JPH0466584A - 7―アミノ―3―クロロメチル―△↑3―セフェム―4―カルボン酸エステル類の製造法 - Google Patents
7―アミノ―3―クロロメチル―△↑3―セフェム―4―カルボン酸エステル類の製造法Info
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は、セファロスポリン系抗菌剤の合成中間体の改
良製造法に関するものである。
良製造法に関するものである。
さらに詳しくは、−数式
[式中、R1およびR2は前記の定義に同じjで表され
る7−アミノ−3〜クロロメチル△3−セフェム−4−
カルボン酸エステル顎の製造法。
る7−アミノ−3〜クロロメチル△3−セフェム−4−
カルボン酸エステル顎の製造法。
+4) R’がフェニルアセトアミド基であり、R2が
p−メトキシベンジル基である請求項3記載の7〜アミ
ノ−3−クロロメチル−△3〜セ[式中、R’は保護基
で保護されたアミン基、R2はカルボキシル基の保護基
を示す]で表される7−アミノ−3−クロロメチルーム
3セフェム−4−カルボン酸エステル類の製造法に関す
るものである。
p−メトキシベンジル基である請求項3記載の7〜アミ
ノ−3−クロロメチル−△3〜セ[式中、R’は保護基
で保護されたアミン基、R2はカルボキシル基の保護基
を示す]で表される7−アミノ−3−クロロメチルーム
3セフェム−4−カルボン酸エステル類の製造法に関す
るものである。
[従来の技術]
上記−数式[11の化合物が、セファロスポリン系抗菌
剤を合成する際1重要な合成中間体として用いられるこ
とは、例えば特開昭59172493号公報、特開昭5
8−72591号公報、特開昭60−255796公報
、特開昭61−5084号公報、特開平1−15698
4号公報、特開平1−308287号公報および[リー
セント アドバンス・イン ザ・ケミストリー・才ブ
ベータラクタム・アンティバイオティックスfRece
nt Advances 1nthe Chemist
ry ofβ−Lactam Ar+tibiotic
s)The Chemical 5ociety、 L
ondon、 1977、 pplO]110]などに
記載されている。
剤を合成する際1重要な合成中間体として用いられるこ
とは、例えば特開昭59172493号公報、特開昭5
8−72591号公報、特開昭60−255796公報
、特開昭61−5084号公報、特開平1−15698
4号公報、特開平1−308287号公報および[リー
セント アドバンス・イン ザ・ケミストリー・才ブ
ベータラクタム・アンティバイオティックスfRece
nt Advances 1nthe Chemist
ry ofβ−Lactam Ar+tibiotic
s)The Chemical 5ociety、 L
ondon、 1977、 pplO]110]などに
記載されている。
また、この−数式[I]の化合物の製造法については、
次のものが知られている。
次のものが知られている。
1) 7−アミノ−3−アセトキシメチル−△3セフェ
ムー4−カルボン酸エステル顎の3位アセトキシメチル
基のアセトキシ基を、塩化ホウ素などの強力なルイス酸
の存在下、塩素陰イオンで置換する方法[テ1−ラヘド
ロン・レターズfTetrahedron Lett、
1.399](1974)、 ] 。
ムー4−カルボン酸エステル顎の3位アセトキシメチル
基のアセトキシ基を、塩化ホウ素などの強力なルイス酸
の存在下、塩素陰イオンで置換する方法[テ1−ラヘド
ロン・レターズfTetrahedron Lett、
1.399](1974)、 ] 。
2)ペニシリンGから調製した2−アゼチジンノン誘導
体を電解反応によってクロル化した後、塩基処理してセ
フェム誘導体に閉序する方l去〔デトラヘ1ぐロン レ
ターズITetrahedron Lett、)、 2
3.2187 [19821,l。
体を電解反応によってクロル化した後、塩基処理してセ
フェム誘導体に閉序する方l去〔デトラヘ1ぐロン レ
ターズITetrahedron Lett、)、 2
3.2187 [19821,l。
3)7−アミノ−3−ヒドロキシメチル−△3セフェム
ー4−カルボン酸エステルmlを三級アミン存在下、塩
化チオニル、三塩化リンなどのクロル化剤と反応させる
方法[ベルギー特許719710号、特開昭60−25
5796号公報、Cテトラヘドロン レターズITet
rahedron Let、t、1. +359 f1
9771. ]。
ー4−カルボン酸エステルmlを三級アミン存在下、塩
化チオニル、三塩化リンなどのクロル化剤と反応させる
方法[ベルギー特許719710号、特開昭60−25
5796号公報、Cテトラヘドロン レターズITet
rahedron Let、t、1. +359 f1
9771. ]。
上記の従来技術のうち、 1)の方法は、カルボキシル
基の保護基が酸性条件に耐えるメチル基や2.2.2−
トリクロロエチル基などに限定され、酸性条件で容易に
税離するベンズヒドリル基やp−メトキシベンジル基を
カルボキシル基の保護基として有する7−アミノ−3−
ヒドロキシメチル−△3−セフェムー4−カルボン酸エ
ステル顎には本方法は応用できない、2)の方法は、出
発厚相がペニシリンGであるので、これから7−アミノ
−3−クロロメヂル△3−セフェムー4−カルボン酸エ
ステル類まで誘導するには反応工程が非常に長くて多大
な設備1手間を要するため、効率的な製造法とは到底言
い難い、また3)の方法は、短工程ではあるものの、そ
の収率は高々75%であり(比較例1参照)、収率的に
十分とは言い難い。
基の保護基が酸性条件に耐えるメチル基や2.2.2−
トリクロロエチル基などに限定され、酸性条件で容易に
税離するベンズヒドリル基やp−メトキシベンジル基を
カルボキシル基の保護基として有する7−アミノ−3−
ヒドロキシメチル−△3−セフェムー4−カルボン酸エ
ステル顎には本方法は応用できない、2)の方法は、出
発厚相がペニシリンGであるので、これから7−アミノ
−3−クロロメヂル△3−セフェムー4−カルボン酸エ
ステル類まで誘導するには反応工程が非常に長くて多大
な設備1手間を要するため、効率的な製造法とは到底言
い難い、また3)の方法は、短工程ではあるものの、そ
の収率は高々75%であり(比較例1参照)、収率的に
十分とは言い難い。
[発明が解決しようとする課題]
7−アミノ−3−クロロメチル−△3−セフェムー4−
カルボン酸エステル類の従来の製造法は、前記のとおり
いずれも十分に満足のいく方法ではないので、カルボキ
シル基の保護基として脱離が容易なため多用されている
ベンズヒドリル基やp−メトキシベンジル基を用いる場
合にも適用でき、反応工程が短くて効率的であり、しか
も高収率な製造法の確立が望まれている。
カルボン酸エステル類の従来の製造法は、前記のとおり
いずれも十分に満足のいく方法ではないので、カルボキ
シル基の保護基として脱離が容易なため多用されている
ベンズヒドリル基やp−メトキシベンジル基を用いる場
合にも適用でき、反応工程が短くて効率的であり、しか
も高収率な製造法の確立が望まれている。
〔課題を解決するための手段1
本発明者等は、鋭意研究の結果、7−アミノ−3−ヒド
ロキシメチル−Δ3−セフェムー4−カルボン酸エステ
ル類に、アルカリ土類金属炭酸塩の存在下でクロル化剤
を反応させて7−アミノ−3−クロロメチル−Δ3−セ
フェムー4−カルボン酸エステル類を得るという、前記
の課題を解決する製造法を確立した。
ロキシメチル−Δ3−セフェムー4−カルボン酸エステ
ル類に、アルカリ土類金属炭酸塩の存在下でクロル化剤
を反応させて7−アミノ−3−クロロメチル−Δ3−セ
フェムー4−カルボン酸エステル類を得るという、前記
の課題を解決する製造法を確立した。
本発明は、−数式:
[式中、R1は保護基で保護されたアミン基、R2はカ
ルボキシル基の保護基を示す]で表される7−アミノ−
3−ヒドロキシメチル−△3−セフェムー4−カルボン
酸エステル類を、アルカリ土類金属炭酸塩の存在下クロ
ル化剤と反応させることを特徴とする、−数式 [式中、R1およびR2は前記の定義に同じ1で表され
る7−アミノ−3−クロロメチルΔ3−セフェムー4−
カルボン酸エステル頌の製造法である。
ルボキシル基の保護基を示す]で表される7−アミノ−
3−ヒドロキシメチル−△3−セフェムー4−カルボン
酸エステル類を、アルカリ土類金属炭酸塩の存在下クロ
ル化剤と反応させることを特徴とする、−数式 [式中、R1およびR2は前記の定義に同じ1で表され
る7−アミノ−3−クロロメチルΔ3−セフェムー4−
カルボン酸エステル頌の製造法である。
