KR890001489B1 - 1-옥사-1-데티아-세팔로스포린 유도체 및 그 중간 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 새로운 1-옥사-1-데티아-세팔로스포린유도체 및 항균제로서 유용하며 약학적으로 허용할 수 있는 그 염과 에스테르에 관한 것이다.
더 자세히 말하면, 본 발명은 그 세펨 핵의 2-위치에 저급 알킬 치환제를 가진 새로운 7-아실아미노-1-옥사-1-데티아-3-세펨 유도체와 약학적으로 허용할 수 있는 이와같은 새로운 7-아실아미노-1-옥사-1-데티아-3-세펨 유도체의 염 및 에스테르에 관한 것이다.
본 발명은 또 이와 같은 새로운 7-아실아미노-2-알킬-1-옥사-1-데티아-3-세펨 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
그 외에, 본 발명은 위 7-아실아미노-2-알킬-1-옥사-1-데티아-3-세펨 유도체와 그 동족체의 제조에서 출발 화합물로서 사용되는 중간 생성물로서 유용한 새로운 7β-이미노-2-알킬-1-옥사-1-데티아-세팔로스포린 화합물에 관한 것이다.
또 본 발명은 이와 같은 새로운 중간체, 7β-아미노-2-알킬-1-옥사-1-데티아-세팔로스포린 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
최근에는 1-옥사-1-데티아-3-세펨 화합물의 각종 유도체 합성에 관하여 상당한 연구가 진행되고 있다.
(일본국 특허공개 제78-25551호 참조).
본 발명자들은 새로운 화합물로서, 1-옥사-1-데티아-3-세펨 화합물의 2-알킬-치환 유도체의 제조에 성공하여 2-알킬 치환제가 없는 그 대응하는 1-옥사-1-데티아-3-세펨 화합물 보다는 β-락타마제에 대하어 저항성이 크고 또 항균활성이 높다는 것을 발견하였다.
첫째로, 본 발명은 다음 일반식( I )의 2-알킬-1-옥사-데티아-세팔로스포린 유도체 및 약학적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 에스테르를 제공한다.
위 식에서, R은 다음 일반식의 기를 나타내거나
위 식에서 R1은 2-티에닐 또는 3-티에닐기, R2는 수소원자 또는 카르복실기 : 또는 다음 일반식의 기를 나타낸다.
위 식에서 R3는 수소원자, 저급 알킬기 또는 카르복실 저급 알킬기이다.
R4는 수소원자 또는 메톡시기이며, R5는 저급 알킬기, 특히 메틸기이고, R6는 복소환식 링과 다음식 - CH2-S-Het를 가진 티오메틸기이다.(식중 Het는 치환 또는 비치환 복소환식기이다.)
R6은 대표적예는 일반식( I )에는 테트라졸일-티오메틸 또는 메틸테트라졸일 티오메틸기이다.
일반식 ( I )에서 "저급 알킬"기는 C1-C4의 알킬기이다. R5의 저급 알킬기는 α 또는 β의 입체 배치를 취할 수 있고, 또 α - 배치 또는 β- 배치에서 메틸기가 바람직하다.
R6의 복소환식 티오메틸기 - CH2-S-Het에서 복소환식기 Het는 질소, 산소 또는 유황등 이종 원자를 가진 5원 복소환식기이며, Het는 테트라졸일, 트리아졸일 또는 티아졸일기가 바람직하다.
복소환식기(Het)에 존재하는 치환체에는 저급 알킬기 또는 카르복시 알킬기가 있으며, 기지의 세팔로스 포린류의 3-치환체로서 통상적으로 사용될 수 있는 기이다.
일반식( I )의 새로운 화합물의 약학적으로 허용할 수 있는 염에는 위 화합물에 존재하는 카르복실기와 염기, 특히 그 염과 무기염기 예로서 소듐 또는 포타슘염과 칼슘, 마그네슘 또는 아연염 등 알칼리토류 금속염 : 그 부가염과 염기성 아미노산, 예로서 라이신, 아르기닌, 오르니틴 또는 히스티딘 : 그 부가염과 유기아민염 또는 염을 형성하는 다른 염기성염과 세팔로스포린을 반응시켜 생성할 수 있는 통상적인 비독성염(카르복실레이트)이 있다.
새로운 화합물( I )의 다른 비독성 염에는 히드로클로르산, 히드로브롬산, 황산, 질산 또는 인산등 무기산 ; 트리졸플오로아세트산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 말레인산, 타타르산 또는 P-톨루엔술폰산등 유기카르복실산 또는 술폰산 및 아스파라긴산 또는 글루타민산 등 산성 아미노산의 아미노기 또는 다른 염기성 기에 부가시켜 생성되는 염이 포함된다.
또 이들의 염에는 분자간염 또는 분자내염이 포함된다.
이 새로운 화합물( I )의 비독성 에스테류에는 약학적으로 허용할 수 있는 에스테르 형성기를 가진 후자(분자내 또는 분자산염)에 존재한 카르복실기의 에스테르이다. 이들외 에스테르중에는 생체내에서 가수분해 할때 분리될 수 있는 에스테르 형성기를 가진 불안정한 에스테르가 바람직하다.
그 에스테르 형성기의 예로는 아세톡시메틸기. 피발로일옥시메틸기, α-에톡시카르보닐옥시에틸기. 프탈리틸기 및 페닐기등 지방족 또는 방향족기가 있다.
본 발명에 의한 새로운 화화물( I )의 대표적 예로는 다음과 같은 화합물이 있다.
위에서 열거한 화합물 번호는 다음표 1에 사용된다.
본 발명의 새로운 화합물( I )이 세펨 핵의 2-위치에 저급 알킬기의 존재에 대해서는 일본국 특허공개 제78-25551호의 각 세펨 유도체와는 명백히 다르다.
또, 본 발명의 새로운 화합물은 항균성 개량에 큰 의미가 있다.
본 화합물( I )과 각종의 균의 최저 지지농도(minimum inhibitory concentrations ; M.I.C) (mcg/ml)를 다음 표 1에 나타내었다.
표 1에서와 같이 본 발명의 새로운 화합물( I )은 그램-양성균 및 그램-음성균에 대하여 활성이 높다.
따라서, 이들의 화합물( I )은 유용한 항생물질로서 작용한다.
[표 1]
앞 표에서 나타낸 바와 같이 본 발명에 의한 일바식( I )의 화합물은 항균제로서 욱수한 특성을 나타내며, 사람을 포함한 포유동물의 세균간염의 치료처리 또는 예방처리에 경구투여 또는 비경구투여를 할 수 있는 유용한 항생물질이다.
일반식( I )의 화합물을 약학적으로 허용할 수 있는 염은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
즉, 다음 일반식( II )의 2-알킬-7-아미노-1-옥사-1-데티아-세펨 화합물의 7-아미노기를 다음 식(III)의 카르복실산과 축합(또는 아실레이트)시켜 얻어진 7-N-아실화 생성물에서 보호기(A')를 이탈하여 제조할 수 있다.
위 식에서, R4, R5및 R6은 앞서 설명한 것과 같으며, A'는 카르복실 보호기, 예로서 페닐메틸 또는 디페닐메틸기이고, R은 앞서 설명한 것과 같으며, 산 클로리드 또는 활성 에스테르등 카르복실산의 기능성 유도체이다.
둘째로, 본 발명은 다음 일반식(II)의 2-알킬-7-아미노-1-옥사-1-데티아-3-세펨 화합물을 무수상태하에서 불활성 유기 용매 중에서 다음 일반식(III)의 카르복실산과 아실화시켜 다음 일반식( I')의 7-N-아실화 생성물을 얻은 다음 다음 일반식( I')의 7-N-아실화 생성물에서 카르복실 보호기(A')를 이탈시켜 다음 일반식 ( I )의 7-아실아미노-2-알킬-1-옥사-1-데티아-3-세펨 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
위 식에서, R4, R5및 R6은 앞서 설명한 것과 같으며, A'는 카르복시 보호기이고, R은 앞서 설명한 것과 같으며 또 카르복실산의 기능성 유도체이다.
일반식(III)의 카르복실산 시약은 다음 일반식(III')의 티에닐-치환 카르복실산이거나, 위 카르복실산의 산할라이드, 산무수물, 혼합산무수물, 활성 에스테르 또는 활성 아지드이다.
위 식에서 R2는 앞서 설명한 것과 같다.
일반실(III)의 카르복실산 시약은 또 다음 일반식(III")의 티아졸일-치환 카르복실산이거나 또는 위 카르복실산의 산할라이드, 산무수물, 혼합산무수물, 활성 에스테르 또는 활성 아지드이다.
R3는 앞서 설명한 것과 같다.
일반식(II)의 출발 화합물의 7-아미노기와 일반식(III)의 카르복실산의 축합 또는 아실화 반응은 일반적인 β-락탐 화합물의 합성에 사용되는 공지된 아미드화 방법에 의해 실시할 수 있다.
따라서, 예로서 "카르보디이미드" 처리는 카르복실산(III)과의 직접 축합에 이용되는 것이 바람직하다. 그 아실화 반응은 카르복실산(III)의 산 할라이드, 활성 에스테르, 활성 아지드, 산무수물 도는 혼합산무수물 등 카르복실산(III)의 기능성 유도체를 사용하여 아미드 생성에 공지된 통상적인 "산할라이드 제조방법", 활성 에스테로 제조방법" 또는 "혼합산무수물 제조방법"에 의해 통상적으로 실시할 수 있다.
사용할 수 있는 반응 온도는 제한이 없으나 실온내지 반응매체로서 사용된 환류 온도가 바람직하다.
그러나 일반적으로 온화한 상태, 예로서 냉각 또는 온화한 가열로 반응을 시켜야 한다.
일반식( II )의 출발물질의 4-카르복실기에서 카르복실 보호기(A')에는 이 분야에서 사용되는 종래의 보호기, 예로서 디페닐메틸, p-니트로벤질 및 t-부틸기 등 아랄킬기 또는 알킬기가 있다.
그 아실화 반응이 완료된 다음 탈 보호반응, 즉 카르복실 보호기의 제거는 사용된 그 보호기의 특성에 따라 기지의 적합한 방법, 예로서 산 또는 환원제로 분리시켜 달성할 수 있다.
위 방법에서 제2출발물질로 사용된 일반식(III)의 카르복실산화물은 그 자체가 공지되었으나 일반식( II )의 세펨 화합물은 어느 문헌에서도 기술된 바 없으므로 새로운 것이다.
본 발명자들이 연구 개발한 화합물(II)의 일반적인 제조방법을 다음에 간단히 서명하면 2-메틸-7-아미노-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실산의 제조에 대해서 설명한 다음의 실시예 일부를 예시하나 여기에 한정되어 있는 것은 아니다. 일반식(II)의 화합물을 예로서 다음 일반식(IV) 화합물에서 출발하여 다단계로 처리하여 제조할 수 있다.
위 식에서, Me는 메틸기, A'는 디페닐메틸 등 카르복실 보호기, ph는 페닐기이다.
화합물(IV)의 예로는 화학 회지(Journal of chemical society, perkin I, P1932 : 1975)에 기재된 벤즈히드릴 3-메틸-2-[(1R, 5S)-3-페닐-7-옥소-4-옥사-2,6-디아자비시클로[3,2,0]헵토-2-엔-6-일]이나 2-2-이노에이트(enoate)가 있다.
화합물(IV)은 실온에서 트리플루오로메탄술폰산 존재하에서 다음 일반식(V)의 DL-α-히드록시알칸산 알킬에스테르와 반응을 시킨다(A단계).
위 식에서, R5는 일반식(II)에서와 같으며 B는 에틸기 등 알킬기이다.
따라서, 다음 일반식(VI)의 (3R, 4R)-4{(1S)-1-알콕시카르복시알콕시}-3-벤즈아미도-1-(1-보호카르보닐-2-메틸프롭-1-에닐)-아제티디논-2-온(-one)과 다음 일반식(VI)의 (3R,4R)-4-{(1R)-1-알콕시캬로보닐알콕시}-3-벤즈아미도-1-(1-보호카르보닐-2-메틸프롭-1-에닐)-이지티디논-2-온으로 구성된 디아스테레오이소머(diastereoisomer) 혼합믈을 얻는다.
이 혼합물은 일반식(VI)와 (VII)의 화합물을 서로 분리시키기 위하여 벤질-에틸아세테이트(1 : 1)의 전개 용매를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피 처리를 할 수 있다.
화합물(VII)을 모아 오존가스로 0℃에서 메틸렌 클로라이드 중에서 반응시켜(B단계) 다음 일반식(VIII)의 산화 화합물(불안정)을 얻는다.
참고 문헌으로서 유사한 반응을 본원 발명자들이 발명해 낸 일본국 특허출원 제81-198466호에 표시하였다.
화합물(VIII)을 저온에서, 아세트산 중에서 아연분말로 환원시켜(C단계), 다음식(IX)의 알코올 화합물을 제조한다.
화합물(IX)을 피리딘의 존재하에서 메틸렌클로라이드 중에서 티오닐클로라이드와 클로리네이트(chlorinate)시켜 (D단계), 다음식(X)와의 클로로 화합물을 얻는다.
이 클로로 화합물 X을 크리알킬아민 등 제3아민의 존재하에서, 실온으로 클로로포름 중에서 트리페닐 포스핀과 처리시켜(E단계), 화합물(X)의 클로린 원자를 트리페닐포스포라닐리덴기로 치환시켜 다음식(XI)의 화합물을 생성한다.
이 화합물(XI)을 아세톤 수용액에서 소듐히드록시드 등 알칼리와 가수분해시켜 알킬기(B)를 제거한다(F단계). 이와 같이하여 식(XI) 중에서 -OB를 -OH로 치환시킨 그 대응하는 카르복실산 화합물이 얻어진다.
이 반응전에 카르복실산 화합물(XI)을 카르복실기의 활성, 예로서 에스테르화 처리를 할 수 있다.
이와 같은 활성 목적에서 카르복실산 화합물(XI)을 다음식(XII)의 에틸클로로포르메이트와 반응시켜 에톡시카르보닐화가 발생하도록 한다.(G단계).
CI-COOEt (XII)
그 결과 다음 식을 가진 화합물을 생성한다.
이 화합물(XIII)을 저온에서 에틸에테르 중에서 디아조매탄과 반응시켜 다음식(XIV)의 디아조 화합물을 얻는다.
그 다음 그 디아조 화합물을 그 디아조기를 치환시키기 위하여 디옥산 중에서 히드로겐클로라이드와 반응시켜(I단계), 다음 식(XV)의 클로로 화합물을 얻는다.
이 클로로 화합물(XV)을 다음식(XVI)의 복소환식 티올 화합물과 작용시킨다.(J단계).
HS-Het (XVI)
위 식에서, -Het는 복소환식기이다.
이 반응을 피리딘으로 메틸렌클로라이드 중에서 실시하여 다음 식(XVII)의 화합물을 얻는다.
이 화합물(XVII)을 히드로 퀴논의 존재하에서 가열에 의해 톨루엔 중에서 처리하여 환화(cyclization)시켜 (K단계), 7α-벤즈아미조-2-알킬-3-(복소환식)티오알킬-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실산에스테르로서 다음 식(XVIII)의 화합물을 생성시킨다.
그 화합물(XVIII)의 2-위치에 있는 알킬기는 α-배치를 취한다.
반면에 위 식(VI)의 화합물을 앞서 설명한 제조방법으로 화합물(VII) 대신 사용할 경우 화합물(XVIII)의 2-알킬기는 β-배치를 취한다.
