JP2951346B2 - ３―クロロ―セフェム化合物の製造方法 - Google Patents
３―クロロ―セフェム化合物の製造方法Info
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- JP2951346B2 JP2951346B2 JP2003281A JP328190A JP2951346B2 JP 2951346 B2 JP2951346 B2 JP 2951346B2 JP 2003281 A JP2003281 A JP 2003281A JP 328190 A JP328190 A JP 328190A JP 2951346 B2 JP2951346 B2 JP 2951346B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、容易に乾燥させることのできる化合物から
出発し、その化合物が６−（α−アミノ−フェニルアセ
トアミド）−ペニシラン酸である場合に、７−位にてア
ミノ−フェニルアセトアミドを有する３−クロロ−セフ
ェムに至るアミノ−フェニルアセトアミド基の一連の反
応により、ヒトおよび獣医薬における重要な化合物を生
成する、３−クロロ−セフェム化合物、そのエステルお
よび医薬上許容される塩の製造方法に関する。
出発し、その化合物が６−（α−アミノ−フェニルアセ
トアミド）−ペニシラン酸である場合に、７−位にてア
ミノ−フェニルアセトアミドを有する３−クロロ−セフ
ェムに至るアミノ−フェニルアセトアミド基の一連の反
応により、ヒトおよび獣医薬における重要な化合物を生
成する、３−クロロ−セフェム化合物、そのエステルお
よび医薬上許容される塩の製造方法に関する。
従来の技術 本発明が関連する、３−クロロ−セフェム化合物を製
造するために記載されている従来の方法は、ペナムまた
はセフェム化合物、そのうち、側鎖が、とりわけ、フェ
ノキシアセチルまたはチエニルアセチルである化合物か
ら出発し、その側鎖は、加水分解およびその後のアシル
化によって除去され、α−アミノフェニルアセチルによ
り置換されなければならない。
造するために記載されている従来の方法は、ペナムまた
はセフェム化合物、そのうち、側鎖が、とりわけ、フェ
ノキシアセチルまたはチエニルアセチルである化合物か
ら出発し、その側鎖は、加水分解およびその後のアシル
化によって除去され、α−アミノフェニルアセチルによ
り置換されなければならない。
本発明は、前記の３−クロロ−セフェム化合物に至る
一連の反応全体を、適当に保護されたα−アミノ−フェ
ニルアセチルで行ない、その製造に要する工程数を幾分
減少させ、その工業化を簡易にする新規事項を導入す
る。
一連の反応全体を、適当に保護されたα−アミノ−フェ
ニルアセチルで行ない、その製造に要する工程数を幾分
減少させ、その工業化を簡易にする新規事項を導入す
る。
発明の詳説 本発明は、式（Ｉ）： ［式中、Ｒは水素原子または治療上許容される有機また
は金属カチオンを意味する］ で示されることを特徴とする３−クロロ−セフェム化合
物、さらに詳しくは、（6R,7R）−７−［（Ｒ）−２−
アミノ−２−フェニルアセトアミド］−３−クロロ−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］−オ
クト−２−エン−２−カルボン酸、ならびに治療または
工業用のその塩または誘導体の製造方法に関する。
は金属カチオンを意味する］ で示されることを特徴とする３−クロロ−セフェム化合
物、さらに詳しくは、（6R,7R）−７−［（Ｒ）−２−
アミノ−２−フェニルアセトアミド］−３−クロロ−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］−オ
クト−２−エン−２−カルボン酸、ならびに治療または
工業用のその塩または誘導体の製造方法に関する。
第１段階において、式（Ｉ）の化合物を、セファロス
ポリン誘導体に対応する複素環系の５−チア−１−アザ
ビシクロ［4.2.0］オクタンの番号体系： に基づき、同様にペニシリン誘導体に対応する該系の４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンおよびそ
の番号体系： に基づき、IUPAC（インターナショナル・ユニオン・オ
ブ・ピュアー・アンド・アプライド・ケミストリー）の
公式命名則に従って命名した。ここから以後は、セファ
ムおよびペナム系から誘導される、抗生物質の分野にお
いてより一般的である以下の番号体系を用いる： IUPACの公式命名法は実験分野における化合物の名称に
用いられるだけである。
ポリン誘導体に対応する複素環系の５−チア−１−アザ
ビシクロ［4.2.0］オクタンの番号体系： に基づき、同様にペニシリン誘導体に対応する該系の４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタンおよびそ
の番号体系： に基づき、IUPAC（インターナショナル・ユニオン・オ
ブ・ピュアー・アンド・アプライド・ケミストリー）の
公式命名則に従って命名した。ここから以後は、セファ
ムおよびペナム系から誘導される、抗生物質の分野にお
いてより一般的である以下の番号体系を用いる： IUPACの公式命名法は実験分野における化合物の名称に
用いられるだけである。
その化合物の製造方法を特許請求の範囲とする式
（Ｉ）の化合物は、米国特許第3925372号に記載されて
いるＲが水素の公知の抗生物質セファクロール（Cefacl
or）を包含する。それは、アンチマイクロバイアル・エ
ージェンツ・アンド・ケモセラピー（Antimicrob.Agent
s Chemother.），12,591（1977）および14,614（1978）
に記載されているような広い抗菌範囲のセファロスポリ
ンである。この抗生物質は非経口投与、例えば、皮下ま
たは筋肉内投与にて活性であることに加えて、経口投与
した場合にもまた活性であるという重要な特性を有す
る。該化合物は、この特性により、特に、ヒトおよび等
しく獣用の医薬の両方の細菌感染の治療において有用と
なる。
（Ｉ）の化合物は、米国特許第3925372号に記載されて
いるＲが水素の公知の抗生物質セファクロール（Cefacl
or）を包含する。それは、アンチマイクロバイアル・エ
ージェンツ・アンド・ケモセラピー（Antimicrob.Agent
s Chemother.），12,591（1977）および14,614（1978）
に記載されているような広い抗菌範囲のセファロスポリ
ンである。この抗生物質は非経口投与、例えば、皮下ま
たは筋肉内投与にて活性であることに加えて、経口投与
した場合にもまた活性であるという重要な特性を有す
る。該化合物は、この特性により、特に、ヒトおよび等
しく獣用の医薬の両方の細菌感染の治療において有用と
なる。
今日までに記載されている方法は、式（II） ［式中、Ｒは前記と同意義であり、R1はアシル化基、一
般にペニシリンおよびセファロスポリンの分野において
通常用いられるものの１つ、例えば、各々、式（III）
および式（IV）： で示されるフェノキシアセチルまたはチエニルアセチル
を意味する］ で示される化合物を得ることに基づく。
般にペニシリンおよびセファロスポリンの分野において
通常用いられるものの１つ、例えば、各々、式（III）
および式（IV）： で示されるフェノキシアセチルまたはチエニルアセチル
を意味する］ で示される化合物を得ることに基づく。
これら式（II）の化合物は、加水分解工程をうけ、７
−位のアミノ基のアシル化鎖、通常、（III）または（I
V）基を脱離し、式（Ｖ）： で示される塩基性化合物を生成しなければならない。
−位のアミノ基のアシル化鎖、通常、（III）または（I
V）基を脱離し、式（Ｖ）： で示される塩基性化合物を生成しなければならない。
これらの化合物（Ｖ）は、新たなアシル化に付され、
Ｄ−２−アミノ−２−フェニルアセチル基（VI）： を導入しなければならず、最終的に前記式（Ｉ）の化合
物を得る。