前記−数式[I]および[1]のR゛におけるアミノ基
の保護基としては、本反応を妨げないものであれば、通
常用いられているものを使用することができる0例えば
ホルミル基、アセチル、クロルアセチル、ジクロアセチ
ル、フェニルアセチル、チエニルアセチルなどの置換ま
たは無置換の低級アルカノイル基、t−ブトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニルなどの置換または無置
換の低級アルキルオキシカルボニル基、トリチル、p−
メトキシベンジル、ジフェニルメチルなどの置換低級ア
ルキル基、ベンジリデンp−ニトロベンジリデン、m−
ニトロベンジJデン、 3.4−メチレンジオキシベン
ジリデンなどの置換または無置換のベンジリデン基など
をあげることができる。
の保護基としては、本反応を妨げないものであれば、通
常用いられているものを使用することができる0例えば
ホルミル基、アセチル、クロルアセチル、ジクロアセチ
ル、フェニルアセチル、チエニルアセチルなどの置換ま
たは無置換の低級アルカノイル基、t−ブトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニルなどの置換または無置
換の低級アルキルオキシカルボニル基、トリチル、p−
メトキシベンジル、ジフェニルメチルなどの置換低級ア
ルキル基、ベンジリデンp−ニトロベンジリデン、m−
ニトロベンジJデン、 3.4−メチレンジオキシベン
ジリデンなどの置換または無置換のベンジリデン基など
をあげることができる。
またR2のカルボキシル基の保護基としては、本反応を
妨げないものであれば、通常用いられているものを使用
することができる。
妨げないものであれば、通常用いられているものを使用
することができる。
例えば、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、
t−ブチル、メチル、2.2,2−トノクロロエチル、
ジフェニルメチル、ピバロイルオキシメチルなどの置換
または無置換の低級アルキル基などをあげることができ
る。
t−ブチル、メチル、2.2,2−トノクロロエチル、
ジフェニルメチル、ピバロイルオキシメチルなどの置換
または無置換の低級アルキル基などをあげることができ
る。
反応に用いるアルカリ土類金属炭酸塩としては、炭酸マ
グネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、炭
酸バリウムが例示されるが、その中でも炭酸カルシウム
が特に好ましい。このアルカリ土類金属炭酸塩は、般式
[II ]で表される反応基質に対して通常1〜IO当
量、特に好ましくは2〜6当量が使用される。
グネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、炭
酸バリウムが例示されるが、その中でも炭酸カルシウム
が特に好ましい。このアルカリ土類金属炭酸塩は、般式
[II ]で表される反応基質に対して通常1〜IO当
量、特に好ましくは2〜6当量が使用される。
反応に用いるクロル化剤としては、塩化チオニル、三塩
化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンなどが例示される
が、その中でも塩化チオニルが特に好ましい。このクロ
ル化剤は、−数式[II]で表される反応基質に対して
通常1〜3当量用いられる。
化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンなどが例示される
が、その中でも塩化チオニルが特に好ましい。このクロ
ル化剤は、−数式[II]で表される反応基質に対して
通常1〜3当量用いられる。
本反応に用いられる溶媒としては、例えばジクロルメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、1.2−ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレ
ンなどの炭化水素系溶媒、エチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトニ
トリル、N、N−ジメチルホルムアミドなどがあげられ
るが、特にテトラヒドロフランが好ましい。
ン、クロロホルム、四塩化炭素、1.2−ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、キシレ
ンなどの炭化水素系溶媒、エチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトニ
トリル、N、N−ジメチルホルムアミドなどがあげられ
るが、特にテトラヒドロフランが好ましい。
本反応は通常−50°〜50℃で行われるが、30°〜
−1O℃で行った場合には、特に好ましい結果が得られ
る。
−1O℃で行った場合には、特に好ましい結果が得られ
る。
本反応はホルムアミド誘導体の存在下で反応が促進され
るという知見が得られている。
るという知見が得られている。
したがって、本反応系に、ホルムアミド誘導体を反応促
進剤としてさらに添加することが望ましい、ホルムアミ
ド誘導体としては、例えば、 N、N−ジメチルホルム
アミド、 N、N−ジエチルホルムアミド、 N、N
−ジイソプロピルホルムアミド、 N、N−テトラメチ
レンホルムアミド(l−ホルミルピロリジン)、 N、
N−ベンクメチレンホルムアミド(1−ホルミルピペリ
ジン)などがあげられるが、特にNN−ジメチルホルム
アミドが望ましい、ホルムアミド誘導体は、反応促進剤
として一般式[II ]で表される反応基質に対し通常
0.OI〜50II、好ましくは002〜15当量用い
ることができる。このホルムアミド誘導体は溶媒と兼用
して用いる場合には、さらに多量使用することができる
6 さらに本発明には、次の製造法が含まれる。
進剤としてさらに添加することが望ましい、ホルムアミ
ド誘導体としては、例えば、 N、N−ジメチルホルム
アミド、 N、N−ジエチルホルムアミド、 N、N
−ジイソプロピルホルムアミド、 N、N−テトラメチ
レンホルムアミド(l−ホルミルピロリジン)、 N、
N−ベンクメチレンホルムアミド(1−ホルミルピペリ
ジン)などがあげられるが、特にNN−ジメチルホルム
アミドが望ましい、ホルムアミド誘導体は、反応促進剤
として一般式[II ]で表される反応基質に対し通常
0.OI〜50II、好ましくは002〜15当量用い
ることができる。このホルムアミド誘導体は溶媒と兼用
して用いる場合には、さらに多量使用することができる
6 さらに本発明には、次の製造法が含まれる。
一般式
[式中、R’は1ii7記の定義に同じ]で表される7
−アミノ−3−ヒドロキシメチル−へ3セフェム−4−
カルボン酸のアルカリ金属塩を、−数式 %式%[] [式中、R’は前記の定義に同しであり、Xは塩素また
は臭素原子を示す1で表されるハロゲン化化合物と反応
させて一般式 [式中、R1およびR2は前記の定義に同じ]で表され
る7−アミノ−3−ヒドロキシメチル−△1−セフェム
ー4−カルボン酸エステル類を得、ついでアルカリ土類
金属炭酸塩の存在下クロル化剤と反応させることを特徴
とする、−数式 [式中、R1およびR2は前記の定義に同じ1で表され
る7−アミノ−3−クロロメチルΔ3−セフェムー4−
カルボン酸エステル順の製造法である。
−アミノ−3−ヒドロキシメチル−へ3セフェム−4−
カルボン酸のアルカリ金属塩を、−数式 %式%[] [式中、R’は前記の定義に同しであり、Xは塩素また
は臭素原子を示す1で表されるハロゲン化化合物と反応
させて一般式 [式中、R1およびR2は前記の定義に同じ]で表され
る7−アミノ−3−ヒドロキシメチル−△1−セフェム
ー4−カルボン酸エステル類を得、ついでアルカリ土類
金属炭酸塩の存在下クロル化剤と反応させることを特徴
とする、−数式 [式中、R1およびR2は前記の定義に同じ1で表され
る7−アミノ−3−クロロメチルΔ3−セフェムー4−
カルボン酸エステル順の製造法である。
この製造法は、 4n式[+1]の化合物より数式[1
]の化合物を得る主要工程は前述の製造法と同じである
が、−数式[il+ ]の化合物のアルカリ金属塩より
出発して一般式[11]の化合物を経由して−M式[I
]の化合物を得る2工稈からなる製造法である。
]の化合物を得る主要工程は前述の製造法と同じである
が、−数式[il+ ]の化合物のアルカリ金属塩より
出発して一般式[11]の化合物を経由して−M式[I
]の化合物を得る2工稈からなる製造法である。
本製造法における、−MU式[It ]で表される7−