화합물(XVIII)의 7-벤즈아미노기에서 벤조일기(PhCO-를 기지의 방법, 예로서 일본국 특허공고 제1966-13862호에 기재된 바와 같이, 메틸렌클로라이드 중에서 포스포러스펜클로라이드로 반응시키고 메타놀로 처리시켜 이탈시킬 수 있다.
그 결과 다음 식(XIX)의 화합물을 생성한다.
화합물(XIX)의 7-아미노기의 입체 배치를 α-형에서 β-형으로 변환시키기 위하여 일본국 특허공개공보 제1975-50394호에서와 같은 방법을 사용할 수 있다.
이 방법은 화합물(XIX)을 3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤즈알데히드와 반응시켜 쉬프염기(schiff base)형태의 그 대응하는 화합물을 얻은 다음 산화제로 처리하여 얻어진 산화된 화합물을 요구한느 7β-아미노 화합물로 환원시킨다.
7α-메톡시기를 화합물(XIX)의 7-위치에 도입시키기 위하여 일본국 특허공개 제1970-50394호에서와 같은 기술을 이용할 수 있다.
다음 일반식( II')으로 표시되는 화합물의 대표적 예는 다음과 같다.
위 표에서, -CH2-STz는(1-메틸-1H 테트라졸-5-일)티오메틸기이며 Me는 메틸기이다.
앞서 설명한 바와 같이 일반식(II)의 2-알킬-7-아미노-1-옥사-1-데티아-3-세펨 화합물은 일반식 ( I )의 항균성이며, 새로운 7-N-아실화 생성물의 합성 생성에 있어서 중간 생성물로서 유용한 새로운 화합물이다.
앞서 설명한 바와 같이 본 발명은 더 개발하기 위하여 본 발명자들은 일반식(II)의 2-알킬-7-아미노-1-옥사-1-데티아-3-세펨 화합물의 또 다른 멤버(member)를 제공할 목적에서, 또 7-아미노기만이 그 β-배치를 취하는 7β-아미노-2-알킬-1-옥사-1-데티아-3-세펨 화합물의 새롭고도 능율적인 제조방법을 제공하기 위하여 연구를 하였다.
연구 결괴, 본 발명자들은 일반식(II)의 2-알킬-7-아미노-1-옥사-1-데티아-세펨 화합물의 세펨 핵의 3-위치에 존재하는 치환체의 특성을 일반식(II)의 R6기에 대하여 설명한 치환체에서 다른 치환체로 치환시킬 수 있고, 또 그 세펨 핵의 7-아미노기의 입체 배치를 β-배치로 할 수 있도록 한 방법을 제공하는데 성공하였다.
따라서, 셋째로 본 발명은 다음 일반식(IIa)의 4β-아미노-2-알킬-1-옥사-1-데티아-세팔로-포린 화합물을 제공한다.
위 식에서, R4는 수소원자 또는 메톡시기이고, R5는 저급 알킬기, R7는 메틸기 또는 할로메틸기 또는 -CH2-S-Het기(Het는 치환 또는 비치환 복소환식기이다)이며, A는 수소원자 또는 카르복실 보호기이다.
일반식(IIa)의 새로운 화합물은 항균활성을 나타내는 7β-N-아실레이트된-2-알킬-1-옥사-1-데티아-세팔로스포린 유도체의 합성에 사용할 때 유용한 중간 생성물이다.
일반식(IIa)의 7β-아미노-2-알킬-1-옥사-1-데티아- 세팔로스포린화합물은 어느 문헌에서도 기재된 바 없는 새로운 화합물이다.
본 발명에 의한 화합물(IIa)의 대표적 예로는 다음과 같은 화합물이 있다.
(9) 7β-아미노-7α-메톡시-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실산과 그 디페닐메틸에스테르.
(10) 7β-아미노-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실산 및 그 디페닐메틸에스테르.
(11) 7β-아미노-2β-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-데티아-3-세펨-4-카르복실산 및 그 디페닐메틸에스테르.
(12) 7β-아미노-7α-메톨시-2β-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실산 및 그 디페닐메틸 에스테르.
(13) 7β-아미노-2β, 3-디메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실산 및 그 디페닐메틸에스테르.
(14) 7β-아미노-2α, 3-디메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실산 및 그 디페닐 메틸에스테르.
본 발명에 의한 일반식(IIa)의 화합물은 앞서 설명한 바와 같이 옥사졸리 유도체를 α-히드록시알칸산 알킬에스테르와 축합시켜 얻어지는 아제티디논 유도체를 환화(環化) 시키는 공정단계를 주로 구성하는 처리방법으로 제조할 수 있다.
화합물(IIa)을 다음에 설명하는 일반식(XVII')의 아제티디논 유도체에서 출발하여 제조하는 처리방법을 다음의 반응 흐름도에 의해 개략적으로 나타낸다.
따라서, 넷째로 본 발명은 다음 일반식(XVII')의 아제티디논을 환화(環化)시켜 다음 일반식(XVIII')의 세펨 화합물을 생성하고, 공지의 방법으로 그 화합물(XVIII')의 7α-아미노기에서 R8CO-기를 제거시켜 다음 일반식(XIX')의 화합물을 성성하며 ; 그 화합물(XIX')을 방향족 알데히드와 반응시켜 다음 일반식(XX)의 쉬프염기형 화합물의 형태로 화합물을 생성하고 ; 그 화합물(XX)의 쉬프염기변성 7α-아미노기를 입체 전위반응을 시키거나 그 화합물(XX)의 7-위치에서 β-메톡시화에 의해 입체 전위반응을 시킴으로써 다음 일반식(XXIII)의 화합물을 생성하여 통상의 방법으로 그 화합물(XXIII)에서 그 쉬프염기성분 R9-CHz을 분해시키고 ; 필요할 경우 얻어진 생성 화합물에서 카르복실 보호기(A')를 이탈시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(IIa)의 7β-아미노-2-알킬-1-옥사-1-데티아-세팔로스포린 화합물의 제조방법을 제공한다.
위 식에서, R4는 수소원자 또는 메톡시기, R5는 저급 알킬기, R7는 메틸기 또는-CH2-S-Het기(Het는 치환 또는 비치환 복소환식기임), A는 수소원자 또는 카르복실 보호기이다.
R8CO-기는 아실기, Ph는 페닐기, A'는 카르복실 보호기이고, R9는 방향족기로 예로서 치환 아릴기, 특히 페닐기 또는 4-히드록시페닐기이다.
본 발명의 화합물(XVII')과 화합물( I )의 제조방법에 쓰이는 출발 화합물(IIa), 중간 화합물(SVIII') 내지(XXIII)에서 R4, R5, R7, R8및 A'는 다음과 같은 구체적인 기를 나타낸다.
R8CO-기로서의 아실기는 일반적으로 방향족 아실기이다.1
따라서, R8기는 방향족기,예로서 아릴기, 특히 페닐기 또는 치환 페닐기, 아릴알킬기, 아릴옥시알킬기, 아랄킬옥시기 또는 트리페닐알킬기이다.
예로서 R8CO-기는 페닐카르보닐, 페닐아세틸, 벤질옥시키르보닐, 페녹시메틸카르보닐 또는 트리틸카르보닐기가 바람직하다.
R5의 저급 알킬기는 C1-C4의 알킬기이며 α 또는 β의 입체 배치를 취할 수 있다.
α-입체 배치 또는β-입체 배치에서 R5는 메틸기가 바람직하다.
R5의 할로메틸기에는 클로린원자 또는 브롬원자 하나로 치환되는 메틸기가 있다.
R7의 복소환식 티오메틸기 -CH2-S-Het에서 복소환식기 Het에는 질소, 산소 또는 유황원자 등 복소원자(hetero atom)를 포함하는 5원 복소환식기가 있으며, 테트라졸일, 트리아졸일 및 티아졸일기가 바람직하다.
복소환식기에 존재하는 치환제는 C1-C4의 저급 알킬기, 특히 메틸 및 카르복시-저급 알킬기이며, 공지된 세팔토스포린의 3-치환체로서 종래부터 사용되어 온 치환체 중 임의의 것이다.
쉬프염기 잔류기 R9-CH=의 R9기는일반적으로 방향족기, 특히 아릴기이며, 4-히드록시페닐기가 바람직하다.
이들의 방향족기는 또 예로서 메틸, 이소프로필 또는 t-부틸 등 저급 알킬로 치환할 수도 있다.
그 저급 알킬기에 의한 치환 위치는 3,5-디-치환이 바람직하다.
A'는 임의의 카르복실 보호기이다.
이 카르복실 보호기에는 공지된 세팔로스포린류 및 페니실린류에 사용되고 있는 종래의 보호기가 있다. 예로서, A'는 디페닐메틸, 벤질 및 P-니트로벤질 등 치환 또는 비치환 아랄킬기, 또는 t-부틸 및 트리클로로에틸 등 치환 비치환 알킬기이다.
본 발명(넷째)에 의한 일반식(IIa) 화합물의 제조방법은 앞서 나타낸 제조방법의 흐름도에 따라 구체적으로 설명한다.
첫째로 화합물(XVII')을 화합물(XVIII')로 전화하는 환화반응(環化반응)을 실시하고, 불활성 용매중에서 용해한 화합물(XVIII')을 가열시키는 처리방법, 즉 위팅반응(witting reaction)에 의해 화합물(XVIII')을 환화시켜 이 반응을 달성한다.
이 반응은 온도 40-120℃, 바람직학게는 100-120℃에서 실시한다.
이 반응에 이용되는 불활성 용매에는 THF, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 키실렌 및 디메톡시에탄 등 에테르가 있다.
이 반응은 측색반응의 발생을 방지하기 위하여 질소 또느 아르곤 기압하에서 실시하는 것이 바람직하며, 또 항산화제로서 부가한 히드로퀴논의 촉매 존재하에서 실시할 수 있다.
화합물(XVII')의 R5기가 R-배치일 때에는 그 화합물의 R5기는α-배치를 취하고, 또 그화합물의 R5기가 S-배치일 때에는 그 R5기는 β-배치를 취한다.
화합물(XVII')에서 화합물(XIX')을 제조하여 화합물(XIX')을 쉬프염기형 화합물(XX)로 전환하는 두 공정단계는 각각 종래의 방법에 의해 실시한다.
따라서, 화합물(XVIII')을 화합물(XIX')로 전환하는 공정단계는 이른바 이미노할라이드-이미노에테르 방법(일본국 특허공고 제1966-13862호 참조)에 의해 실시하며, 쉬프염기 생성에 있어서 화합물(XIX')을 화합물(XX)로 전환하는 공정단계는 일본국 특허공개 제1975-50394호 공보에 기재된 방법에 의해 화합물(XIX')과 방향족 알데히드를 반응시켜 처리한다. 이 공정단계는 예로서 화합물(XIX')을 벤젠, 메틸클로라이드 또는 에틸아세테이드 등 불활성 용매중에서 3,5-디-t-부틸-4-벤즈알데히드 등 방향족 알데히드와 축합시켜 처리하고 탈수하여 화합물(XX)을 생성한다.
화합물(XXI)을 화합물(XX)에서 제조하는 전위반응은 불활성 용매에 용해시킨 화합물(XX) 용액을 산화제를 첨가시켜 처리하고 산화하여 그 산화제를 제거시킨 다음 즉시 환원제를 첨가시킨다.
따라서, 7-위치에 있는 측쇠개의 입체배치의 전위가 발생하여 화합물(XXI)을 얻는다.
이 반응에 사용된 불활성 용매는 β-락탐 화합물의 기지반응에 사용되어 온 적당한 용매로서 클로로포름 또는 메틸렌클로라이드가 바람직하다.
사용되는 산화제의 적당한 예로는 이산화망간, 니켈퍼옥시드, 테트라아세트산납 및 디클로로디시아노벤조퀴논(DDQ)가 있다.
환원제의 바람직한 예로는 소듐 시아노보로히드리드(NaBH3CN), 소듐 보로히드리드(NaBH4), 테트라에틸암모늄보로히드리드(Et4NBH4) 및 트리-t-부톡시리튬알루미늄히드리드(Li(t-Buo)3A1H)가 있다.
이들의 두 반응은 온도 -20℃~5℃에서 처리하였다.
화합물(XXII)을 화합물(XX)에서 제조하는 공정단계는 전위반응을 시켜 처리하여 7-위치에서 메톡시화하였다.
이와 같은 목적에서, 일본국 공개특허공보 제1975-50394호의 방법을 통상적으로 사용할 수 있다.
그 다음, 이와 같이하여 제조한 화합물(XXIII) (화합물(XX I) 및 (XX II) 포함) 은 쉬프염기형 화합물을 분해시킬 목적에서 반응시켜 목적으로 하는 카르복실 보호 중간 화합물(11b)을 얻는다.
그 쉬프염기(XXIII)를 분해시키는 반응은 기지의 방법, 예로서 일본국 특허공개공보 제1975-50394호의 가수분해방법으로 처리한다.
필요에 따라서 그 다음 그 카르복실 보호기(A')를 통상의 방법으로 화합물(11b)에서 제거시켜 화합물(11a) (A는 수소원자임)을 얻는다.
본 발명(셋째)에 의한 새로운 중간 화합물(11a)은 7-아미노기를 아실화시켜 카르복실 보호기를 이탈시키는 제조방법에 의해 항균활성이 높은 7β-아실-2-알킬-1-옥사-1-데티아-세팔로스포린 화합물로 즉시 전환시킬 수 있어 중간체로서 유용하다.
일반식(IIa) 화합물에서 항균활성 화합물을 제조하는 방법은 본 발명(둘째)에서 구체적으로 앞서 설명하였다.
본 발명의 넷째 제조방법에서 최초 화합물로서 사용되는 화합물(XVII')은 어느 문헌에서도 기재된 바 없는 새로운 화합물이며, 따라서 본 발명자들에 의해 개발한 그 제조방법을 다음에 다시 설명한다.
일반식(XVII')의 화합물은 다음 일반식(IV) 화합물에서 출발하여 다단계로 제조할 수 있다.
식 중에서 Me는 메틸기, A'는 카르복실 보호기, Ph는 페닐기이다.
화합물(IV)은 실온에서 트리플루오로메틸술폰산의 존재하에서 다음식(V)의 DL-α-히드로알칸산 알킬에스테르와 반응시킨다.
식 중, R5는 일반식( I )의 R5에서와 같이 알킬기이고, B는 에틸기 등 알킬기이다.
앞서 설명한 바와 같이, 따라서 다음 식(VI) 구조의 (3R,4R)-4{(1S)-1-알콕시카르보닐알콕시}-3-벤즈아미도-1-(1-보호카르보닐-2-메틸프롭-1-에닐)-아제티딘-2-온과 다음식(VII) 구조의 (3R,4R) - 4{(1R)-1-알콕시키르보닐알콕시}-3-벤즈아미도-1-(1-보호 카르보닐-2-메틸프롭-1-에닐)-아제티딘-2-온으로 구성된 디아스테레오이소머(diastereoisomer) 혼합물이 얻어진다.
위 식에서, ph, A', R5및 B는 앞서 설명한 바와 같다.
위 혼합물은 벤젠-에틸아세테이트(7:1)의 전개용매를 사용하는 실리카겔상에서 크로마토그라피 처리를 할 수 있으며, 일반식(VI) 및 (VII) 화합물을 서로 분리시킬 수 있다.