Ｄ−２−アミノ−２−フェニルアセチル基（VI）： を導入しなければならず、最終的に前記式（Ｉ）の化合
物を得る。
本発明に記載されている方法は、式（Ｉ）の化合物に
至る一連の反応全体を、７位でのアミノ基のアシル化鎖
（式（II）のR1）のような適当に保護されたＤ−２−ア
ミノ−２−フェニルアセチル（VI）で実施するという興
味ある新規事項を提供する。このように、長い一連の反
応は、式（II）の側鎖の加水分解、その後の式（Ｖ）の
アシル化を回避することによって実質的に短縮される。
至る一連の反応全体を、７位でのアミノ基のアシル化鎖
（式（II）のR1）のような適当に保護されたＤ−２−ア
ミノ−２−フェニルアセチル（VI）で実施するという興
味ある新規事項を提供する。このように、長い一連の反
応は、式（II）の側鎖の加水分解、その後の式（Ｖ）の
アシル化を回避することによって実質的に短縮される。
IUPACの系統的命名法によれば、この合成の出発生成
物の化学名は、６−［（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニ
ルアセトアミド］−3,3−ジメチル−７−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カル
ボン酸（VII）または６−（α−アミノフェニルアセト
アミド）ペニシラン酸（penicillanicacid）と称され、
非常によく知られ、かつ容易に入手可能な反合成ペニシ
リンである。
物の化学名は、６−［（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニ
ルアセトアミド］−3,3−ジメチル−７−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カル
ボン酸（VII）または６−（α−アミノフェニルアセト
アミド）ペニシラン酸（penicillanicacid）と称され、
非常によく知られ、かつ容易に入手可能な反合成ペニシ
リンである。
本発明の対象を構成する方法は、以下の工程により特
徴付けられる： 工程１ アンピシリン酸を塩基性化合物、好ましくは第３級ア
ミンと一緒にアセトンに溶かして式（VIII）： で示されるイミダゾール誘導体を得る。
徴付けられる： 工程１ アンピシリン酸を塩基性化合物、好ましくは第３級ア
ミンと一緒にアセトンに溶かして式（VIII）： で示されるイミダゾール誘導体を得る。
この化合物（VIII）を予備精製することなく、２相
系、適度の酸性pHにて、亜硝酸ナトリウムと反応させて
高収量の式（ＩΧ）： で示される結晶生成物を得る。
系、適度の酸性pHにて、亜硝酸ナトリウムと反応させて
高収量の式（ＩΧ）： で示される結晶生成物を得る。
工程２ 化合物式（ＩΧ）を、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミドまたはその
混合物の溶媒により示されるような非プロトン極性媒体
中、ハロゲン化アルキルまたはベンジルのようなハロゲ
ン誘導体と反応させることによりエステル化する。この
溶液を炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのよ
うな弱アルカリ性剤で処理して式（Χ）： で示される化合物を得る。
ン、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミドまたはその
混合物の溶媒により示されるような非プロトン極性媒体
中、ハロゲン化アルキルまたはベンジルのようなハロゲ
ン誘導体と反応させることによりエステル化する。この
溶液を炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムのよ
うな弱アルカリ性剤で処理して式（Χ）： で示される化合物を得る。
R2で示される基は、ペナム二環式系の３−位における
カルボン酸とエステル基を形成し、かつ該分子により大
きな安定性を付与し、カルボキシル基を遮断または保護
し、本発明の対象を構成する一連の反応にて形成される
種々の化合物の溶解度を増加させる特徴を有してなけれ
ばならない。加えて、還元または化学もしくは酵素加水
分解のような簡単な化学反応によって簡単に脱離されな
ければならない。例として、メチル、ベンジルまたはｐ
−ニトロベンジルの基を挙げることができる。前記要件
を満たす他のいずれの基もまた、本発明の方法に包含さ
れるため、本発明がこれらの例に限定されると考えるべ
きではない。
カルボン酸とエステル基を形成し、かつ該分子により大
きな安定性を付与し、カルボキシル基を遮断または保護
し、本発明の対象を構成する一連の反応にて形成される
種々の化合物の溶解度を増加させる特徴を有してなけれ
ばならない。加えて、還元または化学もしくは酵素加水
分解のような簡単な化学反応によって簡単に脱離されな
ければならない。例として、メチル、ベンジルまたはｐ
−ニトロベンジルの基を挙げることができる。前記要件
を満たす他のいずれの基もまた、本発明の方法に包含さ
れるため、本発明がこれらの例に限定されると考えるべ
きではない。
このR2基は、本発明の対象を構成する以下の操作工程
において、前記の意義を保持する。
において、前記の意義を保持する。
これらの化合物は分離し、精製する必要はなく、低温
に冷却した塩化メチレン、メタノール、アセトンまたは
その混合物のようなこれらの反応に通常用いられるいず
れかの溶媒中、該エステル（Χ）の溶液を、過酸または
過酸化物と反応させて直接酸化に付す。高収量の式（Χ
Ｉ）： で示される（Ｒ）スルホキシドを得る。
に冷却した塩化メチレン、メタノール、アセトンまたは
その混合物のようなこれらの反応に通常用いられるいず
れかの溶媒中、該エステル（Χ）の溶液を、過酸または
過酸化物と反応させて直接酸化に付す。高収量の式（Χ
Ｉ）： で示される（Ｒ）スルホキシドを得る。
これらのスルホキシドを、正確な融点を有する結晶固
体として分離する。
体として分離する。
工程３ この工程は、分離する必要がない単環式中間体を介し
て、５員のペナム環を６員のセフェム環に拡張すること
により特徴付けられる。
て、５員のペナム環を６員のセフェム環に拡張すること
により特徴付けられる。
前の段階において得られた式（ΧＩ）のスルホキシド
を、ベンゼンまたはトルエンのような炭化水素溶媒、ま
たはクロロホルムまたは1,2−ジクロロエタンのような
塩素化溶媒に溶かし、Ｎ−クロロアセトアミド、Ｎ−ク
ロロスクシミドまたはＮ−クロロフタルイミドのような
Ｎ−ハロアミドまたはＮ−ハロイミドと一緒に加熱する
ことにより反応させる。この処理はチアゾリジン環を環
化し、分離されない式（ΧII）： で示される単環式の塩化スルフィニルを得、それを、直
ちに、塩化アルミニウム、臭化亜鉛または塩化スズ（I
V）のようなルイス酸として化学分野において公知の化
合物と反応させる。反応生成物が、金属塩との集合複合
体として沈澱する。この未知式の複合体から出発して、
式（ΧIII）： ［式中、R2は異性体スルホキシドＲ−およびＳ−の混合
物と同意義である］ で示される３−エキソメチレン セファム−Ｓ−オキシ
ドを得る。該金属複合体から出発する該スルホキシドの
分離は、前者をアルコール（メタノール、エタノール、
イソプロパノール）またはエーテル（ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン）のような遊離電子対を有する
いずれかの分子で処理することにより行なう。
を、ベンゼンまたはトルエンのような炭化水素溶媒、ま
たはクロロホルムまたは1,2−ジクロロエタンのような
塩素化溶媒に溶かし、Ｎ−クロロアセトアミド、Ｎ−ク
ロロスクシミドまたはＮ−クロロフタルイミドのような
Ｎ−ハロアミドまたはＮ−ハロイミドと一緒に加熱する
ことにより反応させる。この処理はチアゾリジン環を環
化し、分離されない式（ΧII）： で示される単環式の塩化スルフィニルを得、それを、直
ちに、塩化アルミニウム、臭化亜鉛または塩化スズ（I