アミノ−3−ヒドロキシメチル−へ3−セフェム−4−
カルボン酸エステル類より一般式[1]で表される7−
アミノ−3−クロロメチル−△3−セフェムー4−カル
ボン酸エステル類の工程およびR1、R2の定義につい
ては、前述の製造法と同じであり、既に説明したとおり
であるので、以下、−1式[R11で表さ才]る7−ア
ミノ−3−ヒドロキシメチル−Δ3−セフェムー4−カ
ルボン酸のアルカリ金属塩より一般式[II ]で表さ
れる7−アミノ−3−ヒドロキシメチル−△3−セフェ
ムー4−カルボン酸エステル顎を得る工程について説明
する。
アミノ−3−ヒドロキシメチル−へ3−セフェム−4−
カルボン酸エステル類より一般式[1]で表される7−
アミノ−3−クロロメチル−△3−セフェムー4−カル
ボン酸エステル類の工程およびR1、R2の定義につい
ては、前述の製造法と同じであり、既に説明したとおり
であるので、以下、−1式[R11で表さ才]る7−ア
ミノ−3−ヒドロキシメチル−Δ3−セフェムー4−カ
ルボン酸のアルカリ金属塩より一般式[II ]で表さ
れる7−アミノ−3−ヒドロキシメチル−△3−セフェ
ムー4−カルボン酸エステル顎を得る工程について説明
する。
−数式[111] で表される7−アミノ−3−ヒトロ
キシメチルーΔ3−セフェム−4−カルボン酸のアルカ
リ金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウ
ム塩があげられる。−数式[rV]で表されるハロゲン
化化合物の具体例としては、塩化ベンジル、臭化ベンジ
ル、塩化p−メトキシベンジル、臭化p−メトキシベン
ジル、塩化p−ニトロベンジルおよび臭化p−ニトロベ
ンジルなどがあげられる。ハロゲン化化合物は、−数式
[111]で表される7−アミノ−3−ヒドロキシメチ
ル−Δ3−セフェムー4−カルボン酸のアルカリ金属塩
に対して1〜2当量、さらに好適には1.2〜1.5当
量用いられる。
キシメチルーΔ3−セフェム−4−カルボン酸のアルカ
リ金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウ
ム塩があげられる。−数式[rV]で表されるハロゲン
化化合物の具体例としては、塩化ベンジル、臭化ベンジ
ル、塩化p−メトキシベンジル、臭化p−メトキシベン
ジル、塩化p−ニトロベンジルおよび臭化p−ニトロベ
ンジルなどがあげられる。ハロゲン化化合物は、−数式
[111]で表される7−アミノ−3−ヒドロキシメチ
ル−Δ3−セフェムー4−カルボン酸のアルカリ金属塩
に対して1〜2当量、さらに好適には1.2〜1.5当
量用いられる。
本反応は溶媒中で行われ、溶媒としては、例えばN、N
−ジメチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトアミ
ド、テトラメチル尿素、ヘキサメチルホスホラストリア
ミドなどの非プロトン性極性溶媒が使用され、特に好適
にはN、N−ジメチルホルムアミドが使用される。反応
は、0°C〜30℃で円滑に進行する。
−ジメチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトアミ
ド、テトラメチル尿素、ヘキサメチルホスホラストリア
ミドなどの非プロトン性極性溶媒が使用され、特に好適
にはN、N−ジメチルホルムアミドが使用される。反応
は、0°C〜30℃で円滑に進行する。
本反応は、より好適にはヨウ化物の共存下で行われる。
ヨウ化物としては、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム
、ヨウ化カリウムなどのアルカリ金属ヨウ化物:ヨウ化
テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモ
ニウム、ヨウ化ベンジルトリブチルアンモニウムなどの
ヨウ化テトラアルキルアンモニウム等を用いることがで
きる。ヨウ化物は、−数式Ell]で表される7−アミ
ノ−3−ヒドロキシメチル−Δ3−セフェムー4−カル
ボン酸に対して通常0.05〜10等量、特に好ましく
は0.08〜15等量用いられる6本製造法において、
カルボキシル基の保護基であるR2としてp〜メトキシ
ベンジル基、ベンジル基、p−ニトロベンジル基などの
メトキシ基もしくはニトロ基で置換または無置換のベン
ジル基を用いた場合、−数式[11]で表される7−ア
ミノ−3−ヒドロキシメチル−Δ3−セフェムー4−カ
ルボン酸エステル類は大変不安定であり、単離精製を試
みると一般式 [式中、R1は前記の定義に同じ1で表されるラクトン
化合物を副生じやすい(参考例3参照)。
、ヨウ化カリウムなどのアルカリ金属ヨウ化物:ヨウ化
テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモ
ニウム、ヨウ化ベンジルトリブチルアンモニウムなどの
ヨウ化テトラアルキルアンモニウム等を用いることがで
きる。ヨウ化物は、−数式Ell]で表される7−アミ
ノ−3−ヒドロキシメチル−Δ3−セフェムー4−カル
ボン酸に対して通常0.05〜10等量、特に好ましく
は0.08〜15等量用いられる6本製造法において、
カルボキシル基の保護基であるR2としてp〜メトキシ
ベンジル基、ベンジル基、p−ニトロベンジル基などの
メトキシ基もしくはニトロ基で置換または無置換のベン
ジル基を用いた場合、−数式[11]で表される7−ア
ミノ−3−ヒドロキシメチル−Δ3−セフェムー4−カ
ルボン酸エステル類は大変不安定であり、単離精製を試
みると一般式 [式中、R1は前記の定義に同じ1で表されるラクトン
化合物を副生じやすい(参考例3参照)。
したがって、本製造法において一般式
[II]で表される7−アミノ−3−ヒドロキシメチル
−△3−セフェムー4−カルボン酸エステル類が不安定
な場合、−数式[II]の化合物を単離精製することな
く、直ちにアルカリ土類金属炭酸塩存在下クロル化剤と
反応させることが望ましい。
−△3−セフェムー4−カルボン酸エステル類が不安定
な場合、−数式[II]の化合物を単離精製することな
く、直ちにアルカリ土類金属炭酸塩存在下クロル化剤と
反応させることが望ましい。
なお、−6式[III ]で表される7−アミノ−3−
ヒドロキシメチル−△3−セフェム4−カルボン酸のア
ルカリ金属塩は、−数式[[11]で表される7−アミ
ノ−3−ヒドロキシメチル−△3−セフェムー4−カル
ボン酸に、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウムなどのアルカリ金属酸性炭酸塩:炭酸リ
チウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ
金属炭酸塩:#4酸2水素リチウム、燐酸水素ナトリウ
ム、燐酸2水素カリウム、燐酸水素カリウムなどのアル
カリ金属酸性燐酸塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物等の塩
基を反応させて得ることができる。
ヒドロキシメチル−△3−セフェム4−カルボン酸のア
ルカリ金属塩は、−数式[[11]で表される7−アミ
ノ−3−ヒドロキシメチル−△3−セフェムー4−カル
ボン酸に、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウムなどのアルカリ金属酸性炭酸塩:炭酸リ
チウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ
金属炭酸塩:#4酸2水素リチウム、燐酸水素ナトリウ
ム、燐酸2水素カリウム、燐酸水素カリウムなどのアル
カリ金属酸性燐酸塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物等の塩
基を反応させて得ることができる。
例えば、アセトン、メタノール、エタノール、ニトロメ
タン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、 1.2−ジメトキシエタンなどの水と混合しつる
有機溶媒に溶解または懸濁した一般式rJ1J]で表さ
れる7−アミノ−3−ヒドロキシメチル−Δ3セフェム
ー4−カルボン酸に前記の塩基の水溶液を加えることに
より行われる0反応は一10°C〜30°Cで円滑に進
行する。
タン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、 1.2−ジメトキシエタンなどの水と混合しつる
有機溶媒に溶解または懸濁した一般式rJ1J]で表さ
れる7−アミノ−3−ヒドロキシメチル−Δ3セフェム