화합물(IV)과 반응하는 DL-형태의 화합물(V)을 그 대응하는 D-형태 R-형태 또는 L-형태(S-형태)화합물로 치환할 경우 요구하는 입체형태로 된 일반식(VI) 또는 (VII)의 화합물은 각각 그 다음의 크로마토그라피 분리를 하지 않고 얻을 수 있다(참고실시예 6 참조).
화합물(VI) 또는 (VII)에서 요구하는 세펨링을 생성하기 위하여 아제티디논 화합물(VI) 또는 (VII)의 1-및 4-위치에 있는 측쇄기를 미리 처리하는 공정단계를 실시할 수 있다.
화합물(VI) 또는 (VII)의 1-위치에 있느 측쇄기의 예비처리 공정단계는 앞서 설명한 처리공정에 의해 실시 할 수 있다.(참고실시예 1 참조).
일반식(VII) 화합물을 취하여 0℃에서, 메틸렌클로라이드 중에서 오존가스와 반응시켜 산화하여 앞서 설명한 바 있는 다음 식(VIII)의 산화 생성물(불안정함)을 얻는다.
그 다음, 다음 일반식(XVII) 화합물이 얻어질 때까지 계속해서 알코올 화합물(IX), 클로로 유도체(X), 포스포라닐리데네이트(phosphoranylidenated)화합물(X1), 화합물(XI)의 가수분해에 의해 얻어진 카르복실산 화합물, 에톡시카르보닐레이트 화합물(XIII), 디아조 화합물(XIV), 클로로 화합물(XV)을 얻도록 앞서 설명한 동일 공정에 따라 위에서 얻어진 화합물(VIII)을 더처리하였다.
앞서 설명한 바와 같이 R5가 R-배치를 취하는 일반식(VII) 화합물로 실시하는 처리 방법을 설명한 바 있으나, R5가 S-배치를 취하는 일반식(VI)의 중간 화합물에 위와 같은 동일한 처리방법을 적용할 수 있다.
그 다음 이와 같은 처리방법으로 얻어진 생성물을 환화처리하여 세펨링을 형성한다.
형성된 세펨링의 2-위치에 있는 알칼기는 전자의 경우 α-배치로 형성되나 후자의 경우β-배치로 형성된다.
화합물(VI) 및 (VII)에 대한 처리는 우선 1-위치에 있는 측쇄기에 대해서 실시하고 그 다음 4-위치에 있는 측쇄기에 대해서 실시한다.
어느 경우이든 각 반응은 전자의 경우와 동일한 조건하에서 처리한다.
다음에 설명하는 참고실시예 4는 4-위치에 있는 측쇄기를 우선 처리한 공정을 설명한 것이다.
본 발명의 셋째 또는 넷째 발명에 의한 R7가 할로메틸기인 일반식(11a) 화합물은 예로서 일반식(XV)의 클로로 화합물을 앞서 설명한 화합물(XVII)의 환화처리방법에 의해 처리할 때 제조할 수도 있다.
R7가 할로메틸기인 일반식(XVIII')에 의해 얻어진 화합물은 불안정하며 앞서 설명한 바와 같이 우선 화합물(XV)을 화합물(XVII)로 전환시키고 그 다음 후자 화합물을 환화시키는 것이 오히려 바람직하다.
참고실시예 5는 우선 4-위치의 전환이 일어나는 처리방법을 실시할 때 R7로서 메틸기를 포함하는 출발화합물, 즉 Rw이 이 메틸기인 일반식(XVIII') 화합물을 제조하는 방법을 설명한 것이다.
참고실시예 5의 처리방법은 R7이 할로메틸기인 일반식(XVIII') 화합물의 환원생성에 그 특징이 있다.
환원되는 할로메틸기의 할로겐은 요오드가 가장 바람직하다.
할로메틸기의 환원반응은 1-위치에 있는 측쇄기의 예비처리를 하거나 또는 그 다음 4-위치에 있는 측쇄기의 예비처리를 하는 경우에서와 같이 동일한 환원상태하에서 실시할 수 있다.
또 본 발명은 본 발명의 제조방법에 대하여 설명한 다음 실시예와 본 발명의 제조방법에 사용되는 출발물질의 제조에 대한 참고실시예에 한정되어 있는 것이 아니다. 다음 실시예에서 실시예 1 내지 실시예 8은 본 발명의 첫째와 둘째 방법에 대해서, 실시예 9 내지 16은 본 발명의 셋째와 넷째 발명에 대해서, 참고실시예 1 내지 6은 본 발명의 제조방법에 사용되는 각종의 출발물질의 제조공정에 대해서 각각 설명한 것이다.
[실시예 1]
(1) 다음 식의 디페닐메틸 7-(2-티에닐아세트아미도)-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레트의 제조
위 식에서 Me는 메틸기, Tz-Me는 1-메틸-1H-테트라졸-5-일이며, Ph는 페닐기이다. 디페닐메틸7-아미노-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트 128mg을 함유한 메틸렌 클로라이드 4ml에 피리딘 27mg과 그 다음 2-티에닐아세트산클로라이드 50mg을 함유한 메틸렌클로라이드 0.5ml을 빙냉하에서 첨가하여 얻어진 혼합물을 30분간 동일온도에서 빙냉하에서 교반하였다.
얻어진 반응요액을 빙수 5ml에 주입하였다.
유기층을 분리하여 포화 중탄산소듐 수용액으로 세척하고 그 다음 물로 세척하여 MgSO4로 건조하였다.
그리고 감압하에서 증발시켰다.
그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(5 :1)의 전개용매로 전개한 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피 처리에 의해 정제시켜 본 실시예 (1)의 화합물, 디페닐메틸 7-(2-티에닐아세트아미도)-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트 125mg(78%)을 얻었다.
(2) 다음 식의 7-(2-티에닐아세트아미도)-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실산의 제조
위 실시예(1)의 공정에서 얻어진 생성물 100mg을 아니솔 0.1ml과 트리플루오로아세트산 1ml로 된 빙냉한 혼합물에 가하고 30분간 동일한 온도에서 교반시켜 디페닐메틸기(탈보호)를 제거시켰다.
이와 같이하여 얻어진 반응용액을 증발시켜 잔유물을 이소프로필에테르로 연화(硏和, trituration)하여 본 실시예(2)의 화합물 68mg(93%)을 얻었다.
IR(Nujol), νmax(㎝-1) : 1785, 1720, NMR(아세톤-d5),
δppm: 1.58(3H, d,J=6.8Hz, 2-CH3), 3.88(2H,s,-CH2CO-), 3.99(3H,S,테트라졸1-CH3), 4.17 및 4.55(각 1H,ABq, J=13.6Hz, -CH2S-), 4.97(1H, q,J=6.8Hz, 2-H), 5.38(1H,d,J=4Hz, 6-H), 5.68(1H,dd,J=10, 4Hz,7-H), 6.80~7.35(3H,m,티오펜).
[실시예 2]
(1) 다음식의 디페닐네틸 7-(2-티에닐아세트트아미도)-2β-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르볼실이트의 제조
디페닐메틸 7-아미노-2β-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트 81mg을 함유한 메틸렌 클로라이드 3ml에 피리딘 17mg과 그 다음 2-티에닐아세트산 클로라이드 31mg을 함유한 메틸렌클로라이드 0.5ml을 빙냉하에 가하여 얻어진 혼합물을 30분간 동일한 온도에서 교반시킨 다음 그 결과 얻어진 반응용액을 빙수 5ml에 주입하였다.
그 유기층을 분리시켜 포화 중탄산소듐 수용액으로 세척하고 그 다음 물로 또 세척하였다.
그리고 MgSO4, 로 건조하고 감압하에서 증발시켰다.
그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(5 : 1)의 전개용매로 정개한 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피에 의해 정제하여 본 실시예(1)의 화합물 82mg(81%)을 얻었다.
(2) 7-(2-티에닐아세트아미도)-2β-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실산의 제조
실시예 2의 공정에서 얻어진 생성물 97mg을 탈 보호반응을 시켜 디페닐메틸기를 제거한 다음 실시예 1-(2)에서와 같이 처리하여 본 실시예(2) 화합물 64mg(91%)을 얻엇다.
IR(Nujol), νmax(㎝-1) : 1785, 1720, NMR(아세톤-d5),
δppm: 1.48(3H, d,J=6.8Hz, 2-CH3), 3.85(2H,s,-CH2CO-), 3.98(3H,s,테트라졸1-CH3), 4.10 및 4.87(각 1H,ABq, J=13.0Hz, -CH2S-), 4.84(1H, q,J=6.8Hz, 2-H), 5.15(1H,d,J=4.0, 6-H), 5.63(1H,dd,J=9.3,3.9Hz,7-H), 6.85~7.35(3H,m,티오펜).
[실시예 3]
(1)다음 식의 디페닐메틸 7β-(2-티에닐아세트트아미도 )-7α-메톡시-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
디페닐메틸 7β-아미노-7α-메톡시-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트 100mg을 함유한 메틸렌클로라이드 6ml에 피리딘 18μl와 그 다음 2-티에닐아세트산클로라이드 36mg을 함유한 메틸렌클로라이드 0.5ml에을 빙냉하에서 가혀여 얻어진 혼합물을 30분간 그 빙낸시 온도에서 교반하였다.
그 결과 얻어진 반응용액을 빙수 5ml에 주입하여 유기층을 분리시켜 포화중탄산소듐 수용액으로 세척하고 그 다음 물로 또 세척하였다.
그리고 MgSO4로 건조한 다음 감압하에서 증발시켰다.
그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(5 : 1)용매로 전개한 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피에 의해 정제시켜 본 [실시예(1)]의 화합물 101mg(82%)을 얻었다.
(2)7β-(2-티에닐아세트아미도)-7α-메톡시-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실산의 제조
[실시예 2-(1)]의 공정에서 얻어진 생성물120mg을 아니솔 0.2ml와 트리플루오로아세트산 2ml로 된 빙냉한 혼합물에 가하여 30분간 그 빙냉온도에서 교반시켜 탈 보호반응을 시켰다.
이와 같이하여 얻어진 반응용액을 증발시켜 잔유불을 이소프리필에테르로 연화시켜 본 화합물[실시예 3-(2)] 76mg(85%)을 얻었다.
IR(Nujol), νmax(cm-1) : 1780, 1710 NMR(아세톤-d5),
δppm: 1.57(3H, d, J=6.7Hz, 2-H), 3.44(3H, s, -OCH3), 3.85(2H, s, -CH2CO-),3.97(3H, s, 테트라졸1-CH3), 4.16 및 4.50(각 1H, ABq, J=14Hz, -CH2S-), 4.18(1H, q, J=6.7Hz, 2-H), 5.20(1H, s, 6-H), 6.80~7.35(3H, m, 티오펜).
[실시예 4]
(1)디페닐메틸 7β-(2-티에닐아세트아미도)-7α-메톡시-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
디페닐메틸 7β-아미노-7α-메톡시-2β-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트 65mg을 함유한 메틸렌클로라이드 3ml에 피리틴 12ml와 그 다음 2-티에닐아세트산 클로라이드 22mg을 함유한 메틸렌클로라이드 0.5ml을 빙냉하에 가하여 얻어진 혼합물을 20분간 그 빙냉온도에서 교반하였다.
얻어진 반응용액을 빙수 5ml에 주입하여 그 유기층을 분리시켜 포하중 탄산소듐 수용액을 세척하고 그 다음 또 물로 세척하였다.
그리고 MgSO4로 건조하고 강압하에서 증발시켰다.
그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(3 : 1용매로 전개한 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피에 의해 정제시켜 본 화합물[실시예 4-(1)] 70mg(87%)을 얻었다.
(2)7β-(2-티에닐아세트아미도)-7α-메톡시-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실산의 제조
위 [실시예 4-(1)] 공정에서 얻어진 생성물 115mg을 탈 ㅓ보호반응시켜 [실시예 3-(2)]에서와 같은 방법으로 후 처리하여 본 화합물[실시예 4-(2)]75mg(87%)을 얻었다.
IR(Nujol), νmax(cm-1) : 1782, 1712, NMR(아세톤-d6),
δppm: 1.38(3H, d, J=6.7Hz, 2-CH3), 3.46(3H, s, -OCH3), 3.87(2H, s, -CH2CO-),3.98(3H, s, 테트라졸1-CH3), 4.07 및 4.84(각 1H, ABq, J Hz, -CH2S-), 4.84(1H, q, J=6.8Hz, 2-H), 5.00(1H, s, 6-H), 6.85~7.40(3H, m, 티오펜).
[실시예 5]
(1) 다음 식의 디페닐메틸 7β-[2-(2-티에닐)-2-디페닐메톡시카르보닐 아세트아미도]-7α-메톡시-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
모노-디페닐메틸 2-티에닐말로네이트 67mg과 디페닐메틸 7β-아미노-7α-메톡시-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트 100mg을 메틸렌클로라이드 4ml에 용해시켜 얻어진 용액을 -30℃로 냉각한 다음 피리딘 61ml와 포스포러스 옥시클로라이드 19ml와 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 30분간 -30℃~10℃의 온도에서 교반시킨 다음, 또 30분간 -10℃~0℃의 온도에서 교반시켰다.
그 결과 얻어진 반응용액을 빙수 5ml에 주입하여 유기층을 분리시켜 중탄산소듐 수용액으로 세척시킨 다음 또 물로 세척하여 MgSO4로 건조하였다.
이 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(5 : 1)의 전개용매를 사용한 실리카겔상에서 컬럼클로마토그래치에 의해 정제하여 본 화합물(실시예 5-(1) 117mg(71%)을 얻었다.
(2) 7β-[2-(2-티에닐)-2-카르복시아세트아미도]-7α-메톡시-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실산의 제조
실시예 5(1) 공정에서 얻어진 생성물 117mg을 실시예 3-(2)에서와 같은 동일처리 방법으로 탈 보호반응과 후처리시켜 본 화합물(실시예 5(2)) 59mg(83%)을 얻었다.
IR(Nujol), νmax(㎝-1) : 1782, 1722, NMR(아세톤-d6),
δppm: 1.53(3H, d,2-CH3), 3.42, 3.50(3H,s,-OCH2), 3.96, 3.98(3H,s,테트라졸1-CH), 4.17 및 4.51(각 1H,ABq, -CH2S-), 4.80(1H,q,2-H), 5.16(1H,s,6-H), 5.23(1H,s,-CH-CO-), 6.80~7.40(3H,m,티오펜).
[실시예 6]
(1)디페닐메틸7β-[2-(2-티에닐)-2-디페닐메톡시카르보닐아세트아미도]-7α-메톡시-2β-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
모노-디페닐메틸 2-티에닐말로네이트 40mg과 디페닐메틸 7β-아미노-7α-메톡시-2β-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트 100mg을 메틸렌클로라이드 3ml에 용해시켜 얻어진 용액을 -30℃의 온도에서 냉각시킨 다음 피리딘 37μ 1와 포스포러스 옥시클로라이드 19μ 1와 혼합시켰다. 이 혼합물을 30분간 -30℃~10℃의 온도에서 교반하고, 그 다음 또 30분간 -10℃~0℃에서 교반시켰다.
그 결과 얻어진 반응용액을 빙수 5ml에 주입하고 유기층을 분리시켜 중탄산소듐 포화수용액으로 세척시키고, 또 그 다음 물로 세척하여 MgSO4로 건조하였다.