V）のようなルイス酸として化学分野において公知の化
合物と反応させる。反応生成物が、金属塩との集合複合
体として沈澱する。この未知式の複合体から出発して、
式（ΧIII）： ［式中、R2は異性体スルホキシドＲ−およびＳ−の混合
物と同意義である］ で示される３−エキソメチレン セファム−Ｓ−オキシ
ドを得る。該金属複合体から出発する該スルホキシドの
分離は、前者をアルコール（メタノール、エタノール、
イソプロパノール）またはエーテル（ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン）のような遊離電子対を有する
いずれかの分子で処理することにより行なう。
工程４ ３−エキソメチレン セファム（ΧIII）の２つのＳ
−オキシドまたは異性体スルホキシドの混合物を、メタ
ノール、アセトン、塩化メチレンまたはその混合物のよ
うなこれらの反応に通例のいずれかの溶媒の溶液中にて
オゾンを分解に付す。この反応は、アセトン／ドライア
イス浴中、低温にて行なわれる。形成したオゾニドを、
例えば、二酸化硫黄、亜硫酸水素ナトリウム、ジメチル
スルフィドでの、あるいは簡単な加熱を包含する処理の
ようないずれかの通常の化学操作により破壊する。高収
量の式（ΧIV）： で示される３−ヒドロキシセフェム化合物の異性体Ｓ−
オキシドの混合物が得られる。
−オキシドまたは異性体スルホキシドの混合物を、メタ
ノール、アセトン、塩化メチレンまたはその混合物のよ
うなこれらの反応に通例のいずれかの溶媒の溶液中にて
オゾンを分解に付す。この反応は、アセトン／ドライア
イス浴中、低温にて行なわれる。形成したオゾニドを、
例えば、二酸化硫黄、亜硫酸水素ナトリウム、ジメチル
スルフィドでの、あるいは簡単な加熱を包含する処理の
ようないずれかの通常の化学操作により破壊する。高収
量の式（ΧIV）： で示される３−ヒドロキシセフェム化合物の異性体Ｓ−
オキシドの混合物が得られる。
工程５ この工程は、３つの反応が起こり、それが、同時に、
ハロゲン化剤として、かつ還元剤として作用するビルス
メイヤー試薬（Vilsmeier reagent）の使用により達成
されることで特徴付けられる。３−ヒドロキシ セフェ
ム−Ｓ−オキシド（ΧIV）を前記の試薬と反応させるこ
とにより、セフェム環の３−位のヒドロキシル基が３−
クロロ置換反応を受け、式（ΧＶ）： で示される生成物を得、それは操作を低温にて実施した
場合に分離することができる。標準操作条件下、２つの
別の反応:S−オキシド基のスルフィドへの還元、および
側鎖のイミダゾリジン環の３−位を構成する第２級アミ
ンを保護するニトロソ基の還元脱ニトロソ化が同時に起
こり、式（ΧVI）： の化合物が１工程で得られる。
ハロゲン化剤として、かつ還元剤として作用するビルス
メイヤー試薬（Vilsmeier reagent）の使用により達成
されることで特徴付けられる。３−ヒドロキシ セフェ
ム−Ｓ−オキシド（ΧIV）を前記の試薬と反応させるこ
とにより、セフェム環の３−位のヒドロキシル基が３−
クロロ置換反応を受け、式（ΧＶ）： で示される生成物を得、それは操作を低温にて実施した
場合に分離することができる。標準操作条件下、２つの
別の反応:S−オキシド基のスルフィドへの還元、および
側鎖のイミダゾリジン環の３−位を構成する第２級アミ
ンを保護するニトロソ基の還元脱ニトロソ化が同時に起
こり、式（ΧVI）： の化合物が１工程で得られる。
この生成物は、事実、カルボキシルおよび側鎖上にて
保護基または遮断基を有する必要な抗生物質分子であ
る。
保護基または遮断基を有する必要な抗生物質分子であ
る。
工程６ この最終工程においては、化合物（ΧVI）を、エステ
ル基R2の性質に従って、還元または加水分解のいずれか
により、該カルボキシル基を脱遮断に付す。加水分解の
場合、側鎖の脱保護もまた同時に起こり、等電点での沈
降反応により、モノ水和物形の必要な抗生物質が得られ
る。カルボキシル基の脱遮断を水素化分解により行なう
場合には、いずれの中間生成物も単離または精製するこ
となく、その後の加水分解を１工程にて実施する。この
最終工程にて、アルカリ金属または無機または有機のい
ずれの他の塩によっても置換することができるＲが水素
である化合物（Ｉ）を得る。
ル基R2の性質に従って、還元または加水分解のいずれか
により、該カルボキシル基を脱遮断に付す。加水分解の
場合、側鎖の脱保護もまた同時に起こり、等電点での沈
降反応により、モノ水和物形の必要な抗生物質が得られ
る。カルボキシル基の脱遮断を水素化分解により行なう
場合には、いずれの中間生成物も単離または精製するこ
となく、その後の加水分解を１工程にて実施する。この
最終工程にて、アルカリ金属または無機または有機のい
ずれの他の塩によっても置換することができるＲが水素
である化合物（Ｉ）を得る。
その種々の工程に分離された、本発明の対象を形成す
る方法を構成する化学反応式全体は、以下のとおりであ
る： いずれの化学工程における順序は一般プロセスに影響
を及ぼすことなく変えることができるため、例えば、工
程２において、エステル化と酸化を行なう順序は最終結
果に対して取るに足らないことであるため、この反応式
は唯一であると考えるよりも、むしろ例示として考える
べきである。
る方法を構成する化学反応式全体は、以下のとおりであ
る： いずれの化学工程における順序は一般プロセスに影響
を及ぼすことなく変えることができるため、例えば、工
程２において、エステル化と酸化を行なう順序は最終結
果に対して取るに足らないことであるため、この反応式
は唯一であると考えるよりも、むしろ例示として考える
べきである。
有機化学の一般表示法に従って、問題の中間生成物を
角括弧において示す。該中間生成物を分離しないこと
を、それらが分離できないという意味に解釈すべきでは
なく、単離する必要がないのであって、該方法は種々の
工程を単一工程に含めることにより簡単となる。
角括弧において示す。該中間生成物を分離しないこと
を、それらが分離できないという意味に解釈すべきでは
なく、単離する必要がないのであって、該方法は種々の
工程を単一工程に含めることにより簡単となる。
実施例 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ （6R,7R）−７−［（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル
−アセトアミド］−３−クロロ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−
カルボン酸 1.（5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−３−
ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリ
ジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カ
ルボン酸 トリエチルアミン2.6ml（18.6ミリモル）を、アセト
ン15ml中、アンピシリン3.5g（10ミリモル）の懸濁液に
加え、撹拌を室温にて20時間行なった。溶媒を蒸発させ
た後、水30ml、亜硝酸ナトリウム0.83g（12ミリモル）
および酢酸エチル20mlを加えた。該混合物を氷浴中にて
冷却し、酸塩でpH2に酸性化した。水相をデカンテーシ
ョンし、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連
続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸
発乾固させた。表記化合物に対応する白色固体を得た。
メタノール／水から結晶化させた。融点167〜169℃。
−アセトアミド］−３−クロロ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−
カルボン酸 1.（5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−３−
ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリ
ジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カ
ルボン酸 トリエチルアミン2.6ml（18.6ミリモル）を、アセト
ン15ml中、アンピシリン3.5g（10ミリモル）の懸濁液に
加え、撹拌を室温にて20時間行なった。溶媒を蒸発させ
た後、水30ml、亜硝酸ナトリウム0.83g（12ミリモル）
および酢酸エチル20mlを加えた。該混合物を氷浴中にて
冷却し、酸塩でpH2に酸性化した。水相をデカンテーシ
ョンし、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連
続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸
発乾固させた。表記化合物に対応する白色固体を得た。
メタノール／水から結晶化させた。融点167〜169℃。
IR（ヌジョール）ν＝1800（Ｃ＝O β−ラクタム）、
1740（CO2H）、1720（Ｃ＝O イミダゾリジン）、1440
（Ｎ−Ｎ＝Ｏ）および1090cm-1（Ｎ−Ｎ＝Ｏ） 1H−NMR（DMSO−d6）δ＝13.3（br.s.,1H,−CH2H,交
換D2O）、7.3（m,5H,C6H5）、5.65（s,1H,CH−C6H5）、
5.6（d,J＝4.5Hz,1H,H−６）、5.4（d,J＝4.5Hz,1H,H−
５）、4.35（s,1H,H−２）、2.05（s,3H,CH3イミダゾリ
ジン）、2.0（s,3H,CH3イミダゾリジン）、1.5（s,3H,C
H3β）および1.4ppm（s,3H,CH3α） UV（MeOH）λmax.＝205および218nm 2.（5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−３′
−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾ
リジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジル N,N−ジメチルホルムアミド50mlおよびジオキサン40m
lの混合物中、（5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメ
チル−３′−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル
−イミダゾリジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
タン−２−カルボン酸4.2g（10ミリモル）の懸濁液を、
炭酸水素ナトリウム0.9g（10.7ミリモル）および臭化ｐ
−ニトロベンジル2.4g（11ミリモル）と室温にて24時間
反応させた。次に、水50mlおよび酢酸エチル100mlを加
えた。有機相をデカンテーションし、水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥させた。蒸発乾固することに
より固体を得、それをイソプロパノールから結晶化させ
た。その分析データは表記生成物に対応する。融点97〜
99℃。
1740（CO2H）、1720（Ｃ＝O イミダゾリジン）、1440
（Ｎ−Ｎ＝Ｏ）および1090cm-1（Ｎ−Ｎ＝Ｏ） 1H−NMR（DMSO−d6）δ＝13.3（br.s.,1H,−CH2H,交
換D2O）、7.3（m,5H,C6H5）、5.65（s,1H,CH−C6H5）、
5.6（d,J＝4.5Hz,1H,H−６）、5.4（d,J＝4.5Hz,1H,H−
５）、4.35（s,1H,H−２）、2.05（s,3H,CH3イミダゾリ
ジン）、2.0（s,3H,CH3イミダゾリジン）、1.5（s,3H,C
H3β）および1.4ppm（s,3H,CH3α） UV（MeOH）λmax.＝205および218nm 2.（5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−３′
−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾ
リジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジル N,N−ジメチルホルムアミド50mlおよびジオキサン40m
lの混合物中、（5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメ
チル−３′−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル
−イミダゾリジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７
−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプ
タン−２−カルボン酸4.2g（10ミリモル）の懸濁液を、
炭酸水素ナトリウム0.9g（10.7ミリモル）および臭化ｐ
−ニトロベンジル2.4g（11ミリモル）と室温にて24時間
反応させた。次に、水50mlおよび酢酸エチル100mlを加
えた。有機相をデカンテーションし、水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥させた。蒸発乾固することに
より固体を得、それをイソプロパノールから結晶化させ
た。その分析データは表記生成物に対応する。融点97〜
99℃。
IR（ヌジョール）ν＝1800（Ｃ＝O β−ラクタム）、
1740（Ｃ＝Ｏイミダゾリジン）、1700（CO2R）、1510、
1320（NO2）、1460（Ｎ−Ｎ＝Ｏ）および1080cm-1（Ｎ
−Ｎ＝Ｏ） 1H−NMR（CDCl3）δ＝7.9（q,4H,C6H4）、7.25（m,5
H,C6H5）、5.65（d,J＝4Hz,1H,H−６）、5.45（s,1H,−
CH−C6H5）、5.25（s,2H,CH2）、4.95（d,J＝4Hz,1H,H
−５）、4.6（s,1H,H−２）、2.1（s,6H,2CH3イミダゾ
リジン）、1.6（s,3H,CH3β）および1.4ppm（s,3H,CH3
α） UV（CHCl3）λmax.＝235および260nm 3.（4R,5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−
３′−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミ
ダゾリジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル４−オキシド アセトン100ml中、（5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′
−ジメチル−３′−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フ
ェニル−イミダゾリジン−１′−イル）−3,3−ジメチ
ル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプタン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル5gの
溶液をドライアイス浴中にて冷却しながら、オゾン流を
該溶液中に45分間通した。蒸発乾固することにより、白
色固体形の表記生成物を得た。融点119〜121℃。
1740（Ｃ＝Ｏイミダゾリジン）、1700（CO2R）、1510、
1320（NO2）、1460（Ｎ−Ｎ＝Ｏ）および1080cm-1（Ｎ
−Ｎ＝Ｏ） 1H−NMR（CDCl3）δ＝7.9（q,4H,C6H4）、7.25（m,5
H,C6H5）、5.65（d,J＝4Hz,1H,H−６）、5.45（s,1H,−
CH−C6H5）、5.25（s,2H,CH2）、4.95（d,J＝4Hz,1H,H