ー4−カルボン酸に前記の塩基の水溶液を加えることに
より行われる0反応は一10°C〜30°Cで円滑に進
行する。
このアルカリ金属塩は反応液より取出した後、次のハロ
ゲン化化合物との反応に用いてもよいし、また反応液よ
り取出すことなく弓続きハロゲン化化合物と反応させて
もよい。
ゲン化化合物との反応に用いてもよいし、また反応液よ
り取出すことなく弓続きハロゲン化化合物と反応させて
もよい。
後者の場合には、次の反応工程に用いる非プロトン性極
性溶媒中で、−数式[111]で表される7−アミノ−
3−ヒドロキメチル−Δ3−セフェムー4−カルボン酸
に前述の塩基、ハロゲン化化合物を順次加えて反応を行
うことかできる。
性溶媒中で、−数式[111]で表される7−アミノ−
3−ヒドロキメチル−Δ3−セフェムー4−カルボン酸
に前述の塩基、ハロゲン化化合物を順次加えて反応を行
うことかできる。
次に参考例、実施例、比較例を示し1本発明をさらに詳
細に説明する。
細に説明する。
参考例1 (反応原料の合成)
7β−アミノ−3−ヒドロキシメチル−△3セフェムー
4−カルボン酸(純度90%)(3,07g 、 12
.0m mol )と炭酸水素ナトリウム(3,36g
、 40.0m mol )のアセトン水溶液(アセ
トン60m1+水81m1)に、水冷攪拌下、塩化フJ
ニルアセチル(1,85g 、 12.0m mol
)のアセトン滴液(10ml)をゆっくりと滴下し、そ
のまま水冷下1時間撹拌した。減圧下アセトンを留去し
、得られた水溶液に酢酸エチルを加えた9氷冷下、1M
塩酸で下層の水槽をpH2とし上層の酢酸エチル層を分
取した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を合せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し
た。
4−カルボン酸(純度90%)(3,07g 、 12
.0m mol )と炭酸水素ナトリウム(3,36g
、 40.0m mol )のアセトン水溶液(アセ
トン60m1+水81m1)に、水冷攪拌下、塩化フJ
ニルアセチル(1,85g 、 12.0m mol
)のアセトン滴液(10ml)をゆっくりと滴下し、そ
のまま水冷下1時間撹拌した。減圧下アセトンを留去し
、得られた水溶液に酢酸エチルを加えた9氷冷下、1M
塩酸で下層の水槽をpH2とし上層の酢酸エチル層を分
取した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル
層を合せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し
た。
得られた固体をアセトンで洗浄し、3−ヒドロキシメチ
ル−73−フェニルアセトアミドΔ3−セフェム−4−
カルボン酸を白色結晶(3,72g 、収率89%)と
して得た。
ル−73−フェニルアセトアミドΔ3−セフェム−4−
カルボン酸を白色結晶(3,72g 、収率89%)と
して得た。
これをさらにアセトンから再結晶して分析用サンプルと
した。
した。
融、占、 201〜203°C
IR,71,ベクトル(cm−’、 K B r )
: 3430.3250.3070.1765.17
25.1650,1605.1550.1500.11
10H−NMRスペクトル(δ、CD、OD ) :
3.60f4)1.s X2)、4.35 flH
,d、 J=15H2+、 4.52 tlH,dJ=
15H21,5,03[IH,d、J・5Hよ)、5.
70 (IH,d、 J=5H2)、7.29 f5H
,sl 参考例2 攪拌した後、温媒を減圧留去し、得られたIA清をエチ
ルエーテルで洗浄して、3−ヒドロキシメチル−73−
フェニルアセ1〜アミド−Δ3セフェムー4−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル422mg (収率92%)
を得た。
: 3430.3250.3070.1765.17
25.1650,1605.1550.1500.11
10H−NMRスペクトル(δ、CD、OD ) :
3.60f4)1.s X2)、4.35 flH
,d、 J=15H2+、 4.52 tlH,dJ=
15H21,5,03[IH,d、J・5Hよ)、5.
70 (IH,d、 J=5H2)、7.29 f5H
,sl 参考例2 攪拌した後、温媒を減圧留去し、得られたIA清をエチ
ルエーテルで洗浄して、3−ヒドロキシメチル−73−
フェニルアセ1〜アミド−Δ3セフェムー4−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル422mg (収率92%)
を得た。
これをさらにアセトンから再結晶して分析用サンプルを
得た。
得た。
融点°180〜181”C
H−NMRスペクトル(δ、CDCl、 −Ill呵5
O−d6) : 3.58f2H,S)、3.63
f2H,sl、4.22 and4.45feach
IH,dl=15Hz)、4.97 flH,d、 J
=5Hzl、5.82 (IH,dd、 J=5Hz、
9Hz)、6.91 flH,sl、7.30(15H
,ml 、 7.83(IH,d、J=9Hz13−ヒ
ドロキシメチル−7B−フェニルアセトアミド−△3−
セフェムー4−カルボン酸(309mg 、 0.88
8m mol) 、アセトン(4ml)8よびメタノー
ル(1ml)の混合溶液へ、室温撹拌下、ジフェニルジ
アゾメタンのヘキサン溶液1.34m1 (約1.0M
溶ti)を加えた。室温で3M間実施例1 NN−ジメチルホルムアミド(loItl、 9.4m
g、0.129m mol) 、炭酸カルシウム(29
,2mg、0.292m mol)および塩化チオニル
(17,4mg、0.146m mol)のテトラヒド
ロフラン懸濁液(2,Oml )に、−20℃で攪拌下
、3−ヒドロキシメチル−7B−フェニルアセトアミド
−Δ3−セフェムー4−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル(29,2mg0.0568m mol )を加え
た。
O−d6) : 3.58f2H,S)、3.63
f2H,sl、4.22 and4.45feach
IH,dl=15Hz)、4.97 flH,d、 J
=5Hzl、5.82 (IH,dd、 J=5Hz、
9Hz)、6.91 flH,sl、7.30(15H
,ml 、 7.83(IH,d、J=9Hz13−ヒ
ドロキシメチル−7B−フェニルアセトアミド−△3−
セフェムー4−カルボン酸(309mg 、 0.88
8m mol) 、アセトン(4ml)8よびメタノー
ル(1ml)の混合溶液へ、室温撹拌下、ジフェニルジ
アゾメタンのヘキサン溶液1.34m1 (約1.0M
溶ti)を加えた。室温で3M間実施例1 NN−ジメチルホルムアミド(loItl、 9.4m
g、0.129m mol) 、炭酸カルシウム(29
,2mg、0.292m mol)および塩化チオニル
(17,4mg、0.146m mol)のテトラヒド
ロフラン懸濁液(2,Oml )に、−20℃で攪拌下
、3−ヒドロキシメチル−7B−フェニルアセトアミド
−Δ3−セフェムー4−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル(29,2mg0.0568m mol )を加え
た。
反応液を一20℃で30分間撹拌後、減圧留去し、得ら
れた残渣にジクロロメタンを加えた。これをセライト層
を通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ヘキサン、酢
酸エチル−4:1→2:1)で精製し、3−クロロメチ
ル−7β−フェニルアセトアミド−△3−セフェムー4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(29,0mg、
収率95%)を得た。
れた残渣にジクロロメタンを加えた。これをセライト層
を通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ヘキサン、酢
酸エチル−4:1→2:1)で精製し、3−クロロメチ
ル−7β−フェニルアセトアミド−△3−セフェムー4
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(29,0mg、
収率95%)を得た。
これをジクロロメタン−エチルエーテルから再結晶して
、分析用サンプルを白色結晶として得た。
、分析用サンプルを白色結晶として得た。
融、占、 126〜127℃
旋光度[α] ”、’ : −24,2° (C=0.