용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(4 : 1)의 전개용매를 사용한 실리카겔상에서 컬럼클로마토그래피에 의해 정제시켜 본 화합물(실시예 6(1) 80mg(82%)을 얻었다.
(2) 7β-[2-(2-티에닐)-2-카르복시아세트아미도]-7β-메톡시-2β-메틸-3-(1-케틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실산의 제조
실시예 6(1) 공정에서 얻어진 생성물 160mg을 실시예 3-(2)에서와 같은 처리공정에 의해 탈 보호반응과 후 처리를 시켜 본 화합물 79mg(81%)을 얻었다.
IR(Nujol), νmax(㎝-1) : 1780,1715, NMR(아세톤-d6),
δppm: 1.28, 1.39(3H,d,2-CH3), 3.41, 3.49(3H,s,-OCH3), 3.89, 3.99(3H,s,테트라졸1-CH3), 4.07, 4.82(2H,ABq,-CH2S-), 4.83(1H,q,2-H), 5.02(1H,s,6-H), 5.14, 5.16(1H,s,-CH-CO-), 6.80-7.40(3H,m,티오펜).
[실시예 7]
(1) 디페닐메틸 7β-[2-(3-티에닐)-2-디페닐메톡시카르보닐아세트아미도]-7α-메톡시-2β-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
모노-디페닐메틸 3-티에닐말로네이트 72mg과 디페닐메틸 7β-아미노-7α-메톡시-2β-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트 90mg을 메틸렌클로라이드 4ml에 용해시켜 얻어진 용액을 -30℃로 냉각시킨 다음 피리딘 55μ 1과 포스포러스 옥시클로라이드 22μ 1와 혼합시켰다.
이 혼합물을 30분간 -30℃~10℃의 온도에서 교반시킨 다음 또 30분간 -10℃~0℃의 온도에서 교반하였다.
그 결과 얻어진 반응용액을 빙수 5ml에 주입시켜 유기층을 분리시켜 중탄산소듐 포화수용액으로 세척한 다음 물로 세척하고 MgSO4로 건조하였다.
용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(5 : 1)의 전개용매를 사용한 실리카겔상에서 컬럼클로마토그래피에 의해 정제시켜 본 실시예 화합물 120mg(82%)을 얻었다.
(2) 7β-[2-(3-티에닐)-2-카르복시아세트아미도]-7α-메톡시-2β-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실산의 제조
실시예 7(1) 공정에서 얻어진 생성물 147mg을 실시예 3-(2)에서와 같은 동일한 공정에 의해 탈 보호반응 및 후처리를 시켜 본 화합물 74mg(83%)을 얻었다.
IR(Nujol), νmax(㎝-1) : 1780, 1722, NMR(아세톤-d6),
δppm: 1.32, 1.38(3H,d,2-CH3), 3.39, 3.46(3H,s,-OCH3), 3.98,(3H,s,테트라졸 1-CH3), 4.06, 4.80(2H,ABq,-CH2S-), 4.83(1H,q,2-H), 4.92, 4.95(1H,s,6-H), 5.00, 5.02(1H,s,-CHCO-), 7.15-7.50(3H,m,티오펜).
[실시예 8]
(1) 다음 식의 디페닐메틸 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트(syn-isomer)의 제조
위 식에서, Tr은 트리틸기이다.
디페닐메틸 7-아미노-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-테티아-3-세펨-4-카르복실레이트 100mg과 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산(syn-isomer) 99mg을 메틸렌클로라이드 3ml에 용해시켜 얻어진 용액을 -30℃로 냉각시킨 다음 이 용액에 피리딘 65μ 1와 포스포리스옥시클로라이드 26μ 1을 가하였다. 이 혼합물을 30분간 -30℃~0℃의 온도에서 교반시켜 얻어진 반응용액을 빙수 5ml에 주입시켰다. 유기층을 분리시켜 중탄산소듐 포화수용액으로 세척하고 또 물로 세척한 다음 건조하고 용매를 증발시켰다.
잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제시켜 syn-isomer의 형태로 본 화합물 156mg(84%)을 얻었다.
(2) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실산 트리플루오로아세테이드(syn-isomer)의 제조.
위 실시예 8(1) 공정에서 얻어진 생성물 156mg을 빙냉하에서 트리플루오로 아세트산 2ml와 아니솔 0.2ml의 혼합물에 가하고 30분간 교반시켰다. 얻어진 반응용액에 이소프로필에테르 7ml와 혼합시켜 얻어진 침전물을 여과시켜 syn-isomer의 형태로 본 실시예 화합물 61mg(72%)을 얻었다.
NMR(DMSO-d6), δppm: 1.58(3H,d,J=6.0Hz,2-CH3), 3.99(3H,s,tetrazole 1-CH3), 3.85(3H,s,-OCH3), 4.16 and 4.54(each 1H,ABq, J=13.4Hz, -CH2S-), 4.96(1H,q,J=6.8Hz,2-H), 5.36(1H,d,J=4Hz,6-H), 5.66(1H,dd,J=9,4Hz,7-H), 6.75(1H,s,thiazole, 5-H).
[실시예 9]
(1) 디페닐메틸 7α-벤즈아미도-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
다음 식의, (3R,4R)-4-{(1R)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-트리페닐-포스포로아닐리덴메틸)아제티딘-2-온을 톨루엔 75ml에 용해시키고 그 다음이 용액에 히드로퀴논 50mg을 가하였다.
이 혼합믈을 9시간 환류하에서 가열시켜 환화반응을 시켰다.
그 결과 얻어진 반응용액을 농축시켜 그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이즈(3 : 1)로 전개시킨 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피에 의해 정제하여 다음 구조식을 가진 본 실시예 화합물 1.17g(86%)을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1787, 1718, 1672, 1600.
NMR(CDCl3), δppm: 1.51(3H,d,J=6.9Hz,2-CH3), 3.81(3H,s,테트라졸 1-CH3), 4.17, 4.40(2H,ABq,J=13Hz, -CH2S-), 4.80(1H,q,J=6.9Hz, 2-H), 4.81(1H,dd,J=7.5, 1.0Hz, 7-H), 5.28(1H,d,J=1.0Hz,6-H), 6.94(1H,s,-CHph2), 7.10~8.70(15H,m,C6H5x3).
(2) 디페닐메틸 7α-아미노-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
PCl5840mg을 메틸렌클로라이드 24ml에 용해시킨 용액에 피리딘(0.48ml)을 0℃에서 가하여 얻어진 혼합액을 30분간 그 온도에서 교반하였다.
이와 같이 처리하여 얻어진 반응용액에 실시예 9(1) 공정의 생성물 1200ml을 함유한 메틸렌클로라이드 12ml을 0℃에서 적가하였다.
이 혼합물을 30분간 0℃에서 교반하고 또 1시간 0℃~25℃에서 교반하여 0℃로 냉각시켰다. 그리고 여기에 메타놀 30ml를 첨가시켜 얻어진 혼합물을 또 10분간 교반시킨 다음 더 40분간 0~25℃에서 교반시켜 벤조일기(phCO-)를 이탈시켰다.
그 결과 얻어진 반응용액을 빙수 600ml에 주입시켜 30분간 교반하고 농축시켰다. 그 잔류물을 에틸아세테이트 30ml에 용해시키고 중톤산소듐 포화수용액으로 세척한 다음 물로 또 세척하여 MgSO4로 건조하고 농축하였다.
그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(1 : 1)의 전개용매를 사용한 실리카겔상에서 컬럼 크로마트그라피에 의해 정제시켜 다음 구조의 본 실시예 화합물 630ml(65%)를 얻었다.
IR(CHCl3),msx(㎝-1) : 1779, 1713, 1620.
(3) 디페닐메틸 7α-(3.5-디-t-부틸-4-히드록시벤질리덴아미노)-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
실시예 9(2)공정에서 얻어진 생성물 600mg과, 3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤즈알데히드 312mg을 벤젠 60ml에 용해시켜 얻어진 혼합액을 딘-스탁(Dean-stark)장치에서 45분간 환류하에서 가열시켰다.
그 결과 얻어진 반응용액을 농축시켜 다음 구조식의 본 실시예 화합물 910mg을 얻었다.
식 중에서, Me, t-Bu, ph 및 -Tz-Me를 각각 메틸기, t-부틸기, 페닐기 및 1-메틸-1H-테트라졸-5-일기이다.
(4) 디페닐메틸 7β-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질리덴아미노)-7α-메톡시-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
위 실시예 9(3)의 생성물 910mg을 메틸레클로라이드 15ml에 용해시켜 얻어진 용액에 빙냉하에서 MgSO4660mg과 니켈퍼옥시드 600mg을 가하였다. 얻어진 혼합불을 10분간 그 빙냉온도에서 교반하였다. 그 결과 얻어진 생성물을 산화시켜 입체화학구조를 갖지않는 벤조퀴논형 중간형을 얻었다.
그 다음 이 반응용액을 여과시켜 여과잔유물을 메틸렌 클로라이드 15ml로 세척하였다.
그리고 세척시켜 얻어진 액과 여액을 같이 합하였다. 이 여액에 빙냉하에서 메타놀 30ml을 가하여 얻어진 혼합물을 30분간 그 온도에서 교반시켜 7α-메톡시기의 도입과 벤질리덴아미노기의 전위에 대한 동시반응을 시켰다.
이와 같이하여 얻어진 반응용액을 농축시켜 다음구조의 본 실시예 화합물 900mg을 얻었다.
(5) 디페닐메틸 7β-아미노-7α-메톡시-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
에틸아세테이트 15ml에 용해한 실시예 9(4)에서 얻은 생성물 900mg에 Girard T시약 400mg을 포함하는 메타놀 15ml를 가하였다.
이 혼합액을 2시간 실온에서 교반하여 7β-아미노기에서 치환벤질리덴기를 제거시켰다.
그 결과 얻어진 반응용액을 농축시켜 그 잔유물을 에틸아세테이트 200ml에 용해하였다.
이 용액을 물로 세척하고 MgSo4로 건조하여 농축시켰다.
그 잔유물을 벤질-에틸아세테이트 (2 : 1)의 전개 용매로 실리카겔상에서 칼럼크로마토그라피에 의해 정제하여 다음 구조의 본 실시예 화합물 405mg(64%)을 얻었다.
IR(CHCL3), νmax(㎝-1) : 1782,1720,1603
NMR(CDCl3), δppm : 1.55(3H,d,J6.8Hz,2CH), 2.10(2H,br.s,미노), 3.52(3H,s,-OCH3), 3.79(3H,s,테트라졸 1-CH3), 4.15, 4.88(2H,ABq,J=14Hz, -CH2S-), 4.85(1H,q,J=6.8Hz,2-H),4.97(1H,s,6-H),6.90(1H,s,-CHph2), 7.15~7.70(10H,m,C6H5x2)
[실시예 10]
(1) 디페닐메틸 7β-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질리덴아미노)-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
실시예 9(2)공정에서 얻어진 생성물 650mg을 메틸렌 클로라이드 10ml에 용해시켜 이 용액에 빙냉하에서 MgSO4470mg과 니켈퍼옥사이드 460mg을 용해 하였다.
이 혼합액을 10분간 그 온도에서 교반하여 얻어진 생성물을 산화시켜 입체화학구조가 없는 벤조퀴논 형태의 중간생성물을 얻었다.
이 반응용액을 여과시켜 여액잔유물을 메틸렌클로라이드 10ml로 세척하였다.
이 세척액과 여액을 합쳐 빙냉하고 테트라에틸암노늄 보로히드리드 38mg을 포함한 메틸렌클로라이드 0.5ml를 추가하였다.
이 혼합물을 10분간 2온도에서 교반시켜 전 위반응을 발생하여 7β-쉬프염기화합물을 얻었다.
그 결과 얻어진 반응용액을빙수 20ml에 주입시켰다. 이 반응혼합액을 pH5.0으로 조절시켜 유기층을 분리하고 물을 세척하였다.
그리고 MgSO4로 건조하고 농축시켜 다음 구조의 본 실시예 화합물 630mg을 얻었다.
(2)디페닐메틸 7β-아미노-2α-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-테티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
에틸아세테이트 15ml에 용해한 실시예 10(1)에서 얻어진 생성물 630mg에 Girard시약 290mg을 함유한 메타놀 10ml을 가하였다.
이 혼합물을 1시간 실온에서 교반하여 7β-아미노기에서 치환벤질리덴기를 제거하였다.
그 결과 얻어진 반응용액을 농축시켜 잔유물을 에틸아세테이트 20ml에 용해시켰다.
이 용액을 물로 세척시켜 MgSO4로 건조한다음 농축 시켰다.
그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(1 : 1)의 전개용매로 실시카겔상에서 컬럼크로마토그라피에 의해 정제하여 다음 구조의 본실시 예화합물 151mg(35%)을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1785,1720,1602
NMR(CDCl3), δppm: 1.57(3H,d,J6.8Hz,2CH), 2.06(2H,br,s,미노), 3.82(3H,s,테트라졸1-CH3), 4.21, 4.46(2H,ABq,J=14 Hz), 4.55(1H,d,J=4.5Hz,7-H), 4.86(1H,q,J==6.8 Hz,2-H), 5.15(1H,d,J=4.5Hz,6-H), 6.92(1H,s,-CHph2), 7.15~7.70(10H,m,C6H5x2)
[실시예 11]
디페닐메틸7α-벤즈아미도-2β-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조,
다음 구조의 (3R,4R)-4-{(1S)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-트리페닐포스포-라닐리덴-메틸)아제티딘-2-온 2.70gr을 톨루엔 270ml에 용해시켜 용액에 히드로 퀴논 180mg을 가하였다.
이 혼합물을 질소기압하에서 20분간 환류하에 가열시켜 얻어진 반응용액을 농축하고 그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(4 : 1)로 전개한 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피에 의해 정제하여 다음 구조의 본 실시예화합물 1.50g(81%)을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1780,1718,1668,1600
NMR(CDCl3), δppm: 1.51(3H,d,J6.8 Hz.2CH), 3.79(3H,s,트라졸 1-CH3), 4.03, 4.66(2H,ABq,J=14 Hz, -CH2S-), 4.80(1H,q,J=6.8Hz,2-H), 4.89(1H,dd,J=7,1 Hz,7-H), 5.10(1H,d,J=1Hz,(6-H), 6.85(1H,d,J=7 Hz, -CONH-), 6.92(1H,s,-CHph2), 7.10~8.90(15H, m, C6H5x3)
(2) 디페닐메틸 7α-아미도-2β-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조,
파라딘 0.48ml를 메틸렌클로라이드 24ml에 현탁시킨 PCl5843ml에 0℃에서 가하여 얻어진 혼합물을 30분간 그 온도에서 교반시켰다.
그리고 이와 같이 하여 얻어진 용액에 실시예 11(1)에서 얻어진 생성물 1200mg을 함유한 메틸렌클로라이드 150ml을 0℃에서 적가하였다.
이 혼합물을 30분간 그 온도에서 교반시키고 또 더 한시간 0~25℃에서 고반시킨다음 0℃로 냉각시켜 여기에 메타놀 12ml를 첨가시켰다.
이 혼합물을 다시 10분간 그 온도에서 교반하고 또 다시 40분간 0~25℃에서 고반하였다. 그 결과 얻어진 반응용액을 빙수 50ml에 주입시켜 30분간 고반시킨 다음 농축하였다.
그 잔유물을 에틸아세테이트 30ml에 용해시켜 중탄산소듐포화수용액으로 세척한다음 MgSO4로 건조하여 농축시켰다.