−５）、4.6（s,1H,H−２）、2.1（s,6H,2CH3イミダゾ
リジン）、1.6（s,3H,CH3β）および1.4ppm（s,3H,CH3
α） UV（CHCl3）λmax.＝235および260nm 3.（4R,5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−
３′−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミ
ダゾリジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル４−オキシド アセトン100ml中、（5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′
−ジメチル−３′−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フ
ェニル−イミダゾリジン−１′−イル）−3,3−ジメチ
ル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプタン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル5gの
溶液をドライアイス浴中にて冷却しながら、オゾン流を
該溶液中に45分間通した。蒸発乾固することにより、白
色固体形の表記生成物を得た。融点119〜121℃。
IR（ヌジョール）ν＝1800（Ｃ＝O β−ラクタム）、
1750（Ｃ＝Ｏイミダゾリジニル）、1710（CO2R）、152
0、1340（NO2）、1470（Ｎ−Ｎ＝Ｏ）および1050cm
-1（SO） 1H−NMR（CDCl3）δ＝7.9（q,4H,C6H4）、7.35（m,5
H,C6H5）、5.5（s,1H,CH−C6H5）、5.3（s,2H,CH2）、
5.1（d,J＝4Hz,1H,H−６）、4.8（d,J＝4Hz,1H,H−
５）、4.55（s,1H,H−２）、2.2（s,3H,CH3イミダゾリ
ジン）、2.1（s,3H,CH3イミダゾリジン）、1.6（s,3H,C
H2β）および1.2ppm（s,3H,CH3α） UV（CHCl3）λmax.＝258nm 4.（6R,7R,4′Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル−３′
−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾ
リジン−１′−イル）−３−エキソメチレン−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクタン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル５−オキシド （4R,5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−
３′−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミ
ダゾリジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル４−オキシド5.7g
（10ミリモル）、乾燥クロロホルム200ml、プロピレン
オキシド3.5ml（50ミリモル）およびＮ−クロロスクシ
ンイミド3g（22ミリモル）の混合物を、乾燥窒素下にて
６時間撹拌還流した。溶媒を半分除去し、混合物を冷却
し、スクシンイミドを沈澱させ、それを濾去した。濾液
を蒸発乾固させ、得られた残渣を乾燥トルエン40mlに溶
かした。次に、乾燥トルエン5ml中、四塩化スズ2.35ml
（20ミリモル）の溶液をゆっくりと添加し、該混合物を
室温にて14時間撹拌した。形成した沈澱物を濾過し、ト
ルエンおよびペンタンで連続的に洗浄した。得られた固
体を冷エーテル180mlに懸濁させ、30分間撹拌した。懸
濁液を濾過し、表記化合物のジアステレオマー混合物と
してエタノールから沈澱させ、それに溶出液として酢酸
エチル−ヘキサン（2:1）混合物を用いる高速液体クロ
マトグラフィーにより分離した。
1750（Ｃ＝Ｏイミダゾリジニル）、1710（CO2R）、152
0、1340（NO2）、1470（Ｎ−Ｎ＝Ｏ）および1050cm
-1（SO） 1H−NMR（CDCl3）δ＝7.9（q,4H,C6H4）、7.35（m,5
H,C6H5）、5.5（s,1H,CH−C6H5）、5.3（s,2H,CH2）、
5.1（d,J＝4Hz,1H,H−６）、4.8（d,J＝4Hz,1H,H−
５）、4.55（s,1H,H−２）、2.2（s,3H,CH3イミダゾリ
ジン）、2.1（s,3H,CH3イミダゾリジン）、1.6（s,3H,C
H2β）および1.2ppm（s,3H,CH3α） UV（CHCl3）λmax.＝258nm 4.（6R,7R,4′Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル−３′
−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾ
リジン−１′−イル）−３−エキソメチレン−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクタン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル５−オキシド （4R,5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−
３′−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミ
ダゾリジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル４−オキシド5.7g
（10ミリモル）、乾燥クロロホルム200ml、プロピレン
オキシド3.5ml（50ミリモル）およびＮ−クロロスクシ
ンイミド3g（22ミリモル）の混合物を、乾燥窒素下にて
６時間撹拌還流した。溶媒を半分除去し、混合物を冷却
し、スクシンイミドを沈澱させ、それを濾去した。濾液
を蒸発乾固させ、得られた残渣を乾燥トルエン40mlに溶
かした。次に、乾燥トルエン5ml中、四塩化スズ2.35ml
（20ミリモル）の溶液をゆっくりと添加し、該混合物を
室温にて14時間撹拌した。形成した沈澱物を濾過し、ト
ルエンおよびペンタンで連続的に洗浄した。得られた固
体を冷エーテル180mlに懸濁させ、30分間撹拌した。懸
濁液を濾過し、表記化合物のジアステレオマー混合物と
してエタノールから沈澱させ、それに溶出液として酢酸
エチル−ヘキサン（2:1）混合物を用いる高速液体クロ
マトグラフィーにより分離した。
5Rスルホキシドを無色泡沫状物として分離した。
IR（ヌジョール）ν＝1780（Ｃ＝O β−ラクタム）、
1720（Ｃ＝Ｏイミダゾリジニル）、1700（CO2R）、1520
および1350cm-1（NO2） 1H−NMR（CDCl3）δ＝7.9（q,4H,C6H4）、7.3（m,5H,
C6H5）、5.7（s,1H,CH−C6H5）、5.6（d,1H,J＝4.5Hz,H
−７）、5.35（s,2H,CH2）、5.3（s,2H＝CH2）、5.1
（d,1H,J＝4.5Hz,H−６）、3.5（q,1H,H−２）および2.
3ppm（s,6H,2CH3イミダゾリル） UV（CHCl3）λmax.＝235および260nm 5Sスルホキシドは泡沫形にて分離した。
1720（Ｃ＝Ｏイミダゾリジニル）、1700（CO2R）、1520
および1350cm-1（NO2） 1H−NMR（CDCl3）δ＝7.9（q,4H,C6H4）、7.3（m,5H,
C6H5）、5.7（s,1H,CH−C6H5）、5.6（d,1H,J＝4.5Hz,H
−７）、5.35（s,2H,CH2）、5.3（s,2H＝CH2）、5.1
（d,1H,J＝4.5Hz,H−６）、3.5（q,1H,H−２）および2.