751 、クロロホルム) IRスペクトル(cm−’、KBr):3450.33
40.1795.1775.1735.1720.16
70.1605.1525.1500.1380.12
55.1165 H−NMRスペクトル(δ、CDCl! ) : 3
.37[IH,d、 J=18Hzl 、 3.60
[IH,d、 J=18Hzl 、 3.62 f2H
1sl 、 4.36 [2H,sl 、 4.96
flH,d、 、l−5Hzl 、 5.84 flH
ldd、 J=5Hz、9Hzl 、 6.20 fl
H,d、 J=9Hz) 、 6.96 flHlsl
、7.33 f15H,ml 実施例2 N、N−ジメチルホルムアミド(10u1.9.4mg
、0.129m mol) 、炭酸カルシウム(30,
4mg、0.304m mol)および塩化チオニル(
18,1mg、0.152m mol)のジクロロメタ
ンQ ri5 tj、 (2,Oml lに、−20
℃で撹拌下、3−ヒドロキシメチル−7β−フェニルア
セトアミド−Δ3−セフェムー4−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル(39,1mg、0.0761m mo
l )を加えた。
751 、クロロホルム) IRスペクトル(cm−’、KBr):3450.33
40.1795.1775.1735.1720.16
70.1605.1525.1500.1380.12
55.1165 H−NMRスペクトル(δ、CDCl! ) : 3
.37[IH,d、 J=18Hzl 、 3.60
[IH,d、 J=18Hzl 、 3.62 f2H
1sl 、 4.36 [2H,sl 、 4.96
flH,d、 、l−5Hzl 、 5.84 flH
ldd、 J=5Hz、9Hzl 、 6.20 fl
H,d、 J=9Hz) 、 6.96 flHlsl
、7.33 f15H,ml 実施例2 N、N−ジメチルホルムアミド(10u1.9.4mg
、0.129m mol) 、炭酸カルシウム(30,
4mg、0.304m mol)および塩化チオニル(
18,1mg、0.152m mol)のジクロロメタ
ンQ ri5 tj、 (2,Oml lに、−20
℃で撹拌下、3−ヒドロキシメチル−7β−フェニルア
セトアミド−Δ3−セフェムー4−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル(39,1mg、0.0761m mo
l )を加えた。
以下、実施例1と同様に処理し、3−クロロメチル−7
β−フェニルアセトアミド−△3セフェムー4−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル(35,2mg、収率87
%)を得た。このもののH−NMRスペクトルは実施例
1に記載したものに一致した。
β−フェニルアセトアミド−△3セフェムー4−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル(35,2mg、収率87
%)を得た。このもののH−NMRスペクトルは実施例
1に記載したものに一致した。
実施例3および4
金属炭酸塩およびN、N−ジメチルホルムアミドは下2
の通り用い、その使については実施例1と同様に反応、
処理して3−クロロメチル7β−フェニルアセトアミド
−△3−セフェム=4−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テルを得た。得られた化合物の’H−NMRスペクトル
は実施例1に記載したものと一致した。
の通り用い、その使については実施例1と同様に反応、
処理して3−クロロメチル7β−フェニルアセトアミド
−△3−セフェム=4−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テルを得た。得られた化合物の’H−NMRスペクトル
は実施例1に記載したものと一致した。
比較例1 (従来法)
ヒドロキシメチル−78
フェニルアセ
塩化チオニルを2.0当量用い、アルカリ上顎ドアミド
Δ3−セフェム
カルボン酸べ
ンズヒドリルエステル(94,8mg、0.184m
mol)のテトラヒドロフランγ容M (3,5m1)
に、20℃攪拌下、ピリジン(21,9mg、 0.2
77m mol) 、 N、N−ジメチルホルムアミド
(10ul、9.4mg、0.129m mol)およ
び塩化チオニル(33,0mg0.277m mol)
を順次加えた。
mol)のテトラヒドロフランγ容M (3,5m1)
に、20℃攪拌下、ピリジン(21,9mg、 0.2
77m mol) 、 N、N−ジメチルホルムアミド
(10ul、9.4mg、0.129m mol)およ
び塩化チオニル(33,0mg0.277m mol)
を順次加えた。
同温度で10分間撹拌後、溶媒を減圧留去し、得られた
残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル滴液をセライ
ト層を通して濾過し、濾液な再び減圧留去した。得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ヘキ
サン、酢酸エチル=2 : l)で精製し、3−クロロ
メチル−7β−フェニルアセトアミド−Δ3−セフェム
ー4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(73,8m
g、収率75%)を得た。このものの)]−NMRスペ
クトルは実施例1に記載したものと一致した。
残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル滴液をセライ
ト層を通して濾過し、濾液な再び減圧留去した。得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ヘキ
サン、酢酸エチル=2 : l)で精製し、3−クロロ
メチル−7β−フェニルアセトアミド−Δ3−セフェム
ー4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル(73,8m
g、収率75%)を得た。このものの)]−NMRスペ
クトルは実施例1に記載したものと一致した。
実施例5
0ONa
3−ヒドロキシメチル−7B−フェニルアセトアミド−
△3−セフェムー4−カルボン酸(845mg、2.4
3m mol )のN、N−ジメチルホルムアミド溶液
(2,5m1)に炭酸水素ナトリウム(612mg、7
.28m mol ) 、塩化p−メトキシベンジル(
0,46m1.49.5mg、3.]、66mmol
) 、ヨウ化ナトリウム(1,82mg、 1.21m
mol )を順次加え、20℃で12時間撹拌した0
反応液を氷水に加え、ジクロロメタンで抽出した。ジク
ロロメタン抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
留去した。得られた残渣をヘキサン−アセトンの混合溶
媒で洗浄して適剰の試薬などの不純物を除き、粗製の3
−ヒドロキシメチル−7B−フェニルアセトアミド−△
3−セフェムー4−カルボン酸p−メトキシベンジルエ
ステルを得た。このものは直ちに全量を次のクロル化に
使用した。
△3−セフェムー4−カルボン酸(845mg、2.4
3m mol )のN、N−ジメチルホルムアミド溶液
(2,5m1)に炭酸水素ナトリウム(612mg、7
.28m mol ) 、塩化p−メトキシベンジル(
0,46m1.49.5mg、3.]、66mmol
) 、ヨウ化ナトリウム(1,82mg、 1.21m
mol )を順次加え、20℃で12時間撹拌した0
反応液を氷水に加え、ジクロロメタンで抽出した。ジク
ロロメタン抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
留去した。得られた残渣をヘキサン−アセトンの混合溶
媒で洗浄して適剰の試薬などの不純物を除き、粗製の3
−ヒドロキシメチル−7B−フェニルアセトアミド−△
3−セフェムー4−カルボン酸p−メトキシベンジルエ
ステルを得た。このものは直ちに全量を次のクロル化に
使用した。
粗製の3−ヒドロキシメチル−78−フェニルアセトア
ミド−Δ3−セフェムー4−カルボン!!!p−メトキ
シベンジルエステルのテトラヒドロフラン溶M (2(
11!11)に炭酸カルシウム(972mg、9.72
m mal )を加え、−25℃に冷却した。この懸濁
液Zこ撹拌下N、N−ジメチルホルムアミド(75u
l、71.1mg、0.972m mol)を添加し、
さらに塩化チオニル(0,35m1.578mg、4.