그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(1 : 1)의 전개 용매를 사용한 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피에 의해 정제하여 다음 구조의 본실시예 화합물 500mg(50%)을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1778,1723,1608
NMR(CDCl3), δppm: 1.49(3H,d,J6.8 H2,2CH), 2.00(2H,br,s,미노), 3.77(3H,s,테트라졸 1-CH3), 4.04, 4.63(2H,ABq, J=14 Hz,-CH2S-), 4.05(1H,d,J=1Hz,7-H), 4.75(1H,d,J=1Hz,6-H), 4.80(1H,q,J=6.8 Hz, 2-H), 6.90(1H,s,-CHph2), 7.10~7.70(10H,m, C6H5x2)
(3) 디페닐메틸 7α-(3.5-디-t-부틸-4-히드록시벤질 리덴아미노)-2β-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조,
실시예 11(2)공정에서 얻어진 생성물 350mg과 3.5-디-t-부틸-4-히드록시벤즈알데히드 184mg을 벤젠100ml에 용해시켜 얻어진 혼합물을 딘-스탁장치에서 50분간 환류하에서 가열하였다.
그 결과 얻어진 반응용액을 농축시켜 다음 구조의 본 실시에 화합물 530mg을 얻었다.
NMR(CDCl3), δppm: 1.47(18H,s,t), 1.57(3H,d,J=6.8Hz,2-CH3), 3.80(3H,s,테트라졸 1-CH3), 4.08(2H,ABq,J=14Hz, -CH2S-), 4.71(1H,br,s,7-H), 4.82(1H,q,J=6.8,2-H), 5.16(1H, s, J=1 Hz, 6-H), 5.56(1H,s,-OH), 6.90(1H,s,-CHph2), 7.10~7.75(10H,m,C6H5x2) 7.60(2H,s,C6H5), 8.35(1H,d,J=1Hz,-CH=N-)
(4) 디페닐메틸 7β-(3.5-디-t-부틸-4-히드록시 벤질리덴아미노)-2β-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조.
실시예 11(3)의 생성물 327mg을 메틸렌클로라이드 5ml에 용해시켜 이 용액에 MgSO4236mg과 니켈퍼옥시드 236mg을 빙냉하에 첨가시켰다.
이 혼합물을 10분간 그 빙냉온도에서 교반시킨다음 그 반응 용액을 여과하여 여과잔유물을 메틸렌클로라이드 5ml로 세척하였다.
그리고 그 세척시킨 용액과 여액을 함께 합쳤다. 그 결과 얻어진 용액을 빙냉하여 테트라에틸암모늄 보로히드리드 16mg을 함유한 메틸렌클로라이드 0.1ml를 가하였다.
그 결과 얻어진 혼합물을 10분간 그 빙냉온도에서 교반하고 빙수 10ml에 추가하여 7-위치에서 전 위 반응을 발생시켰다.
그 다음 이 반응 혼합물을 ph5.0으로 조절하여 유기층을 분리시켜 물로 세척하고 MgSO4로 건조하여 농축하였다.
그 결과 다음구조의 본실시예 화합물 309mg을 얻었다.
(3) 디페닐메틸-7β-아미노-2β-메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
실시예 11(4)공정에서 얻어진 생성물 309mg을 에틸아세테이트 5ml에 용해시킨 용액을 Girard T 시약 145mg을 함유한 메타놀 5ml에 가하여 얻어진 혼합물을 1시간 실온에서 교반시켰다.
그 다음 그 결과 얻어진 반응용액을 농축시켰다. 그 잔유물을 에틸아세테이트 20ml에 용해시켜, 이 용액을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시켜 증발하였다.
그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(1 : 1)의 전개용매로 실시카겔상에서 컬럼크로마로그래피에 의해 정제하여 다음 구조의 본 실시예 화합물 66mg(31%)을 얻었다.
m.p. 131~133℃(분해)
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1783, 1720, 1602
NMR(CDCl3), δppm: 1.53(3H,d,J6.8 Hz,2CH), 2.12(2H,br,s,미노), 3.70(3H,s,테트라졸 1-CH3). 4.02, 4.07(2H,ABq,J=14 Hz,-CH2S-), 4.45(1H,d,J=5Hz,7-H), 4.80(1H,q,J=6.8 Hz,2H), 4.97(1H,d,J=5Hz,6-H), 6.84(1H,s,-CHph2), 7.10~7.65(10H,m,C6H5x2)
[실시예 12]
(1) 디페닐메틸 7β-(3.5-디-t-부틸-4-히드록시 벤질리덴아미노)-7α-메톡시-2-메틸-3-(1-메틸-1H-데트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
실시예 11(4)공정에서 얻어진 생성물 530mg을 메틸렌클로라이드 8ml에 용해시켜 이 용액에 MgSO4380mg과 내켈퍼옥시드 300mg을 빙냉하에서 첨가하였다.
이 혼합물을 10분간 그 온도에서 고반시킨다음 여과 하고 그 여과 잔유물을 메틸렌클로라이드 8m로 세척하였다.
그리고 그 세척액과 여액을 같이 합쳤다. 그다음 그 합친 여액에 메탄논 10ml을 빙냉하에서 첨가시켰다.
그 결과 얻어진 혼합물을 30분간 그 온도에서 교반시켜 7α-메톡시기의 도입과 전도에 대한 동시반응을 시켰다.
그 결과 얻어진 반응용액을 농축시켜 다음 구조의 본 실시예 화합물 490mg을 얻었다.
NMR(CDCl3), δppm: 1.33(3H, d, J6.8 Hz, 2CH), 1.47(18H, s, t부틸), 3.59(3H, s, -OCH3),3 80(3H, s, 테트라졸 1-CH3), 4.07, 4.70(2H, ABq, J=14 Hz, -CH2S-), 4.77(1H, q, J=6.8 Hz, 2-H), 5.08(1H, s, 6-H), 5.59(1H, s, -OH), 6.91(1H, s, -CHph2), 7.10~7.80(10H, m, C6H5x2), 6.66(2H, s, CH5), 8.44(1H, s, -CH=N-)
(2) 디페닐메틸 7β-아미노-7α-메톡시-2β-메틸-3(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
실시예 12(1)공정의 생성물 490mg을 에틸아세테이트 8ml에 용해시켜 이 용액에 Girard T 시약 240mg을 함유한 메타놀 8ml을 가하였다.
이 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반시킨 다음 농축하였다.
그리고 그 잔유물을 에틸아세테이트 10ml에 용해시켜 이 용액을 물로 세척하고 MgSO4로 건조하여 농축시켰다.
그 잔유물을 벤질-에틸아세테이트(2 : 1)의 전개 용매로 실시카겔상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하였다.
그 결과 다음 구조의 본 실시예 화합물 241mg(65%)을 얻었다.
m. p. 133~135℃(분해)
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1783, 1720, 1600
NMR(CDCl3), δppm: 1.53(3H,d,J6.8 Hz,2CH), 2.12(2H,br,s,미노), 3.70(3H,s,테트라졸 1-CH3), 4.02, 4.07(2H,ABq,J=14 Hz, -CH2S-), 4.45(1H,d, J=5 Hz, 7-H), 4.80(1H.q.J=6.8 Hz, 2H), 4.97(1H,d, J=5Hz,6-H, 6.84 1H,s,-CHph2), 7.10~7.65(10H,m,C6H5x2)
[실시예 13]
(1) 디페닐메틸 7α-벤즈아미드-2α-메틸-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
(3R,4R)-4-{(1R)-3(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-)티오-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-트리페닐포스포라닐리덴-메틸)아제티딘-2-온 1.70g을 톨루엔 30ml에 용해시킨 다음, 이 용액에 히드로퀴논 100mg을 가하였다. 이 혼합물을 질소 기압하에서 10시간 환류로 가열시켰다. 그 결과 얻어진 반응용액을 농축시키고 그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(3 : 1)의 전개용매로 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피에 의해 정제하였다. 그 결과 다음 구조의 본 실시예 화합물 0.95g(8.1%)을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1874, 1719, 1668, 1600
NMR(CDCl3), δppm: 1.48(3H,d,J=6.8 Hz,2-CH2), 2.68(3H,s,티아디아졸 2-CH3), 4.31(2H,br,s,-CH2-), 4.79(1H,q,J=6.8Hz,2-H), 4.90(1H,dd, J=8.91Hz, 7-H), 5.24(1H.d.J=1Hz,6-H), 6.94(1H,s,CHph2), 7.10~7.85(15,m,C6H5x3)
[실시예 14]
(1) 디페닐메틸 7α-벤즈아미드-2β, 3-디메틸-옥사- 1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조(3R,4R)-4-{(1S)-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-포스포라닐리덴메틸)아제티딘-2-온100mg을 디옥산 10ml에 용해시켜 이 용액을 질소 기압하에서 52시간 환류로 가열시켰다. 그 결과 얻어진 반응용액을 농축시켰다. 그 잔유물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피에 의해 정제시켜 다음 구조의 본 실시예의 화합물 20mg(31%)을 얻었다.
NMR(CDCl3), δppm: 1.42(3H,d,J=6.8Hz,2-CH3), 1.95(3H,s,3-CH3), 4.32(1H,q,J=6.8Hz,2-H), 4.94(1H,dd,J=7,1Hz,7-H), 4.97(1H,d,J=1Hz,6-H), 6.90(1H.s. -CHph2), 7.00~7.80(15HJ,m,C6H5x3)
(2) 디페닐메틸 7α-아미노-2β,3-디메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
피리딘 1.0ml를 0℃에서 PCl51750mg에 가하고 이 혼합물을 메틸렌클로라이드 45ml에 용해시켜 30분간 그 온도에서 교반시켰다.
이와 같이 하여 얻어진 용액에 실시예 14(1)에서 얻어진 생성물 2030mg을 함유한 메티렌클로라이드 15ml를 0℃에서 적가하였다.
이 혼합물을 30분간 그 온도에서 교반시키고 또 1시간 동안 0~25℃에서 교반하였다. 그 다음 이 혼합물을 0℃로 냉각시켜 메타놀 25ml을 추가하였다. 이 혼합물을 또 다시 1시간동안 그 온도에서 교반하고 또 2시간 0~25℃에서 교반하였다. 그 결과 얻어진 반응용액을 빙수 50ml에 주입하고 30분간 교반하였다. 그리고 농축시켰다.
그 잔유물을 에틸아세테이트 50ml에 용해시켜 물로 세척하고 MgSO4로 건조하여 농축시켰다. 그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(2 : 1)의 전개용매를 사용한 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피에 의해 정제하여 다음 구조의 본 실시예 화합물 960mg(60%)을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-21) : 1770, 1718
NMR(CDCl3), δppm: 1.37(3H,d,J=6.8Hz,2-CH3), 1.84(2H,s,3-H2N-), 1.91(3H,d,J=0.9Hz,3-CH3), 4.01(1H,s,7-H), 4.35(1H,q,J=6.8Hz,2-H), 4.72(1H.s.6-H), 6.92(1H,s,-CHph2), 7.100~7.60(10H,m,C6H5x2)
(3)디페닐메틸 7α-(3.5-디-t-부틸-4-히드록시벤질리덴아미노)-2β,3-디메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
실시예 14(2) 공정에서 얻어진 생성물 960mg과 3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤즈알데히드 654mg을 벤젠 50ml에 용해시켰다. 이 혼합물을 딘-스탁장치에서 1시간 환류로 가열하였다.
그 결과 반응용액을 농축시켜 다음 구조의 본 실시예에 화합물 1500mg을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1770, 1719, 1680
NMR(CDCl3), δppm: 1.41(3H,d,J=6.8Hz,2-CH3), 1.46(18H,s,t-Bu), 1.97(3H,d,J=0.9Hz,3-CH3), 4.44(1H,q,J=6.8Hz,2-H), 4.70(1H,br,s,7-H), 5.13(1H.br.s,6-H),5.58(1H,s,-CH),6.90(1H,s,CHph2),7.10~7.70(10H,m,C6H5x2),7.64(2H,s,C6H2), 8.41(1H,d,J=1.5Hz,-CH=N-).
(4)디페닐메틸 7β-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질리덴아미노)-2β,3-디메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
실시예 14(3) 공정의 생성물 1400mg을 메틸렌클로라이드 30ml에 용해시켜 이 용액에 MgSO4, 950mg 과 니켈퍼옥시드 950mg을 빙냉하에 가하였다.
이 혼합물을 10분간 그 빙냉온도에서 교반하였다. 그 다음 반응용액을 여과시켜 여과 잔유물을 메티렌클로라이드 30ml로 세척하였다. 그 세척액과 여액을 함께 합쳤다.
그 합친 여액은 -20℃로 냉각시킨 다음 테트라에틸암모늄 보로히드리드 100mg을 함유한 메틸렌클로라이드 2ml를 가하였다.
이와 같이 하여 얻어진 혼합물을 10분간 그 온도에서 교반한 다음 빙수 50ml에 주입하였다.
이 반응혼합물을 ph 5.0으로 조절하여 유기층을 분리시켜 물로 세척하고 MgSO4로 건조하여 농축시켰다. 그 다음 구조의 실시예 화합물 1200mg을 얻었다.
(5) 디페닐메틸 7β-아미노-2β, 3-디메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
실시예 14(4)공정의 생성물 1200mg을 에틸아세테이트 14ml에 용해시켜 Girard T 시약 600mg을 함유한 메타놀 14ml을 첨가하였다.
이 혼합물을 1시간 실온에서 교반시킨 다음 농축시켰다. 그 잔유물을 에틸아세테이트 45ml에 용해시켜 얻어진 용액을 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 다음 농축하였다. 그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(1 : 1)의 전개 용매로 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피에 의해 정제하여 다음 구조의 본 실시예 화합물 488mg(64%)을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1778, 1718
NMR(CDCl3), δppm: 1.41(3H,d,J=6.8Hz,2-CH3), 1.84(2H,br,s,H2N-), 1.98(3H,d,J=0.9Hz,3-CH3), 4.40(1H,q,J=6.8Hz,2-H), 4.45(1H,d, J=4.0Hz, 7-H),4.98(1H.q.J=4.0Hz,6-H),6.89(1H,s,-CHph2),7.10~7.60(10H,m,C6H5x2)
[실시예 15]
(1) 디페닐메틸7α-벤즈아미드-2α,3-디메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
(3R,4R)-4{(1R)-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-포스포라닐리덴메틸)아제티딘-2-온 1.30g을 톨루엔 120ml에 용해시켜 이 용액에 히드로퀴논 70ml를 가하였다.
이 혼합물을 질소기압하에서 40시간 환류로 가열시켜 얻어진 반응용액을 농축시켰다.
그 잔유물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피에 의해 정제하여 다음 구조의 실시예 화합물 0.43g(52%)을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1770, 1718, 1660
NMR(CDCl3), δppm: 1.38(3H,d,J=6.9Hz,2-CH3), 2.02(3H,s,3-CH3), 4.42(1H,q,J=6.9Hz,2-H), 4.99(1H,dd,J=7.6,1Hz,7-H), 5.13(1H,s,6-H), 6.91(1H.s,-CHph2), 7.00~7.90(15H,m,C6H5x3)
(2) 디페닐메틸7α-아미노-2α, 3-디메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
피리딘 1.0ml를 0℃에서 PCl51720mg에 가하고 메틸렌클로라이드 40ml에 용해시켰다. 이 혼합액을 30분간 그 온도에서 교반하였다. 이와 같이하여 얻어진 용액에 실시예 15(1) 공정의 생성물 2000mg을 함유한 메틸렌클로라이드 15ml를 0℃에서 적가하였다.