3ppm（s,6H,2CH3イミダゾリル） UV（CHCl3）λmax.＝235および260nm 5Sスルホキシドは泡沫形にて分離した。
IR（ヌジョール）ν＝1780（Ｃ＝O β−ラクタム）、
1720（Ｃ＝Ｏイミダゾリジニル）、1700（CO2R）、1520
および1350cm-1（NO2） 1H−NMR（CDCl3）δ＝7.9（q,4H,C6H4）、7.3（m,5H,
C6H5）、5.5（s,1H,CH−C6H5）、5.45（s,1H,＝CH2）、
5.35（s,2H,CH2）、5.25（s,1H,＝CH2）、5.2（d,J＝4.
5Hz,1H,H−７）、4.8（d,J＝4.5Hz,1H,H−６）、3.5
（q,1H,H−２）、2.15（s,3H,CH3イミダゾリジン）およ
び2.05ppm（s,3H,CH3イミダゾリジン） UV（CHCl3）λmax.＝235および260nm 5.（6R,7R,4′Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル−３′
−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾ
リジン−１′−イル）−３−ヒドロキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル５−オキシド 塩化メチレン180ml中、（6R,7R,4′Ｒ）−７−
（２′,2′−ジメチル−３′−ニトロソ−５′−オキソ
−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′−イル）−３
−エキソメチレン−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［4.2.0］オクタン−２−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル５−オキシド1g（1.7ミリモル）の溶液を、ド
ライアイス浴中にて冷却し、青色の着色が生じるまでオ
ゾン流を通じた。ついで、酸素流を数分間通し、過剰の
オゾンを除去し、ついで蒸発を行ない、白色泡沫形のジ
アステレオマーの混合物として白色泡沫形の表記生成物
を得た。
1720（Ｃ＝Ｏイミダゾリジニル）、1700（CO2R）、1520
および1350cm-1（NO2） 1H−NMR（CDCl3）δ＝7.9（q,4H,C6H4）、7.3（m,5H,
C6H5）、5.5（s,1H,CH−C6H5）、5.45（s,1H,＝CH2）、
5.35（s,2H,CH2）、5.25（s,1H,＝CH2）、5.2（d,J＝4.
5Hz,1H,H−７）、4.8（d,J＝4.5Hz,1H,H−６）、3.5
（q,1H,H−２）、2.15（s,3H,CH3イミダゾリジン）およ
び2.05ppm（s,3H,CH3イミダゾリジン） UV（CHCl3）λmax.＝235および260nm 5.（6R,7R,4′Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル−３′
−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾ
リジン−１′−イル）−３−ヒドロキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル５−オキシド 塩化メチレン180ml中、（6R,7R,4′Ｒ）−７−
（２′,2′−ジメチル−３′−ニトロソ−５′−オキソ
−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′−イル）−３
−エキソメチレン−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［4.2.0］オクタン−２−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル５−オキシド1g（1.7ミリモル）の溶液を、ド
ライアイス浴中にて冷却し、青色の着色が生じるまでオ
ゾン流を通じた。ついで、酸素流を数分間通し、過剰の
オゾンを除去し、ついで蒸発を行ない、白色泡沫形のジ
アステレオマーの混合物として白色泡沫形の表記生成物
を得た。
IR（ヌジョール）ν＝1780（Ｃ＝O β−ラクタム）、
1720（Ｃ＝Ｏイミダゾリジニル）、1700（CO2R）および
1200cm-1（a,OH） 1H−NMR（CDCl3）δ＝7.9（q,4H,C6H4）、7.3（m,5H,
C6H5）、5.6および5.5（s,1H,CH−C6H5）、5.4（s,2H,C
H2）、5.1および5.05（d,J＝4.5Hz,1H,H−７）、4.8お
よび4.6（d,J＝4.5Hz,1H,H−６）、4.0および3.6（q,2
H,H−２）、2.2（a,OH,交換D2O）、2.3、2.25、2.2およ
び2.15ppm（s,6H,2CH3イミダゾリジン） 6.（6R,7R,4′Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル−５′
−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′−イ
ル）−３−クロロ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジル 乾燥N,N−ジメチルホルムアミド10ml中、（6R,7R,4′
Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル−３′−ニトロソ−
５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′
−イル）−３−ヒドロキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル５−オキシド1.2g（２ミリモ
ル）の溶液を、ドライアイス浴中にて冷却し、乾燥N,N
−ジメチルホルムアミド4ml中、三塩化リン0.32ml（４
ミリモル）の溶液で処理した。０℃以下にて１時間、室
温にて１時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、形
成した沈澱物を濾過し、水で数回洗浄し、真空下にて乾
燥させ、泡沫形の表記生成物を得た。
1720（Ｃ＝Ｏイミダゾリジニル）、1700（CO2R）および
1200cm-1（a,OH） 1H−NMR（CDCl3）δ＝7.9（q,4H,C6H4）、7.3（m,5H,
C6H5）、5.6および5.5（s,1H,CH−C6H5）、5.4（s,2H,C
H2）、5.1および5.05（d,J＝4.5Hz,1H,H−７）、4.8お
よび4.6（d,J＝4.5Hz,1H,H−６）、4.0および3.6（q,2
H,H−２）、2.2（a,OH,交換D2O）、2.3、2.25、2.2およ
び2.15ppm（s,6H,2CH3イミダゾリジン） 6.（6R,7R,4′Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル−５′
−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′−イ
ル）−３−クロロ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジル 乾燥N,N−ジメチルホルムアミド10ml中、（6R,7R,4′
Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル−３′−ニトロソ−
５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′
−イル）−３−ヒドロキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル５−オキシド1.2g（２ミリモ
ル）の溶液を、ドライアイス浴中にて冷却し、乾燥N,N
−ジメチルホルムアミド4ml中、三塩化リン0.32ml（４
ミリモル）の溶液で処理した。０℃以下にて１時間、室
温にて１時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、形
成した沈澱物を濾過し、水で数回洗浄し、真空下にて乾
燥させ、泡沫形の表記生成物を得た。
IR（ヌジョール）ν＝1800（Ｃ＝O β−ラクタム）、
1740（Ｃ＝Ｏイミダゾリジニル）、1720cm-1（CO2R） 1H−NMR（CD3OD）δ＝7.9（q,4H,C6H4）、7.4（m,5H,
C6H5）、5.4（d,J＝4.5Hz,1H,H−７）、5.2（s,1H,CH−
C6H5）、5.35（s,2H,CH2）、５（d,J＝4.5Hz,1H,H−
６）、3.75（q,2H,H−２）、1.55（s,3H,CH3イミダゾリ
ジン）および1.45ppm（s,3H,CH3イミダゾリジン） 7.（6R,7R）−７−［（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニ
ルアセトアミド］−３−クロロ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−
カルボン酸 トリフルオロ酢酸1.5mlを、０℃に冷却したアニリー
ル1ml中、（6R,7R,4′Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル
−５−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′
−イル）−３−クロロ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル0.54g（１ミリモル）の溶液に加
え、撹拌を５℃および10℃の間の温度にて30分間行なっ
た。エーテル50mlを加え、得られた沈澱物を濾過し、エ
ーテルで洗浄し、真空下にて乾燥させた。この固体を水
性媒体中にて処理し、それを希塩酸でpH4.5に酸性化
し、それにより一水和物の形態の表記生成物を沈澱させ
た。
1740（Ｃ＝Ｏイミダゾリジニル）、1720cm-1（CO2R） 1H−NMR（CD3OD）δ＝7.9（q,4H,C6H4）、7.4（m,5H,