136m mal )をゆっくりと滴下した0反応液を
20℃で30分間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。得ら
れた残渣をジクロロメタンに=くし懸濁液をセライト層
を通してa過した。濾過を減圧留去し、得られた残渣を
カラムクロマトグラフィーでシリカゲル、ベンゼン−ベ
ンゼンジクロロメタン=11−ジクロロメタン)により
精製し、3−クロロメチル−70−フェニルアセトアミ
ド−Δ3−セフェムー4−カルボン酸p−メトキシベン
ジルエステル(809mg、2工程の収率68%)を得
た。このものをアセ)・ンより再結晶して分析用サンプ
ルとした。
ミド−Δ3−セフェムー4−カルボン!!!p−メトキ
シベンジルエステルのテトラヒドロフラン溶M (2(
11!11)に炭酸カルシウム(972mg、9.72
m mal )を加え、−25℃に冷却した。この懸濁
液Zこ撹拌下N、N−ジメチルホルムアミド(75u
l、71.1mg、0.972m mol)を添加し、
さらに塩化チオニル(0,35m1.578mg、4.
136m mal )をゆっくりと滴下した0反応液を
20℃で30分間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。得ら
れた残渣をジクロロメタンに=くし懸濁液をセライト層
を通してa過した。濾過を減圧留去し、得られた残渣を
カラムクロマトグラフィーでシリカゲル、ベンゼン−ベ
ンゼンジクロロメタン=11−ジクロロメタン)により
精製し、3−クロロメチル−70−フェニルアセトアミ
ド−Δ3−セフェムー4−カルボン酸p−メトキシベン
ジルエステル(809mg、2工程の収率68%)を得
た。このものをアセ)・ンより再結晶して分析用サンプ
ルとした。
M痺、172〜173℃
旋光度(a)%。〜313° (C=0.818 、ク
ロロホルム) IRスペクトル(cm−’、KBr):345[]、3
290.1785.1745、】708.1550.1
620.1590、】535.152[1,1255,
1180、]035 H−NMRスペクトル(δ、CDC1,) : 3.
36+11(、d、J=18](2)、3.62f2H
,S)、3.63flH,d、J=18Hz1.3.8
0f3H,s)、4.3711H,d、J=12Hz)
、4.53IJH,d、 J・12Hz1.4.92f
lH,d、J・5t(zl 、 5.2Of2Hsi5
.82(IH,dd、J−5Hz、9Hz)、 6.1
9 []IHd、 J=91(zl 、 6.88 (
2H,d、J:9Hz) 、 7.3117)1.ml
実施例6 3−ヒドロキシメチル−7β−フェニルアセトアミド−
Δ3−セフェムー4−カルボン酸[220mg 、 0
.632m mol)のN、N−ジメチルホルムアミド
溶液(1,3ml )に炭酸水素カリウム(63,2+
韮g、0.632m mol) 、塩化p−メトキシベ
ンジル(0,14m1.148mg 、 0.948m
l1lol) 、ヨウ化ナトリウム(9,5mg 、
0.0632m mol )を順次加え、20℃で1
2時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、ジクロロメタン
で柚、出した。ジクロロメタン抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をヘキサン
−アセトンの混合溶媒で洗浄して過剰の試薬などの不純
物を除き、粗製の3−ヒドロキシメチル−7B−フェニ
ルアセトアミド−Δ3−セフェムー4−カルボン酸p−
メトキシベンジルエステルを得た。このものは直ちに全
量次のクロル化に使用した。
ロロホルム) IRスペクトル(cm−’、KBr):345[]、3
290.1785.1745、】708.1550.1
620.1590、】535.152[1,1255,
1180、]035 H−NMRスペクトル(δ、CDC1,) : 3.
36+11(、d、J=18](2)、3.62f2H
,S)、3.63flH,d、J=18Hz1.3.8
0f3H,s)、4.3711H,d、J=12Hz)
、4.53IJH,d、 J・12Hz1.4.92f
lH,d、J・5t(zl 、 5.2Of2Hsi5
.82(IH,dd、J−5Hz、9Hz)、 6.1
9 []IHd、 J=91(zl 、 6.88 (
2H,d、J:9Hz) 、 7.3117)1.ml
実施例6 3−ヒドロキシメチル−7β−フェニルアセトアミド−
Δ3−セフェムー4−カルボン酸[220mg 、 0
.632m mol)のN、N−ジメチルホルムアミド
溶液(1,3ml )に炭酸水素カリウム(63,2+
韮g、0.632m mol) 、塩化p−メトキシベ
ンジル(0,14m1.148mg 、 0.948m
l1lol) 、ヨウ化ナトリウム(9,5mg 、
0.0632m mol )を順次加え、20℃で1
2時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、ジクロロメタン
で柚、出した。ジクロロメタン抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をヘキサン
−アセトンの混合溶媒で洗浄して過剰の試薬などの不純
物を除き、粗製の3−ヒドロキシメチル−7B−フェニ
ルアセトアミド−Δ3−セフェムー4−カルボン酸p−
メトキシベンジルエステルを得た。このものは直ちに全
量次のクロル化に使用した。
粗製の3−ヒドロキシメチル−78−フェニルアセトア
ミド−Δ3−セフェムー4−カルボン酸p−メトキシベ
ンジルエステルのテトラヒドロフラン溶液(4ml)に
炭酸カルシウム(253mg 、 2.53m mol
)を加え、−25℃に冷却した。この懸濁液にN、N
−ジメチルボルムアミド (4,9u l 、
4.6mg 、 0.0632m mol
) を添加し、さらに塩化チオニル(0,0
92m1 、1.50mg、1.26m mol )を
ゆっくりと滴下した0反応液を一20℃で30分間撹拌
後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジクロロメタ
ンに懸濁し、懸濁液をセライト層を通して濾過した。濾
液を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー(シリカゲル:ベンゼン→ベンゼン:ジクロロメタ
ン=1=l→ジクロロメタン)により精製し、3−クロ
ロメチル−7β−フェニルアセ上アミド−Δ3−セフェ
ムー4−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル(2
31mg、2工程の収率75%)を得た。このものをア
セントンから再結晶し、測定した’H−NMRスペクト
ルは、実施例5に記載したものに一致した。
ミド−Δ3−セフェムー4−カルボン酸p−メトキシベ
ンジルエステルのテトラヒドロフラン溶液(4ml)に
炭酸カルシウム(253mg 、 2.53m mol
)を加え、−25℃に冷却した。この懸濁液にN、N
−ジメチルボルムアミド (4,9u l 、
4.6mg 、 0.0632m mol
) を添加し、さらに塩化チオニル(0,0