이 혼합물을 30분간 그 온도에서 교반하고 또 더 한시간 0~25℃에서 교반하였다.
그 다음 이와 같이 처리한 혼합물을 0℃에서 냉각시키고 메타놀 25ml를 첨가하였다.
이 혼합물을 다시 한시간 그 온도에서 교반하고 또 더 한시간 0~25℃에서 교반하였다.
그 결과 얻어진 반응용액을 빙수 40ml에 주입시켜 30분간 교반하고 농축하였다.
그 잔유물을 에틸아세테이트 50ml에 용해시켜 중탄산 소듐 포화수용액으로 세척한 다음 다시 물로 세척하고 MgSO4로 건조하여 농축시켰다.
그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(2 : 1)의 전개 용매를 사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피에 의해 정제하여 다음 구조의 실시예 화합물 1035mg(66%)을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1773, 1720
NMR(CDCl3), δppm: 1.40(3H,d,J=6.9Hz,2-CH3), 1.88(2H,br,s,-NH2), 2.01(3H,s,3-CH3), 4.02(1H,br,s,7-H), 4.37(1H,q,J=6.9Hz,2-H), 4.87(1H,br,s,6-H), (1H,s,-CHph2), 7.10~7.60(10H,m,C6H5x2).
(2) 디페닐메틸 7α-(3.5-디-t-부틸-4-히드록시벤질리덴아미노)-2α, 3-디메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
실시예 15(2)에서 얻은 생성물 1000mg과 3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤즈알데히드 680mg을 벤제 50ml에 용해시켜 이 혼합물을 딘-스탁장치에서 한시간 환류로 가열하였다.
그 결과 얻어진 반응용액을 농축시켜 본 실시예 화합물 1571mg을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1775, 1720, 1682
NMR(CDCl3), δppm: 1.40(3H,d,J=6.9Hz,2-CH3), 1.46(18H,s,t-Bu), 2.05(3H,s,3-CH3), 4.43(1H,q,J=6.9Hz,2-H), 4.68(1H,br.s,7-H), 5.27(1H,s,6-H), 5.57(1H,s,-OH), 6.92(1H,s,-CHph2), 7.10~7.70(10H,m,C6H5)) x2), 7.60(2H,s,-C6H2), 8.41(1H,d,1.5Hz, -CH=N-).
(4) 디페닐메틸 7β-(3.5-디-t-부틸-4-히드록시벤질리덴아미노)-2α, 3-디메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
실시예 15(3)의 생성물 1500mg을 메틸렌클로라이드 30ml에 용해시켜 여기에 MgSO4970mg과 니켈퍼옥시드 970mg을 빙냉하에서 첨가하였다.
그리고 그 혼합물을 10분간 그 온도에서 교반하였다. 그 다음 반응용액을 여과시켜 여과 잔유물을 메틸렌클로라이드 30ml로 세척하였다. 그리고 세척엑과 그 여액을 합쳤다. 그리고 그 합친 여액을 -20℃로 냉각시켜 테트라에틸암모늄 보로히드리드 110mg을 함유한 메틸렌클로라이드 2ml를 첨가하였다.
이와 같이하여 얻어진 혼합물을 10분간 그 온도에서 교반하고 빙수 50ml에 주입시켰다.
그리고 그 반응 혼합물을 ph 5.0으로 조절하여 유기층을 분리시켜 물로 세척하고 MgSO4로 건조하여 농축시켰다. 그 결과 다음 구조의 본 실시예 화합물 1400mg을 얻었다.
(5) 디페닐메틸 7β-아미노, 2α, 3-디메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
실시예 15(4) 공정의 생성물 1400mg을 에틸아세테이트 15ml에 용해시킨 용액에 Girard T 시약 690mg을 함유한 메타놀 15ml를 가하였다.
이 혼합물을 1시간 실온에서 교반시킨 다음 농축시켰다. 그 잔유물을 에틸아세테이트 50ml에 용해시켜 얻어진 용액을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시켜 농축하였다. 그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(1 : 1)로 전개한 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피에 의해 정제하여 다음 구조의 본 실시예 화합물 587mg(66%)을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1782, 1719, 1600
NMR(CDCl3), δppm : 1.44(3H,d,J=6.9Hz,2-CH3), 1.86(2H,br,s,-NH2), 2.06(3H,s,3-CH3), 4.44(1H,q,J=6.9Hz,2-H), 4.49(1H,d,J=3.8Hz,7-H), 5.13(1H,d,J=3.8Hz,6-H), 6.90(1H,s,CHph2), 7.10~7.70(10H,m,C6H5x2).
[실시예 16]
(1) 디페닐메틸 7α-벤즈아미드-2α-메틸-3-클로로메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
다음 구조의(3R,4R)-4-{(1R)-3-클로로-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톨시카르보닐-1-트리페닐포스포라닐리덴메틸)아제티딘-2-온 1.59g을 톨루엔 50ml에 용해시켰다.
이 용액을 3시간 환류로 가열시킨 다음 농축하였다. 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(5 : 1)로 전개한 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피에 의해 정제하여 다음 구조의 본 실시예 화합물 0.70g(68%)을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1786, 1728, 1663, 1602
NMR(CDCl3), δppm: 1.46(3H,d,J=6.9Hz,2-CH3), 4.22, 4.53(2H,ABq,J=11.5Hz,-CH2Cl),4.78(1H,q,J=6.9Hz,2-H),4.95(1H,dd,J=7.5,1Hz,7-H), 5.23(1H,d,J=1Hz,6-H), 6.95(1H,s,-CHph2), 7.00~7.90(15H,m,C6H5x2).
(2)디페닐케틸7α-벤즈아미도-2α-메틸-3-(1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-1-옥사-1-데티아-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조
실시예 16(1) 공정의 생성물 800mg을 메틸렌클로라이드 20ml에 용해시킨 용액에 5-메르갑토-1,3,4-티아디아졸 220mg, NaHCO3, 260mg 및 테트라에틸암모늄 클로라이드 70mg을 함유한 수용액 10ml을 가하였다.
그 결과 얻어진 혼합물을 2시간 실온에서 교반하여 유기층을 분리시켜 물로 세척하고 건조, 농축시켰다. 그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(3 : 1)의 전개용재로 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피에 의해 정제하여 다음 구조의 본 실시예 화합물 결정(580mg(63%)을 얻었다.
m.p. 170∼172℃(분해)
IR(CHCL3),νmax(cm-1):1782, 1718, 1665, 1600.
NMR(CDCl3), δppm : 1.52(3H,d,J=6.8Hz,2-CH3), 4.41(2H,br,s,-CH2S-), 4.82(1H,q,J=6.8Hz,2-H),4.90(1H,dd,J=7,1Hz,7-H), 5.26(1H,d,J=1Hz,6-H),6.96(1H,s,-CHph2), 7.06(1H,d,J=7.1Hz,-CONH-), 7.10~7.90(15H,m,C6H5x3), 8.96(1H,s,티아디아졸 2H)
[참고실시예 1]
(1) (3R,4R)-4-{(1)-1-에톡시키르보닐에톡시}-3-벤즈아믿-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-2-메틸프롭-1-에닐)-아지티딘-2-온(화합물a)및 (3R,4R)-4-{(1R)-1-에톡시카르보닐에톡시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐페톡시카르보닐-2-메틸프롭-1-에틸)아제티딘-2-온(화합물 b)의 제조(A단계)
다음 구조의 (1R,5R)-3-페닐-6-(1-디페닐메톡시-카르보닐-2-메틸프롭-1-에닐)-7-옥소-2, 6-디아자비시클로[3,2,0] 헵토-2-엔(화학회지 perkin I, P,1932,1975 참조) 10g을 다음 구조의 DL-α-유산에틸에스테르 35ml에 용해하였다.
식 중에서, ph는 페닐기, Me는 메틸기, Et는 에틸기이다.
이와 같이 처리한 용액에 트리플루오로메탄술폰산 0.5ml를 가하였다.
이 혼합물을 1.5시간 실온에서 교반시켜 개환(開煥)하고, 그 출발화합물을 축합 반응시켰다.
이와 같이하여 얻어진 반응용액을 중탄산소듐수용액 200ml에 주입시켜 빙냉하에서 30분간 방치하였다.
그 수액층을 제거하고 오일상 생성물(oily product)을 분리시켜 에틸아세테이트 70ml 에 용해하고 소듐클로라이드 포화수용액으로 세척한 다음 물로 세척하였다. 그리고 MgSO4로 건조하고 농축시켰다.
생성물로서 형성된 두 디아스테레오이소머를 함유한 잔유물을 벤질-에틸아세테이트(7:1) 전개용매로 전개한 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피에 의해 처리시켜 각각 요구하는 두 디아스테레오이소머를 분리한 다음 에틸에테르로 결정화 시켜 다음 구조의(3R,4R)-4{(1S)-1-에톡시카르보닐에톡시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-2-메틸프롭-1-에닐)아제티딘-2-온(화합물 a )2.1g과
다음 구조의 (3R,4R)-4-{(1R)-1-1에톡시카르보닐에톡시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-2-메틸프롭-1-에닐)아제티딘-2-온(화합물 b) 2.05g을 얻었다.
화합물 a의 특성
m.p. 104∼1.6℃
[α}D-750(CHCl3에서 C 1.0)
IR(CHCl3), νmax(cm-1)1763, 1738, 1661, 1602 :
화합물 b의 특성
m.p. 133∼5℃
[α}D-2.10(CHCl3에서 C 1.0)
IR(CHCL3), νmax(cm-1)1768, 1735, 1668, 1600 :
(2) (3R,4R)-4-{(1R)-1- 에톡시카르보닐에톡시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-히드록시-메틸)아제티딘-2-온의 제조(B단계+C단계)
참고실시예(1)에서 얻은 화합물 b 5.0g을 메틸렌클로라이드 150ml에 용해시켜 오존을 청색으로 변화될 때까지 -60℃에서 이 용액에 통과시켰다.
이와 같이 하여 화합물(b)을 다음 구조의 화합물(c)로 전환시켰다.
( 발명자들에 의해 출원한 일본국 특원 제81-198466호 명세서에 기재된 참고실시예 1(a)∼(iv)참조)
위 화합물(c)을 함유한 반응용액에 아연분말 1g과 아세트산 1ml를 -60℃에 첨가시켜 그 혼합물의 온도를 0℃로 상승시키고 그 온도에서 아연분말 10g과 아세트산 10ml를 더 추가시켰다.
그 결과 얻어진 혼합물을 30분간 교반시켜 환원반응을 발생시켰다.
이와 같이 하여 얻어진 반응혼합물을 여과시켜 여액을 중탄산소듐 포화수용액으로 세척하고 그 다음 물로 세척하였다.
그리고 MgSO4로 건조하고 농축시켜 다음 구조의 본 참고 실시예 화합물 4.3g(90%)을 얻었다.
(3) (3R,4R)-4-{(1R)-1-에톡시카르보닐에톡시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-클로로-메틸)아제티딘-2-온의 제조(D단계)
참고실시예1(2)의 생성물 4.58g을 메틸렌클로라이드 50ml에 용해시켜 냉각시킨 후 이 용액에 피리딘 1.38g과 티오닐클로라이드 2.08g을 가하고 30분간 교반시켜 클로리네숀(chlorination) 반응을 시켰다.
이 반응용액을 빙수에 주입하여 유기층을 분리시켜 중탄산 소듐 포화수용액으로 세척한 다음 물로 세척한다. 그리고 MgSO4로 건조하고 농축시켰다.
이와 같이하여 다음 구조의 본 실시예 화합물 4.50g(95%)을 얻었다.
(4) (3R,4R)-4-{(1R)-1-에톡시카르보닐에톡시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-트리페닐-포스포라닐리덴메틸)아제티딘-2-온의 제조(E단계)
참고실시예 1(3)의 생성물 4.5g을 클로로포름 50ml에 용해시켜 이 용액에 트리에틸아민 1.46ml와 트리페닐 포스핀 4.5g을 첨가하였다.
이 혼합물을 15시간 실온에서 교반시켜 얻어진 반응용액을 빙구 50ml에 주입하여 pH 3으로 조절시킨 다음 그 액상(liuquid phase)을 분리시켰다. 유기층을 분리시켜 중탄산 소듐 포화수용액으로 세척하고 물로 세척하였다.
그리고 MgSO4로 건조하고 농축시켰다.
그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(3 : 1)의 전개용매로 전개한 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피에 의해 정제하여 다음 구조의 본 실시예 화합물 4.5g(71%)을 얻었다.
Ir(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1764,1732,1652,1612
(5) (3R,4R)-4-{(1R)-1-카르복시에톡시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-트리페닐-포스포라닐리덴메틸)아제티딘-2-온의제조(F단계)
참고실시예 1(4)의 생성물 4.5g을 아세톤 70ml에 용해시킨 다음 이 용액에 물 23ml와 1N NaOH 용액 5.7ml를 가하였다.
이 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨 다음 1N NaOH용액 2.8ml를 추가하고 30분간 살온에서 교반하여 가수분해를 하였다.
그 결과 얻어진 반응용액을 pH 7.0으로 조절하고 농축시켜 잔유물을 이소프로필에테르로 연화(硏和)(tritulation)시켜 여과하여 분말을 얻었다.
그 다음 이 분말을 물 50ml와 에틸아세티이트 50ml로 된 혼합액에 현탁시켰다.
이 현탁액을 빙냉하에 서 pH 2.0으로 조절하여 유기층을 분리시켜 MgSO4로 건조하고 농축시켜 다음 구조의 본 실시예 화합물 4.16g(96%)을 얻었다.
(6) (3R,4R)-4-{(1R)-3(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐톡시카르보닐_1-트리페닐포스포라닐리덴메틸)아제티딘-2-온의 제조(G의 단계+H+J)
( i ) 참고실시예 1(5)의 생성물 3.29g을 메틸렌클로라이드 40ml에 용해시킨 다음 이 용액에 N-메틸모르풀린 0.57ml와 에틸클로로포르메이트(C-COOEt) 0.45ml를 -10℃에서 가하였다.
이 혼합물을 교반하면서 30분간 그 온도(-10℃)에 반응시켜 다음 구조의 화합물을 생성하였다.
위 화합물을 함유한 반응용액에 디아조메틴8mmole을 함유한 에틸에티르 10ml를 빙냉하에서 적가하였다.
그 부가 반응이 완료된 다음 이 혼합물을 30분간 교반시켜 디아조메틸화 반응이 발생하여 다음 구조의(3R,4R)-4-{(1R)-3-디아조-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-트리페닐-포스포라닐레덴메틸)아제티딘-2-온을 포함한 용액을 얻었다.
( ii ) 6NHCl 디옥산용액 1.43ml를 빙냉하에서 참고실시예 6(1)에서 얻어진 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 30분간 그 온도(빙냉)에서 교반하여 얻어진 반응용액을 빙수 50ml에 주입하여 유기층을 분리시키고 중탄산 소듐 포화수용액으로 세척시킨 다음 또 물로 세척하였다.
그리고 MgSO4로 건조하고 농축시켜 다음 구조의 유상 생성물(3R,4R)-4-{(1R)-3-클로로-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-트리페닐-포스포라닐리덴-메틸)아제티딘-2-온 3.10g을 얻었다.