C6H5）、5.4（d,J＝4.5Hz,1H,H−７）、5.2（s,1H,CH−
C6H5）、5.35（s,2H,CH2）、５（d,J＝4.5Hz,1H,H−
６）、3.75（q,2H,H−２）、1.55（s,3H,CH3イミダゾリ
ジン）および1.45ppm（s,3H,CH3イミダゾリジン） 7.（6R,7R）−７−［（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニ
ルアセトアミド］−３−クロロ−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−
カルボン酸 トリフルオロ酢酸1.5mlを、０℃に冷却したアニリー
ル1ml中、（6R,7R,4′Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル
−５−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′
−イル）−３−クロロ−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル0.54g（１ミリモル）の溶液に加
え、撹拌を５℃および10℃の間の温度にて30分間行なっ
た。エーテル50mlを加え、得られた沈澱物を濾過し、エ
ーテルで洗浄し、真空下にて乾燥させた。この固体を水
性媒体中にて処理し、それを希塩酸でpH4.5に酸性化
し、それにより一水和物の形態の表記生成物を沈澱させ
た。
IR（ヌジョール）ν＝1780（Ｃ＝O β−ラクタム）、
1690（Ｃ＝Ｏアミド）、1600（CO2H）および697cm
-1（Ｃ−Cl） 1H−NMR（D2O＋Cl）δ＝7.6（s,5H,C6H5）、5.8（d,J
＝5Hz,1H,H−７）、5.3（s,1H,CH−C6H5）、5.2（d,J＝
5Hz,1H,H−６）および3.7ppm（q,2H,H−２） UV（HCl 0.1M）λmax.＝230および265nm 実施例２ （5R,6R,4R′）−６−（２′,2′−ジメチル−３′ニト
ロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリジン
−１′イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ［3.2.0］ペプタン−２−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル４−オキシド（ΧＩ） 氷浴中にて冷却を行ないながら、ｍ−クロロ過安息香
酸0.86g（５ミリモル）を、塩化メチレン20ml中、（5R,
6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−３′−ニトロ
ソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリジン−
１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−１−アザ
−４−チアビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル1.1g（２ミリモル）の溶液に加え
る。撹拌を５℃と10℃の間の温度にて３時間以上行な
い、その終わりにて形成された沈澱物を濾去し、濾液を
水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を無水硫酸マグネ
シウム上にて乾燥させ、つづいて蒸発させて表記化合物
に対応する白色固体を得る。
1690（Ｃ＝Ｏアミド）、1600（CO2H）および697cm
-1（Ｃ−Cl） 1H−NMR（D2O＋Cl）δ＝7.6（s,5H,C6H5）、5.8（d,J
＝5Hz,1H,H−７）、5.3（s,1H,CH−C6H5）、5.2（d,J＝
5Hz,1H,H−６）および3.7ppm（q,2H,H−２） UV（HCl 0.1M）λmax.＝230および265nm 実施例２ （5R,6R,4R′）−６−（２′,2′−ジメチル−３′ニト
ロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリジン
−１′イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ［3.2.0］ペプタン−２−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル４−オキシド（ΧＩ） 氷浴中にて冷却を行ないながら、ｍ−クロロ過安息香
酸0.86g（５ミリモル）を、塩化メチレン20ml中、（5R,
6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−３′−ニトロ
ソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリジン−
１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−１−アザ
−４−チアビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル1.1g（２ミリモル）の溶液に加え
る。撹拌を５℃と10℃の間の温度にて３時間以上行な
い、その終わりにて形成された沈澱物を濾去し、濾液を
水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を無水硫酸マグネ
シウム上にて乾燥させ、つづいて蒸発させて表記化合物
に対応する白色固体を得る。
実施例３ （5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−３′−
ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリ
ジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カ
ルボン酸メチル（Χ） N,N−ジメチルホルムアミド50ml中、（5R,6R,4′Ｒ）
−６−（２′,2′−ジメチル−３′−ニトロソ−５′−
オキソ−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′−イ
ル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カルボン酸4.2g（1
0ミリモル）、炭酸水素ナトリウム0.9g（10.7ミリモ
ル）およびヨウ化メチル1.3ml（21ミリモル）の懸濁液
を、室温にて24時間撹拌し、その終わりにて該懸濁液を
クラッシュ氷上に注いだ。形成した白色沈殿物を水で洗
浄し、真空下にて乾燥させた。表示生成物に対応する該
固体をメタノールから結晶化させた。融点179〜181℃。
ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリ
ジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カ
ルボン酸メチル（Χ） N,N−ジメチルホルムアミド50ml中、（5R,6R,4′Ｒ）
−６−（２′,2′−ジメチル−３′−ニトロソ−５′−
オキソ−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′−イ
ル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カルボン酸4.2g（1
0ミリモル）、炭酸水素ナトリウム0.9g（10.7ミリモ
ル）およびヨウ化メチル1.3ml（21ミリモル）の懸濁液
を、室温にて24時間撹拌し、その終わりにて該懸濁液を
クラッシュ氷上に注いだ。形成した白色沈殿物を水で洗
浄し、真空下にて乾燥させた。表示生成物に対応する該
固体をメタノールから結晶化させた。融点179〜181℃。
IR（ヌジョール）ν＝1790（Ｃ＝O β−ラクタム）、
1740（Ｃ＝Ｏイミダゾリジン）、1720（CO2H）、1440
（Ｎ−Ｎ＝Ｏ）および1090cm-1（Ｎ−Ｎ＝Ｏ） 1H−NMR（CDCl3）δ＝7.3（m,5H,C6H4）、5.56（d,1
H,J＝4Hz,H−５）、5.45（sa,1H,CH−C6H5）、4.95（d
a,J＝4Hz,H−６）、4.55（s,1H,H−３）、3.8（s,3H,CO
2CH3）、2.10（s,6H,CH3イミダゾリジン）、1.65（s,3
H,CH3−β）および1.5ppm（s,3H,CH3−α） UV（Cl3CH）λmax.＝242nm 実施例４ （4R,5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−３′
−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾ
リジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−
カルボン酸メチル４−オキシド（ΧＩ） ドライアイス浴中にて冷却を行ないながら、オゾン流
を、塩化メチレン100ml中、（5R,6R,4′Ｒ）−６−
（２′,2′−ジメチル−３′−ニトロソ−５′−オキソ
−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′−イル）−3,
3−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプタン−２−カルボン酸メチル4.3g（10
ミリモル）の溶液に30分間通した。つづいて蒸発を行な
い、表記生成物を得た。融点129〜131℃。
1740（Ｃ＝Ｏイミダゾリジン）、1720（CO2H）、1440
（Ｎ−Ｎ＝Ｏ）および1090cm-1（Ｎ−Ｎ＝Ｏ） 1H−NMR（CDCl3）δ＝7.3（m,5H,C6H4）、5.56（d,1
H,J＝4Hz,H−５）、5.45（sa,1H,CH−C6H5）、4.95（d
a,J＝4Hz,H−６）、4.55（s,1H,H−３）、3.8（s,3H,CO
2CH3）、2.10（s,6H,CH3イミダゾリジン）、1.65（s,3