92m1 、1.50mg、1.26m mol )を
ゆっくりと滴下した0反応液を一20℃で30分間撹拌
後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジクロロメタ
ンに懸濁し、懸濁液をセライト層を通して濾過した。濾
液を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー(シリカゲル:ベンゼン→ベンゼン:ジクロロメタ
ン=1=l→ジクロロメタン)により精製し、3−クロ
ロメチル−7β−フェニルアセ上アミド−Δ3−セフェ
ムー4−カルボン酸p−メトキシベンジルエステル(2
31mg、2工程の収率75%)を得た。このものをア
セントンから再結晶し、測定した’H−NMRスペクト
ルは、実施例5に記載したものに一致した。
実施例7
3−ヒドロキシメチル−7β−フェニルアセトアミド−
△3−セフェムー4−カルボン酸(4,00g 、 1
1.5m mol )を水(70m1 )に懸濁した。
△3−セフェムー4−カルボン酸(4,00g 、 1
1.5m mol )を水(70m1 )に懸濁した。
この懸濁液に、水冷下、水酸化カリウム(855%)
(755mg 、 11.5m mol )水溶液(
5ml)をゆっくりと滴下した。水冷下30分間撹拌し
た後、溶媒を留去した。残渣にトルエンを加えて留去す
ることを3回繰返し、量後に減圧下充分乾燥して粗製の
3−ヒドロギシメチルー7β−フェニルアセトアミド−
△3−セフェムー4−カルボン酸カリウム塩(4,45
g 、収率100%)を得た。このものは直ちに次のエ
ステル化に使用した。
(755mg 、 11.5m mol )水溶液(
5ml)をゆっくりと滴下した。水冷下30分間撹拌し
た後、溶媒を留去した。残渣にトルエンを加えて留去す
ることを3回繰返し、量後に減圧下充分乾燥して粗製の
3−ヒドロギシメチルー7β−フェニルアセトアミド−
△3−セフェムー4−カルボン酸カリウム塩(4,45
g 、収率100%)を得た。このものは直ちに次のエ
ステル化に使用した。
上記で合成した粗製の3−ヒドロキシメチル−7β−フ
ェニルアセトアミド−△3−セフェムー4−カルボン酸
カリウム塩(4,45g、11.5+++ mol )
をN、N−ジメチルホルムアミド(70ml)に懸濁し
、これに乾燥モレキュラシーブス4A(粉末) (1
,0g) 、塩化p−メトキシベンジル(2,0ml
、 2.16g 、 13.8m mol )およびヨ
ウ化ナトリウム(689mg 、 4.60m mai
lを順次加え、20℃で6時間撹拌した。さらにヨウ化
ナトリウム(689mg、 4.60m mol )を
加え、同温度で6時間攪拌した。氷水を加えた後、ジク
ロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣を
ヘギサンーアセトン(5:1)の混合溶媒で洗浄し、粗
製の3−ヒドロキシメチル−7B−フェニルアセトアミ
ド△3−セフェム−4−カルボン酸p−メ1−キシベン
ジルエステルを固体として得た。
ェニルアセトアミド−△3−セフェムー4−カルボン酸
カリウム塩(4,45g、11.5+++ mol )
をN、N−ジメチルホルムアミド(70ml)に懸濁し
、これに乾燥モレキュラシーブス4A(粉末) (1
,0g) 、塩化p−メトキシベンジル(2,0ml
、 2.16g 、 13.8m mol )およびヨ
ウ化ナトリウム(689mg 、 4.60m mai
lを順次加え、20℃で6時間撹拌した。さらにヨウ化
ナトリウム(689mg、 4.60m mol )を
加え、同温度で6時間攪拌した。氷水を加えた後、ジク
ロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残渣を
ヘギサンーアセトン(5:1)の混合溶媒で洗浄し、粗
製の3−ヒドロキシメチル−7B−フェニルアセトアミ
ド△3−セフェム−4−カルボン酸p−メ1−キシベン
ジルエステルを固体として得た。
」二記で得た粗製の3−ヒドロキシメチル7B−フェニ
ルアセトアミド−△3−セフェムー4−カルボン酸p−
メトキシベンジルエステルをテトラヒドロフラン(80
ml)に漢解し、炭酸カルシウム(2,30g 、 2
3.0m mol )とN、N−ジメチルホルムアミド
(0,089m1 、84.1111g、1.15m
mol )を加えた。テトラヒドロフラン溶液を一25
°Cに冷却後、撹拌下、塩化チオニル(1、01m1.
1.64g 、 13.8m mol )をゆっくりと
滴下した。−20°Cで30分間撹拌した後、渚媒を減
圧留去した。残渣をジクロロメタンに懸濁し、懸濁液を
セライト層を通して濾過した。
ルアセトアミド−△3−セフェムー4−カルボン酸p−
メトキシベンジルエステルをテトラヒドロフラン(80
ml)に漢解し、炭酸カルシウム(2,30g 、 2
3.0m mol )とN、N−ジメチルホルムアミド
(0,089m1 、84.1111g、1.15m
mol )を加えた。テトラヒドロフラン溶液を一25
°Cに冷却後、撹拌下、塩化チオニル(1、01m1.
1.64g 、 13.8m mol )をゆっくりと
滴下した。−20°Cで30分間撹拌した後、渚媒を減
圧留去した。残渣をジクロロメタンに懸濁し、懸濁液を
セライト層を通して濾過した。
濾液を減圧留去した。残7jii(6,27g )の一
部(59,4mg)をカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル、ジクロロメタン)で精製し、3−クロロメチル
−7β−フェニルアセトアミド△3−セフェム−4−カ
ルボン酸p−メトキシベンジルエステル(39,2mg
、2工程の収率74%)を得た。このものをアセトンか
ら再結晶し、測定した ’H−NMRスペクトルは、実
施例5に記載したものに一致した。
部(59,4mg)をカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル、ジクロロメタン)で精製し、3−クロロメチル
−7β−フェニルアセトアミド△3−セフェム−4−カ
ルボン酸p−メトキシベンジルエステル(39,2mg
、2工程の収率74%)を得た。このものをアセトンか
ら再結晶し、測定した ’H−NMRスペクトルは、実
施例5に記載したものに一致した。
実施例8
実施例7と同様にして調整した3−ヒドロキシメチル−
7B−フェニルアセトアミド△3−セフェム−4−カル
ボン酸力’ノウム塩(226mg 、 0.585m
mol)のN、N−ジメチルホルムアミド(5ml)!
!!4液に、モレキュラシーブス4 A (70mg)
、塩化p−メトギシベンジル(137mg 、 0.
878m mol)およびヨウ化カリウム(38,8m
g、0.234m mol)を加えて、室温下で撹拌し
た。4時間後、反応液にヨウ化カリウム(38,8mg
、0.234m mol)を加え、さらに4時間撹拌し
た0反応液に氷水を加え、ジクロロメタンで抽出した。
7B−フェニルアセトアミド△3−セフェム−4−カル
ボン酸力’ノウム塩(226mg 、 0.585m
mol)のN、N−ジメチルホルムアミド(5ml)!
!!4液に、モレキュラシーブス4 A (70mg)
、塩化p−メトギシベンジル(137mg 、 0.
