Ｈ，＾Ｂｑ、Ｊ：１５．５［１ｚ）４．９３　（ＩＨ，＾Ｂｑ、 Ｊ：１３．５Ｈｚ）５．５８　（１［１，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）！ ５−メ　ルー１３−ジ　ソレン−２−ノー４−イルメ　ル５Ｒ６Ｓ−６−ＩＲヒ ゛ロ　シエ　ルー２−メト　シメ　ルペネム−３−ル７、　シレー （５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル（５Ｒ， ６Ｓ）−［（ＩＲ）ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−２−メト キシメチルベネム−３−カルボキシレート（６ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ ｘ１）溶液を酢酸（ｌｘｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム・三水和物（ ３ｇ）で処理し、室温で４０時間放置した１反応混合物を水−酢酸エチルに注い だ、有機相を乾燥、濃縮及びクロマトグラフ４−（ＳｉＯ□、溶離剤シクロヘキ サン−酢酸エチル混合物）にかけ、標記生成物を白色粉末（３，５ｇ）として得 た。

［ａ　］ｏ＝　＋１３９°　１％Ｎｅｏｎ、２３℃。

夾１」ＬＬ ４−ヒ゛ロ　シメ　ルー５−メ　ルー１３−ジ　ソレンー２−　ン４−ブロモメ チルー５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（９６０ｍｇ）の乾燥ＣＦ ＩｓＣＮ（１５ｚ１）溶液を硝酸銀（８３０ｚＩＩ）で処理した。混合物を１５ 分間室温で撹拌し、ベンゼン（２０ｔ１）で希釈し、濾過した。

ｒ液を還流下に２，５時間加熱し、その後、２０℃に冷却し、酢酸（１０１１１ ）及び過剰の亜鉛粉末で処理した。

数時間室温で（酢酸エチル−シクロヘキサン１：１を溶離剤とするＴＬＣで水性 ＫＭｎＯ，により反応の完了が検出されるまで）撹拌を続けた。

真空下で溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけた処、淡黄 色の油状物（４）ＯＩＩＦ）を得た。

また、混合物を一過、濃縮し、残渣を減圧（１０８℃７０．５ｍｍ１ｇ）下に蒸 留により精製した。

ＩＲ（ＣＨＣ１３）シ、、、３３００−３６００．　１８１０（強）、　１フ４ ０ｃ論−１ＨＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　９０ＭＨｚ）δ：　２．１３　（３Ｈ，ｓ） ２．６　（ＩＨ，幅広ｓ、　０２０と可換）４．３０　（２Ｈ，Ｓ＞。

宝瞭謹審謡失 ＩｍｅｎｍｍｌＩ１１＾−１６１１６−電刊＋＊Ｈ・ｐ（−ｊ／＄１５Ｑｎ／ｎ １％１１国際調査報告

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、Ｒは水素原子又はヒドロキシ保護基を表す）の化合物の製造方法であっ て、式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｒは上記と同義である）の化合 物を不活性溶媒中でハロゲン化オキサリルと反応させる段階と、任意段階として 、形成された式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｒは上記と同義であり、Ｘは ハロゲン原子である）の化合物を加水分解によりＸがヒドロキシ基を表す式ＩＩ Ｉの化合物に変換する段階と、（ｉ）Ｘがハロゲン原子である式ＩＩＩの化合物 を酸スカベンジャー又は有機もしくは無機塩基の存在下に式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中、Ｙはヒドロキシ基である）の化 合物で処理するか、又は（ｉｉ）Ｘがヒドロキシ基である式ＩＩＩの化合物を塩 基の存在下にＹが脱離基である式ＩＶの化合物で処理する段階と、形成された式 Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中、Ｒは上記と同義である）の化合物を環化する段階と、任意段階として、 形成されたＲがヒドロキシ保護基である式Ｉの化合物を脱保護し、Ｒが水素原子 である式Ｉの化合物を得る段階とを含むことを特徴とする方法。
2. ２．ハロゲン化オキサリルが塩化オキサリル又は臭化オキサリルであることを特 徴とする請求項１に記載の方法。
3. ３．酸スカベンジャーとしての分子篩及び／又は第三有機塩基及びアルカリ重炭 酸塩又は炭酸塩から選択される有機及び／又は無機塩基の存在下に、Ｘがハロゲ ン原子である式ＩＩＩの化合物をＹがヒドロキシ基である式ＩＶの化合物と反応 させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
4. ４．有機又は無機塩基の存在下に、Ｘがヒドロキシ基である式ＩＩＩの化合物を Ｙがハロゲン原子及びアルキル又はアリールスルホニルオキシ基から選択される 脱離基である式ＩＶの化合物と反応させることを特徴とする請求項１に記載の方 法。
5. ５．医薬上許容可能なキャリヤー又は希釈剤と、有効成分として請求項１に記載 の方法により製造された式（Ｉ）の化合物とを含有する医薬組成物。
6. ６．Ｙがヒドロキシ基である請求項１に記載の式ＩＶの化合物の製造方法であっ て、請求項１に記載のＹがハロゲン原子である式ＩＶの化合物を硝酸銀で処理す る段階と、形成された化合物を溶解金属還元により還元する段階とを含むことを 特徴とする方法。