(iii) 위 유상생성물을 메틸렌클로라이드 50ml에 용해시킨 다음 이 용액에 1-메틸-5-메르캅토-1H-테트라졸 0.60g과 피리딘 0.47ml를 가하였다.
이 혼합물을 15시간 실온에서 교반시켜 클로로기를 (1-메틸-테르라졸-5-일)티오기로 치환반응을 시켰다. 이와 같이하여 얻어진 반응용액을 빙수 50ml주입시켜 유기층을 분리시켜 다음 중탄산 소듐 포화수용액으로 세척하고 또 물로 세척하였다.
그리고 MgSO4로 건조하고 농축시켰다.
그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(2 : 1)로 전개한 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피에 의해 정제하여 다음 구조의 본 실시예 화합물, (3R,4R)-4-{(1R)-3(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐-메톡시키르보닐-1-트리페닐포스포라닐리덴메틸)아세티딘-2-온2.05g(56%)을 얻었다.
위 식에서, -Tz-Me는 1-메틸-테트라졸-5-일 기이다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1766, 1730, 1653, 1615
[참고실시예 2]
(1) (3R,4R)-4-{(1S)-1-에톡시카르보닐-에톡시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-히드록시메틸)-아제티딘-2-온의 제조
참고실시예 1(1)에서 얻은 화합물(a) 3.0g을 메틸렌 클로라이드 150ml에 용해시켜 오존을 청색을 변화될 때까지 이 용액에 통과시켰다.
이 반응용액에 아연분말 1g과 아세트산 1ml를 -60℃에서 첨가한 다음 그 혼합물의 온도를 0℃로 상승시켰다.
그 다음 그 온도에서 아연분말 6.8g과 아세트산 6.3ml를 추가시켜 이 혼합물을 30분간 교반시켰다.
이와 같이하여 얻어진 반응혼합물을 여과시켜 여액을 중탄산 쇼듐 포화수용액으로 세척시킨 다음 물로 세척하였다.
그리고 MgSO4로 건조하고 농축시켜 다음 구조의 본 실시예 화합물 2.75g(96%)을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 3420, 1781, 1735,1660,1600
NMR(CDCl3), δppm: 1.18, 1.21(3H,t,-CH2CH3), 1.18, 1.48(3H,d,-CHCH3), 4.03, 4.12(2H,q,-CH2CH3), 4.33, 4.43(1H,q-CHCH3), 4.75, 4.80(1H,dd,3-H), 4.90, 4.90, 4.99(1H,d,4-H), 5.40, 5.53(1H,br,s,-CHOH), 6.86, 6.92(1H,s,-CHph3), 7.60~7.80(15H,m,C6H5x3).
(2) (3R,4R)-4-{(1S)-1-에톡시카르보닐에톡시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-클로로-메틸)아제티딘-2-온의 제조
참고실시예 1(1)의 생성물 2.75g을 메틸렌클로라이드 500ml에 용해시켜 빙냉후 이 용액에 피리딘 1.24g과 티오닐클로라이드 1.87g을 가한 다음 30분간 교반시켰다.
이 반응용액을 빙수에 주입시켜 유기층을 분리하고 중탄산소튬포화용액으로 세척한 다음 다시 물로 세척하였다.
그리고 MgSO4로 건조하고 농축하였다.
이와 같이하여 본 실시예 화합물 2.64g(93%)을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1785, 1738, 1666,1605.
NMR(CDCl3), δppm: 1.22(3H,t,-CH2CH3), 1.37, 1.47(3H,d,-CHCH3), 4.12 (2H,q,-CH2CH3), 4.44(1H,q-CHCH3), 4.73(1H,dd,3-H), 5.32, 5.37(1H,d,4-H), 6.17, 6.21(1H,br,s,-CHCl), 6.87, 6.92(1H,s,-CHph2), 7.10~7.70(15H,m,C6H5x3).
(3) (3R,4R)-4-{(1S)-1-에톡시카르보닐에톡시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-트리페닐-포스포라닐리덴마텔)-아제티딘-2-온의 제조
참고실시예 1(2)의 생싱물 2.64g을 클로로포름 50ml에 용해시킨 다음 이 용액에 트리에틸아민 0.75ml와 트리페닐포스핀 2.75g을 가하였다.
이 혼합물을 15시간 실온에서 교반하였다.
이 반응용액을 빙수 50ml에 주입시켜 pH 3으로 조절하였다.
유기층을 분리하여 중탄산 소듐 포화수용액으로 세척시킨 다음 물로 세척하고 MgSO4로 건조한 다음 농축시켰다. 그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(3 : 1) 용매로 전개한 실리카겔상에서 컬럼프로마토그라피에 의해 정제하여 다음 구조의 본 실시예 화합물 2.50g(67%)을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1761, 1739, 1655,1615
(4) (3R,4R)-4-{(1S)-1-카르복시카르보닐-1-트리페닐-포스포라닐리덴메틸)아제티딘-2-온의 제조
참고실시예 1(3)의 생성물 2.50g을 아세톤 37ml에 용해시킨 다음 이 용액에 물 12ml와 1N NaOH용액 3.16ml를 첨가하였다.
이 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨 다음 1N NaOH 수용액 1.6ml를 더 추가시켰다.
그리고 30분간 실온에서 교반하였다.
그 결과 얻어진 반응용액을 pH 7.0으로 조절하고 농축시켜 그 잔유물을 이소프로필에테르로 연화(硏和)하고 여과하여 분말을 얻었다.
그 다음 이 분말을 물 50ml와 에틸아세테이트 50ml로 된 혼합물에 현탁시켰다.
이 현탁액을 빙냉하에서 pH 2.0으로 조절하고 유기층을 분리하였다.
그리고 MgSO4로 건조하고 농축시켜 다음 구조의 본 실시예 화합물 2.28g( 95%)을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1765,1730,1658,1617
(1) (3R,4R)-4{(1S)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-트리페닐포스포라닐리덴메틸)-아제티딘-2-온의 제조
참고실시예 1(4)의 생성물 2.10g을 메틸렌클로라이드 25ml에 용해시킨 다음 이 용액에 N-메틸포르폴린 0.36ml와 에틸클로로포롬메이트 0.29ml -10℃에서 첨가시켰다.
이 혼합물을 30분간 그 온도에서 교반시켰다.
이와 같이하여 얻어진 반응용액에 디아조메탄 5.5m mole를 함유한 에틸에테르 10ml를 빙냉하에서 적가하였다.
그 추가반응이 완료된 다음 이 혼합물을 30분간 교반시켜 (3R,4R)-4-{(1S)-3-디아조-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-트리페닐포스포라닐리덴메틸)아제티딘-2-온을 구성하는 용액을 얻었다.
이 용액에 6NHCl를 디옥산에 용해시킨 용액 0.91ml를 빙냉하에서 적가하였다.
이혼합물을 그 온도에서 30분간 교반시켰다. 그결과 얻어진 반응용액을 빙수 10ml 에 주입시켜 유기층을 분리하고 중탄산 소듐 포화수용액으로 세척시켜 또 물로 세척하였다.
그리고 MgSO4로 건조한 다음 농축시켜 (3R,4R)-4-{(1S)-3-클러러-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-트리페닐포스포라닐리덴메틸)아제티딘-2-온의 유상(oil) 생성물 2.05g을 얻었다.
이 유상 생성물을 메틸렌클로라이드 20ml에 용해시킨 다음 이 용액에 1-메틸-5-메르캅토-1H-테트라졸 0.32g과 피리딘 0.26ml를 가하였다.
그 다음 15시간 실온에서 교반시켰다.
이 반응용액을 빙수 20ml에 주입시켜 유기층을 분리하고 중탄산 소듐 포화수용액으로 세척한 다음 물로 세척하였다.
그리고 MgSO4로 건조하고 농축시켰다.
그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(2 : 1)로 전개한 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피에 의해 정제시켜 본 실시예 화합물, (3R,4R)-4-{(1S)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-트리페닐 포스포라닐리덴메틸)아제티딘-2-온 1.70g(72%)을 얻었다.
IR (CHCl3), νmax(㎝-1) : 1765,1735,1658,1619
[참고 실시예 3]
(1) (3R,4R)-4-{(1R)-3-디아조-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-트리페닐포스포라닐리덴메틸-아제티딘-2-온의 제조
참고 실시예 1(5)의 생성물 3.29g을 메틸렌클로라이드 40ml에 용해시킨 다음 이 용액에 N-메틸로르폴린 0.57ml와 에틸클로로포르메이트 0.45ml를 -10℃에서 가하였다.
이 혼합물을 30분간 -10℃에서 교반하였다.
이 반응 용액에 디아조메탄 8m mole을 함유한 에틸에테르 10ml를 빙냉하에서 적가하였다.
그 부가반응이 완료된 다음 이 혼합물을 30분간 교반시키고 아세트산 0.23ml을 추가하여 더 30분간 교반하였다.
그 결과 얻어진 반응 용액을 빙수에 주입시켜 유기층을 분리시켜 중탄산소듐 포화수용액으로 세척한 다음 물로 세척하였다.
그리고 MgSO4로 건조하고 농축시켰다.
그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(3 :1) 용매로 전개한 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제시켜 다음 구조의 본 실시예 화합물 2.91g(86%)을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 2110,1763, 1665,1618
(2) (3R,4R)-4{(1R)-3-클로로-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시-카르보닐-1-트리페닐포스포라닐리덴메틸-아제티딘-2-온의 제조
참고 실시예 3(1)의 생성물 2.91g을 메틸렌클로라이드 40ml에 용해시킨 다음 이 용액에 6NHCl을 디옥산에 용해시킨 용액 0.92ml을 빙냉하에서 적가하였다.
이 혼합물을 30분간 그 온도에서 교반하였다.
그 결과 얻어진 반응 용액을 빙수 50ml에 주입시켜 유기층을 분리하고 중탄산소듐 포화수용액으로 세척한 다음 물로 세척하였다.
그리고 MgSo4로 건조하고 농축시켜 다음 구조의 본 실시예 화합물 2.73g(93%)를 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1765,1742,1650,1618
(3) (3R,4R)-4-{(1R)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-트리페닐-포스포라닐리덴메틸-아제티딘-2-온의 제조
참고 실시예 3(2)의 생성물 1.76g을 메틸렌클로라이드 30ml에 용해시킨 다음 이 용액에 2-메틸-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸 0.35g과 피리딘 0.26ml를 첨가하였다.
이 혼합물을 15시간 실온에서 교반시킨 다음 빙수 30ml에 주입하였다.
유기층을 분리시켜 중탄산소듐 포화수용액으로 세척하고 물로 세척하였다.
그리고 MgSO4로 건조하고 농축시켰다.
잔유물을 벤젠-아틸아세테이트(2 : 1)로 전개한 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정지시켜 본 실시예 화합물 1.40g(71%)을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1763,1737,1652,1615
[참고 실시예 4]
(1) (3R,4R)-4{(1S)-1-카르복시에톡시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시-카르보닐-2-메틸프롭-1-에닐)아제티딘-2-온의 제조
참고 실시예 1(1)의 화합물(a) 6.10g을 아세톤 70ml에 용해시킨 다음 이 용액에 소듐히드록시드 470mg을 함유한 물 30ml를 빙냉하에서 첨가하였다.
이 혼합물을 1시간 그 빙냉온도에서 교반한 다음 실온에서 더 한시간 교반하고 아세톤을 증발시켰다.
그 결과 얻어진 수용액을 에틸에테르로 세척하고 산성 pH 값 2.0으로 조절하고 에틸아세테이트로 추출하였다.
유기 추출액을 MgSO4로 건조시켜 농축한 다음 에틸에테르로부터 결정화시켜 본실시예 화합물 5.30g(91%)을 얻었다.
m.p. 172 174℃ (분해)
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1775, 1724, 1660,1605
NMR(CDCl3), δppm: 1.40(3H,dJ=6.8Hz,-CHCH3), 2.01(3H,s,=CH), 2.23, (3H,s,=CH3), 4.41(1H,q,J=6.8Hz,-CHCH3), 4.75(1H,dd,J=6.1Hz,3-H), 5.14(1H,s,4-H), 6.82(1H,s,-CHpH2), 6.90~7.80(15H,m,C6H5x3).
(2) (3R,4R)-4-{(1S)-3-디아조-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐 메톡시-카르보닐-1-메틸프롭-1-에닐)아제티딘-2-온의제조
참고 실시예 3(1)의 생성물 5.00g을 메틸렌클로라이드 70ml에 용해시킨 다음 이 용액에 N-메틸모르폴린 1.19ml와 에틸클로로포롬메이트 0.96ml를 -10℃에서 첨가시켰다.
이 혼합물을 30분간 -10℃에서 교반시켰다.
이 반응 용액에 디아조메탄 18m mole을 함유한 에텔에테르 40ml를 빙내아에서 적가하였다. 그 부가반응이 종료된 다음 혼합물을 30분간 교반시키고 그 다음 아세트산 0.5ml를 가하고 또 10분간 교반시켰다.
그결과 얻어진 반응 용액을 비수 100ml에 주입시켰다.
유기층을 분리시켜 중탄산소듐 포화수용액으로 세척한 다음 물로 또 세척하였다.
그리고 농축시켰다.
이와 같이 하여 다음 구조의 본 실시예 화합물 5.15g을 얻었다.
IR(CHCl4), νmax(㎝-1) : 2210,1775,1722,1660
NMR(CDCl3), δppm: 1.32(3H,d,J=6.8Hz,-CHCH3), 2.07(3H,s,=CH3), 2.28 (3H,s,=CH3), 4.15(1H,q,J=6.8Hz,-CHCH3), 4.83(1H,dd,J=7.1 Hz,3-H), 5.04 (1H,d,J=1Hz, 4-H), 5.30(1H,s,-CHN2), 6.88(1H,s,-CHph2), 7.10~7.85(15H, m,C6H5x3).
(3)(3R,4R)-4-{(1S)-3-클로로-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시-카르보닐-2-메틸프롭-1-에닐)아제티딘-2-온의 제조
참고 실시예 4(2)의 생성물 5.15g을 메틸렌크롤라이드 50ml에 용해시킨 다음 이 용액에 1N HCl을 디옥산에 용해시킨 용액 9ml를 냉빙하에서 적가하였다.
이 혼합물을 30분간 그 온도에서 교반시킨 다음 빙수 50ml를 주가하였다.
유기층을 분리시켜 중탄산소듐 포화수용액으로 세척한 다음 물로 세척하였다.
그리고 MaSO4로 건조하고 농축시켜 다음 구조의 본 실시예 화합물 5.10g을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1772,1723,1663,1603
NMR(CDCl3), δppm: 1.34(3H,d,J=6.8Hz,-CHCH3), 2.04(3H,s,=-CH3), 2.27 (3H,s,=CH3), 4.05(2H,s-CH2Cl), 4.27(1H,q,J=6.8 Hz, -CHCH3), 4.78(1H,dd,J=7 Hz,3-H), 5.06(1H,d,J=1 Hz,4-H), 6.88(1H,s,-CHph3), 7.00~7.90(15H,m,C6H5x3).
(4) (3R,4R)-4-{(1S)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시-카르보닐-1-트리페닐-포스포라닐리덴메틸)아제티딘-2-온의 제조
참고 실시예 4(3)의 생성물 5.10g을 메틸렌클로라이드 50ml에 용해시킨 다음 이 용액에 1-메틸-5-메르캅토-1H-대트라졸 1.06g과 피리딘 0.9ml를 가하였다.
이 혼합물을 실온에서 15시간 교반시킨 다음 빙수 50ml에 주가시켰다.