878m mol)およびヨウ化カリウム(38,8m
g、0.234m mol)を加えて、室温下で撹拌し
た。4時間後、反応液にヨウ化カリウム(38,8mg
、0.234m mol)を加え、さらに4時間撹拌し
た0反応液に氷水を加え、ジクロロメタンで抽出した。
抽出液を乾燥後、溶媒を留去した。得られた残清なヘキ
サジ アセトン−51の混合溶媒で洗浄して過剰の試薬
を除いた。
サジ アセトン−51の混合溶媒で洗浄して過剰の試薬
を除いた。
上記で得た粗製の3−ヒドロキシメチル−7B−フェニ
ルアセトアミド−△3−セフェムー4−カルボン酸p−
メトキシベンジルエステルのテトラヒドロフラン4 m
l溶液に、炭酸カルシウム(23,4mg、2.341
11 mol )とN、N−ジメチルホルムアミド(4
,3mg 、 0.059m mol)を加え、−25
℃に冷却撹拌下、塩化チオニル(104邦、0.878
n+ mol)をゆっくり滴下した。−20℃で30分
間撹拌後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロ
メタンを用いてセライト濾過した。濾液を減圧留去し、
残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:トルエ
ン−ヘキサン、酢酸エチル=2:l−同1:1−同1:
3)により精製して3−クロロメチル−7β−フェニル
アセトアミド−Δ3−セフェムー4−カルボン酸p−メ
トキシベンジルエステルを214mg (2工程の収
率75%)得た。このものをアセトンから再結晶し、測
定した’H−NMRスペクトルは実施例5に記載したも
のと一致した。
ルアセトアミド−△3−セフェムー4−カルボン酸p−
メトキシベンジルエステルのテトラヒドロフラン4 m
l溶液に、炭酸カルシウム(23,4mg、2.341
11 mol )とN、N−ジメチルホルムアミド(4
,3mg 、 0.059m mol)を加え、−25
℃に冷却撹拌下、塩化チオニル(104邦、0.878
n+ mol)をゆっくり滴下した。−20℃で30分
間撹拌後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロ
メタンを用いてセライト濾過した。濾液を減圧留去し、
残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:トルエ
ン−ヘキサン、酢酸エチル=2:l−同1:1−同1:
3)により精製して3−クロロメチル−7β−フェニル
アセトアミド−Δ3−セフェムー4−カルボン酸p−メ
トキシベンジルエステルを214mg (2工程の収
率75%)得た。このものをアセトンから再結晶し、測
定した’H−NMRスペクトルは実施例5に記載したも
のと一致した。
参考例3(ラクトンの生成)
3−ヒドロキシメチル−7B−フェニルアセトアミド−
Δ3−セフェムー4−カルボン酸カリウム塩(94,7
mg、0.245m mol)のN、N−ジメチルホル
ムアミド溶液(2+1)に、乾燥モレキュラシーブス4
A(粉末) (25mg) 、塩化p−メトキシベン
ジル(46,0111g、0.294m mol)およ
びヨウ化ナトリウム(11,011g、0.0735m
mol )を順次加え、20℃にて撹拌した。4時間後
、さらにヨウ化ナトリウム(11,0mg、0.073
5m mol)を加えて同温度で8時間撹拌した。以下
、実施例7と同様に処理して、粗製の3−ヒドロキシメ
チル−78−フェニルアセトアミド−Δ3−セフェムー
4−カルボン酸p−メトキシベンジルエステルを得た。
Δ3−セフェムー4−カルボン酸カリウム塩(94,7
mg、0.245m mol)のN、N−ジメチルホル
ムアミド溶液(2+1)に、乾燥モレキュラシーブス4
A(粉末) (25mg) 、塩化p−メトキシベン
ジル(46,0111g、0.294m mol)およ
びヨウ化ナトリウム(11,011g、0.0735m
mol )を順次加え、20℃にて撹拌した。4時間後
、さらにヨウ化ナトリウム(11,0mg、0.073
5m mol)を加えて同温度で8時間撹拌した。以下
、実施例7と同様に処理して、粗製の3−ヒドロキシメ
チル−78−フェニルアセトアミド−Δ3−セフェムー
4−カルボン酸p−メトキシベンジルエステルを得た。
このものをアセトン−エチルエーテルから再結晶すると
、3−ヒドロキシメチル−7β−フェニルアセトアミド
−Δ3−セフェムー4−カルボン酸p−メトキシベンジ
ルエステルが白色結晶(20,9厘c、a率18%)と
して得られた。一方、再結晶の濾液を減圧留去して得ら
れる残渣をカラムクロマトグラフィーCシリカゲル:ジ
クロロメタン−ジクロロメタン:アセトン=20:1)
で精製し、3−ヒドロキシメチル−7β−フェニルアセ
トアミド−△3−セフェムー4−カルボン酸ラクトンと
3−ヒドロキシメチル−7β−フェニルアセトアミド−
Δ33−セフニム〜4−カルボンp−メトキシベンジル
エステルとの4:1の混合物(54,8+I1g、収率
64%)を得た。このものをさらにアセントンから再結
晶して、純品の3−ヒドロキシメチル−7β−フェニル
アセトアミド−Δ3−セフェムー4−カルボン酸ラクト
ン(32,8mg>を得た。この化合物の物性値は次の
とおりである。
、3−ヒドロキシメチル−7β−フェニルアセトアミド
−Δ3−セフェムー4−カルボン酸p−メトキシベンジ
ルエステルが白色結晶(20,9厘c、a率18%)と
して得られた。一方、再結晶の濾液を減圧留去して得ら
れる残渣をカラムクロマトグラフィーCシリカゲル:ジ
クロロメタン−ジクロロメタン:アセトン=20:1)
で精製し、3−ヒドロキシメチル−7β−フェニルアセ
トアミド−△3−セフェムー4−カルボン酸ラクトンと
3−ヒドロキシメチル−7β−フェニルアセトアミド−
Δ33−セフニム〜4−カルボンp−メトキシベンジル
エステルとの4:1の混合物(54,8+I1g、収率
64%)を得た。このものをさらにアセントンから再結
晶して、純品の3−ヒドロキシメチル−7β−フェニル
アセトアミド−Δ3−セフェムー4−カルボン酸ラクト
ン(32,8mg>を得た。この化合物の物性値は次の
とおりである。
融点・ 211〜212℃
旋光度[αJ”o’:173° (C=0.940 、
アセトン)
アセトン)
Claims (4)
- (1)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は保護基で保護されたアミノ基、R^2
はカルボキシル基の保護基を示す]で表される7−アミ
ノ−3−ヒドロキシメチル− Δ^3−セフェム−4−カルボン酸エステル類を、アル
カリ土類金属炭酸塩の存在下クロル化剤と反応させるこ
とを特徴とする、一般 式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1およびR^2は前記の定義に同じ]で表
される7−アミノ−3−クロロメチル− Δ^3−セフェム−4−カルボン酸エステル類の製造法
。 - (2)R^1がフェニルアセトアミド基でありR^2が
ジフェニルメチル基またはp−メトキシベンジル基であ
る請求項1記載の7−アミノ−3−クロロメチル−Δ^
3−セフェム−4−カルボン酸エステル類の製造法。 - (3)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は保護されたアミノ基を示す]で表され
る7−アミノ−3−ヒドロキシメチ ル−Δ^3−セフェム−4−カルボン酸のアルカリ金属
塩を、一般式: X−R^2 [式中、R^2はカルボン酸の保護基、Xは塩素または
臭素原子を示す]で表されるハロゲン化合物と反応させ
て、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1およびR^2は前記の定義に同じ]で表
される7−アミノ−3−ヒドロキシメチル−Δ^3−セ
フェム−4−カルボン酸エステル類を得、ついでアルカ
リ土類金属炭酸塩の存在下クロル化剤と反応させること
を特徴とする、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1およびR^2は前記の定義に同じ]で表
される7−アミノ−3−クロロメチル−Δ^3−セフェ
ム−4−カルボン酸エステル類の製造法。 - (4)R^1がフェニルアセトアミド基であり、R^2
がp−メトキシベンジル基である請求項3記載の7−ア
ミノ−3−クロロメチル−Δ3−セフェム−4−カルボ
ン酸エステル類の製造法。
Priority Applications (1)
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JP2149815A JP2959809B2 (ja) | 1990-06-11 | 1990-06-11 | 7―アミノ―3―クロロメチル―△▲上3▼―セフェム―4―カルボン酸エステル類の製造法 |
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