유기층을 분리시키고 중탄산소듐 포화수용액으로 세척한 다음 물로 또 세척하고 MaSO4로 건조하였다.
그리고 농축시켰다.
잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(3 :1)로 전개한 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제시켜 다음 구조의 본 실시예 화합물 5.16g(89%)을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1773,1725,1665,1605
NMR(CDCl3), δppm: 1.35(3H,d,J=6.8Hz,-CHCH3), 2.20(3H,s,=CH3), 2.28(3H,s,=CH3), 3.86(3H,s,테트라졸 1-CH3), 4.22(2H,s,-CH2S-), 4.37(1H,q,J=6.8Hz,-CHCH), 4.83(1H,dd,J=6.1Hz,3-H), 5.21(1H,d,J=1 Hz,4-H), 6.86(1H,s,-CHph2), 7.00~7.80(15H,m,C6H5x3).
(5) (3R,4R)-4-{(1S)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보일-1-히드록시메틸)아제티딘-2-온의 제조
(3R,4R)-4-{(1S)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오-2-옥소-1-메틸프로폭시-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시-카르보닐-2-메틸프롭-1-에닐)아제티딘-2-온 2.00g을 메틸렌클로라이드 80ml에 용해시킨 다음, 오존을 청색으로 변화될 때까지 이 용액으로 -60℃에서 9 통과시켰다.
그 결과 얻어진 용액에서 아연 분말 0.40g과 0.4ml를 -60℃에서 첨가시켜 이 혼합물의 온도를 0℃로 상승시킨 다음 또 아연 분말 3.98g과 아세트산 3.60ml를 그 온도에서 첨가시켰다.
이 혼합물을 30분간 교반시켰다.
이와 같이 하여 얻어진 반응 혼합물을 여과시켜 여액을 중탄산소듐 포화수용액으로 세척하고 또 물로 세척하였다.
그리고 MaSO4로 건조하고 농축시켜 다음 구조의 본 실시예 화합물 1.10g(57%)를 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 3400,1776,1740,1664,1604.
(6) (3R,4R)-4-{(1S)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-클로로-(메틸)아제티단-2-온의 제조
참고 실시예 4(5)의 생성물 1.38g을 메틸렌클로라이드 40ml에 용해시킨 다음 빙냉한 후 이 용액에 피리딘 0.53ml와 티오닐클로라이드 0.48ml를 첨가하고 그 다음 15분간 교반시켰다.
이 반응 용액을 빙수 50ml에 주가하였다.
유기층을 분리시켜 중탄산소듐 포화수용액으로 세척하고 또 물로 세척한 다음 MgSO 로 건조하고 농축시켰다.
이와 같이 하여 다음 구조의 본 실시예 화합물 1.21g(63%)을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1789,1752,1663,1603
(7) (3R,4R)-4-{(1S)-3(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-트리페닐-포스포라닐리덴메틸)아제티딘-2-온의 제조
참고 실시예 4(6)의 생성물 1.20g을 클로로포롬 40ml에 용해시킨 다음 이 용액에 트리페닐포스핀 0.57g을 가하였다.
이 혼합물을 15분간 실온에서 교반시켜 얻어진 반응 용액을 중탄산소듐 포화수용액으로 세척하고 MaSO4로 건조한 다음 농축시켰다.
그 잔유믈을 벤질-에틸아세테이트(2 :1)로 전개한 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제시켜 본 실시예 화합물 0.86g(53%)을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1765,1735,1658,1619
[참고 실시예 5]
(1) (3R,4R)-4{(1S)-3-요오드-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시-카르보닐-1-메틸프롭-1-에닐)아제티딘-2-온의 제조
참고 실시예 3(3)의 생성물 1.32g을 아세톤 30ml에 용해시켜 이 용액에 요오드화소듐 0.98g을 가하였다.
이 혼합물을 20분간 실온에서 교반시킨 다음 농축시켰다.
잔유물을 에틸아세테이트 20ml에 용해시킨 다음 이 용액을 소듐 티오술페이트 수용액으로 세척하고 또 물로 세척하였다.
그리고 MgSO4로 건조하고 농축시켜 다음 구조의 본 실시예 화합물 1.32g(86%)을 얻었다.
NMR(CDCl3), δppm: 1.40(3H,d,J=6.8Hz,-CH2CH3), 2.07(3H,s,CH3), 2.30(3H,s,=CH3), 3.56 3.76(2H,Bq,J=10Hz,-CH2I), 4.44(1H,q,J=6.8Hz,-CHCH3), 4.83(1H,dd,J=7,1Hz,3-H), 5.08(1H,d,J=1Hz,4-H), 6.90(1H,s,-CHph3), 7.00~7.90(15H,m,C6H5x3).
(2) (3R,4R)-4-{(1S)-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-메틸프룹-1-에닐)아제티딘-2-온의 제조
참고 실시예 1(1)의 생성물 1.32g을 메틸렌클로라이드 15ml에 용해시킨 다음 이 용액을 빙냉하에서 아연분말 3.12g과 아세트산 2.9ml와 혼합시켜 얻어진 혼합물을 30분간 그 온도에서 교반하였다.
따라서, 이와 같이 얻어진 반응 혼합물을 여과시켜 여액을 중탄산소듐 포화수용액으로 세척하고 또 물로 세척하였다.
그리고 MgSO4로 건조한 다음 농축시켰다.
그 잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(4 :1)로 전개한 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제시켜 다음 구조의 본 실시예 화합물 0.75g(70%)을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1771,1723,1665,1604
NMR(CDCl3), δppm: 1.28(3H,d,J=7Hz,-CHCH3), 1.90(3H,s,-COCH3), 2.03(3H,s,=CH3),2.25(3H,s,=CH3),4.17(1H,q,J=7Hz,-CHCH2),4.79(1H,dd,J=7Hz,3-H),5.01(1H,d,J=1Hz,4-H),6.87(1H,s,-CHph3), 7.00~7.80(15H,m,C6H5x3).
(3) (3R,4R)-4-{(1S)-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-히드로시-1-메틸)아제티딘-2-온의 제조
참고 실시예 5(2)의 생성물 210mg을 메틸렌클로라이드 15ml에 용해하고 오존이 청색으로 변화될 때까지 오존을 이 용액 통과시켰다.
이 반응 용액에 아연 분말 50mg과 아세트산 0.05mg를 -60℃에서 첨가시켜 얻어진 혼합액의 온도를 0℃로 상승시킨 다음 아연 분말 510mg과 아세트산 0.05ml를 더 추가하였다.
그 결과 얻어진 혼합액을 30분간 그 온도에서 교반시킨 다음 여과하였다.
여액을 중탄산소듐 포화수용액으로 세척하고 또 물로 세척하였다.
그리고 MgSO4로 건조한 다음 농축시켰다.
잔유물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 다음 구조의 본 실시예 화합물 115mg(57%)을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 3450,1780,1745,1724,1663
NMR(CDCl3), δppm: 1.17, 1.38(3H,d,-CHCH3), 2.00, 2.04(3H,s,-COCH3), 4.03, 4.45(1H,q,-CHCH3), 4.75, 4.70(1H,dd,3-H), 4.76, 4.94(1H,q,4-H), 5.30,45.40(1H,br,s,-CHOH),6.68, 6.90(1H,s,-CHph3), 7.00~7.80(15H,m,C6H5x3).
(4) (3R,4R)-4-{(1S)-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-클로로메틸)아제티딘-2-온의제조
참고실시예 5(3)의 생성물 115mg을 메틸렌클로라이드 2ml에 용해시켜 빙냉시킨 다음 이 용액에 피리딘 32μ l와 티오닐클로라이드 32μl를 가하였다.
그 다음 30분간 그 온도에서 교반하였다.
이 반응용액을 빙수에 주입하였다.
유기층을 분리시켜 중탄산 소듐 포화수용액으로 세척하고 또 물로 세척하였다.
그리고 MgSO4로 건조하고 농축시켰다.
이와 같이 하여 본 실시예 화합물 109g (92%)을 얻었다.
NMR(CDCl3), δppm: 1.26, 1.28(3H,d,-CHCH3), 1.96(3H,s,=CH3), 2.08(3H,s,=CH3), 4.22, 4.25(1H,q-CHCH3), 4.67, 4.72(1H,dd,3-H), 5.31, 5.47, (1H,d,4-H), 6.25(1H,s,-CHC), 6.83, 6.87(1H,s,-CHph3), 7.00~7.80(15H,m,C6H5x3.)
(5) (3R.4R)-4-{(1S)-2-옥소-1-메틸프로폭시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-트리페닐-포스포라닐리덴메틸)아제티딘-2-온의 제조
참고 실시예 5(4)의 생성물 195mg을 클로로포롬 50ml에 용해시킨 드음 이 용액에 트리에틸아민 44mg과 트리페닐 포스핀 190mg을 가하였다.
이 혼합물을 15시간 실온에서 교반하였다.
이 반응용액을 빙수에 주가하여 유기층을 분리시켜 중탄산 소듐 포화수용액으로 세척하고 또 물로 세척하였다.
그리고 MgSO4로 건조한 다음 농축시켰다.
이 잔유물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피에 의해 정제시켜 본 실시예 화합물 144ng(53%)을 얻었다.
IR(CHCl3), νmax(㎝-1) : 1763,1720,1660,1625
[참고실시예 6]
(1) (3R,4R)-4-{(1R)-2-1-에톡시카르보닐-에톡시}-3-벤즈아미도-1-(1-디페닐메톡시카르보닐-2-메틸프롭-1-에닐)아제티딘-2-온의 제조
참고실시예 1(1)에서 사용된 (1R,5S)-3-페닐-6-(1-디페닐메톡시-카르보닐-2-메틸프롭-1-에닐)-7-옥사-4-옥사-2.6.-디아자비시클로[3,2,0] 헵토-2-엔 1.0g을 참고실시예 1(1)에서 사용된 DL-α-유산 에틸에스테르 대신 L-(+)-유산 에틸에스테르 35ml에 용해하였다.
그 결과 얻어진 용액에 트리플루오로메틴술폰산 0.5ml를 가하였다.
이 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반시켰다.
이와 같이 하여 얻어진 반응용액을 중탄산 소듐 수용액 200ml에 주가시켜 30분간 빙냉하였다.
수액층을 제거하고 유상 생성물(oil product)을 취하여 에틸아세테이트 70ml에 용해하고 소듐클로라이드 포화 포화수용액으로 세척한 다음 물로 세척하였다.
그리고 MgSO4로 건조한 다음 농축시켰다.
잔유물을 벤젠-에틸아세테이트(7:1)로 전개한 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피에 의해 정제한 다음 에틸에테르로부터 결정화 하였다.
이와 같이 하여 본 실시예 화합물, 즉 참고실시예 1(1)의 화합물(a) 4.3g(34%)을 얻었다.
본 생성물을 참고실시예 1(1) 보다 더 높은 수율을 얻었다.
Claims (7)
- 다음 일반식(II) 2-알킬-7-아미노-1-옥사-1-데티아-3-세펨 화합물의 7-아미노기를 무수상태에서, 불활성 유기 용매중에 다음 일반식(III)의 카르복실산으로 아실화시켜 다음 일반식(I')의 7-N-아실화 생성물을 생성시킨 다음 일반식(I')의 7-N-아실화 생성물에서 카르복실 보호기의 이탈시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 7-아실아미노-2-알킬-1-옥사-1-데티아-3-세펨 화합물 및 약학적으로 허용할 수 있는 염 또는 그 에스테르의 제조방법.
위 식에서, R은 다음 일반식의 기를 나타내거나
(식중 R1은 2-티에닐기 또는 3-티에닐기, R2는 수소원자 또는 카르복실기이다)다음 일반식의 기를 나타낸다.
(식중 R3는 수소원자, 저급알킬 또는 카르복실저급 알킬기이다)R4는 수소원자 또는 매톡시기이고, R5는 저급알킬기, R6는 테트라졸일 티오메틸기 또는 메틸테트라졸일 티오메틸기이다.A'는 카르복실 보호기이다. - 제1항에 있어서, 일반식(III)의 카르복실산은 다음 일반식(III')의 티에닐-치환 카르복실산임을 특징으로 하는 7-아실아미노-2-알킬-1-옥사-1-데티아-3-세펨 화합물 및 약학적으로 허용할 수 있는 염 또는 그 에스테르의 제조방법.
식중 R2는 수소원자 또는 카르복실기 또는 위 카르복실간의 산할라이드, 산무수물, 혼합산무수물, 활성 에스테르 또는 활성 아지드이다. - 제1항에 있어서, 일반식(III)의 카르복실산은 다음 일반식(III')의 티아졸일-치환 카르복실산임을 특징으로 하는 7-아실아미노-2-알킬-1-옥사-1-데티아-3-세펨 화합물 및 약학적으로 허용할 수 있는 염 또는 그 에스테르의 제조방법.
위 식에서 R3는 수소원자, 저급알킬기 또는 카르복실-저급알킬기, 또는 위 카르복실산의 산할라이드, 산무수물, 혼합산무수물, 활성 에스테르 또는 활성 아지드이다. - 제1항에 있어서, 불활성 유기 용매는 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 테트라히드로푸란, 디메틸포름 아미드 및 아세트니트릴에서 선택함을 특징으로 하는 7-아실아미노-2-알킬-1-옥사-1-데티아-3-세펨 화합물 및 약학적으로 허용할 수 있는 염 또는 그에스테르의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 아실화 반응은 실은 내지 반응용매의 환류온도에서 실시함을 특징으로 하는 7-아실아미노-2-알킬-1-옥사-1-데티아-3-세펨 화합물 및 약학적으로 허용할 수 있는 염 또는 그 에스테르의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 아실화 반응은 아실화 촉매의 존재하에서 실시함을 특징으로 하는 7-아실아미노-2-알킬-1-옥사-1-데티아-3-세펨 화합물 및 약학적으로 허용할 수 있는 염 또는 그 에스테르의 제조방법.
- 다음 일반식(XVII')의 아제티디논 화합물을 환화(環化) 반응시켜 다음 일반식(XVIII')의 세펨 화합물을 생성시키고 기지의 방법으로 화합물(XVIII')의 7α-아미노기에서 R8CO-기를 이탈시켜 다음 식(XIX')의 화합물을 생성시키고 화합물 (X I X')을 방향족 알데히드와 작용시켜 다음 일반식(XX)의 쉬프 염기(schiff base)형 화합물의 형태로 화합물을 생서시켜 화합물(XX)의 쉬프 염기 변성 7α-아미노기를 입체 전위반응(stericinversion)을 시키거나 또는 화합물(XX)의 7위치에서 α-메톡시화에 의한 입체 전위반응을 시켜 다음 일반식(XXIII) 화합물을 생성시키고 통상의 방법으로 화합물(XXIII)에서 쉬프 염기성분 R9-CH=를 분리시키고, 그 생성 화합물에서 카르복실 보호기(A')를 이탈시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(IIa)의 7α-아미노-2-알킬-1-옥사-1-데티아 -세팔로스포린 화합물의 제조방법.
위 식에서 R4는 수소원자 또는 메톡시기, R5는 저급알킬기, R7은 메틸기 또는 할로메틸기 또는 테트라졸일 티오메틸기 또는 메틸테트라졸일티오 메틸기이고, A는 수소원자 또는 카르복실 보호기이다.R6CO-기는 아실기이고, ph는 페닐기, A'는 카르복실 보호기이다. R9는 방향족기이다.
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