H,CH3−β）および1.5ppm（s,3H,CH3−α） UV（Cl3CH）λmax.＝242nm 実施例４ （4R,5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−３′
−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾ
リジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−
カルボン酸メチル４−オキシド（ΧＩ） ドライアイス浴中にて冷却を行ないながら、オゾン流
を、塩化メチレン100ml中、（5R,6R,4′Ｒ）−６−
（２′,2′−ジメチル−３′−ニトロソ−５′−オキソ
−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′−イル）−3,
3−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプタン−２−カルボン酸メチル4.3g（10
ミリモル）の溶液に30分間通した。つづいて蒸発を行な
い、表記生成物を得た。融点129〜131℃。
IR（ヌジョール）ν＝1800（Ｃ＝O β−ラクタム）、
1740（Ｃ＝Ｏイミダゾリジニル）、1720（CO2R）、1440
（Ｎ−Ｎ＝Ｏ）および1060cm-1（SO） 1H−NMR（CDCl3）δ＝7.3（m,5H,C6H5）、5.5（s,1H,
CH−C6H5）、5.1（d,J＝4Hz,1H,H−６）、4.75（d,J＝4
Hz,1H,H−５）、4.5（s,1H,H−２）、3.8（s,3H,CO2C
H3）、2.3（s,6H,2CH3イミダゾリジン）、1.6（s,3H,CH
2β）および1.2ppm（s,3H,CH3α） UV（CHCl3）λmax.＝242nm 実施例５ （5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−３′−
ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリ
ジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カ
ルボン酸メチル４−オキシド（ΧＩ） 塩化メチレン5ml中、（5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,
2′−ジメチル−３′−ニトロソ−５′−オキソ−４′
−フェニル−イミダゾリジン−１′−イル）−3,3−ジ
メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプタン−２−カルボン酸メチル0.43g（１ミリモ
ル）の溶液を、ドライアイス浴中にて冷却し、過酢酸0.
6mlを40％に至るまでゆっくりと添加する。撹拌を室温
にて３時間行ない、その終わりにて該溶液を水および飽
和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄する。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、固体形
の表記生成物を得る。
1740（Ｃ＝Ｏイミダゾリジニル）、1720（CO2R）、1440
（Ｎ−Ｎ＝Ｏ）および1060cm-1（SO） 1H−NMR（CDCl3）δ＝7.3（m,5H,C6H5）、5.5（s,1H,
CH−C6H5）、5.1（d,J＝4Hz,1H,H−６）、4.75（d,J＝4
Hz,1H,H−５）、4.5（s,1H,H−２）、3.8（s,3H,CO2C
H3）、2.3（s,6H,2CH3イミダゾリジン）、1.6（s,3H,CH
2β）および1.2ppm（s,3H,CH3α） UV（CHCl3）λmax.＝242nm 実施例５ （5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−３′−
ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリ
ジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カ
ルボン酸メチル４−オキシド（ΧＩ） 塩化メチレン5ml中、（5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,
2′−ジメチル−３′−ニトロソ−５′−オキソ−４′
−フェニル−イミダゾリジン−１′−イル）−3,3−ジ
メチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［3.
2.0］ヘプタン−２−カルボン酸メチル0.43g（１ミリモ
ル）の溶液を、ドライアイス浴中にて冷却し、過酢酸0.
6mlを40％に至るまでゆっくりと添加する。撹拌を室温
にて３時間行ない、その終わりにて該溶液を水および飽
和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄する。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、固体形
の表記生成物を得る。
実施例６ （5R,6R）−６−（２′,2′−ジメチル−３′−ニトロ
ソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリジン−
１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル（Χ） （5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−３′−
ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリ
ジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カ
ルボン酸4.2g（10ミリモル）、炭酸水素ナトリウム0.9g
（11ミリモル）、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム
3.4g（11ミリモル）、臭化ｐ−ニトロベンジル2.16g（1
0ミリモル）およびアセトニトリル42mlの混合物を室温
にて１時間撹拌する。ついで水50mlを加え、酢酸エチル
を用いて抽出を行なう。抽出物を水および飽和塩化ナト
リウム溶液で連続的に洗浄する。無水硫酸マグネシウム
上にて乾燥させ、つづいて蒸発させて、固体形の表記生
成物を得る。
ソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリジン−
１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジル（Χ） （5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−３′−
ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリ
ジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カ
ルボン酸4.2g（10ミリモル）、炭酸水素ナトリウム0.9g
（11ミリモル）、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム
3.4g（11ミリモル）、臭化ｐ−ニトロベンジル2.16g（1
0ミリモル）およびアセトニトリル42mlの混合物を室温
にて１時間撹拌する。ついで水50mlを加え、酢酸エチル
を用いて抽出を行なう。抽出物を水および飽和塩化ナト
リウム溶液で連続的に洗浄する。無水硫酸マグネシウム
上にて乾燥させ、つづいて蒸発させて、固体形の表記生
成物を得る。
実施例７ （4R,5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−３′
−ニトロソ−３′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾ
リジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−
カルボン酸−オキシド（ΧI a） pHを2.7に調整したアセトン5mlおよび水25mlの混合物
中、（5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−
３′−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミ
ダゾリジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−
２−カルボン酸0.5g（1.2ミリモル）の溶液を、氷浴中
にて冷却し、オゾン流を２時間通した。溶媒を蒸発さ
せ、水溶液を希硫酸でpH2に酸性化した。形成した沈殿
物を濾過し、水で洗浄し、真空下にて乾燥させ、白色固
体形の表記生成物を得た。融点160℃（分解）。
−ニトロソ−３′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾ
リジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−
カルボン酸−オキシド（ΧI a） pHを2.7に調整したアセトン5mlおよび水25mlの混合物
中、（5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−
３′−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミ
ダゾリジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキ
ソ−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−
２−カルボン酸0.5g（1.2ミリモル）の溶液を、氷浴中
にて冷却し、オゾン流を２時間通した。溶媒を蒸発さ
せ、水溶液を希硫酸でpH2に酸性化した。形成した沈殿
物を濾過し、水で洗浄し、真空下にて乾燥させ、白色固
体形の表記生成物を得た。融点160℃（分解）。
IR（ヌジョール）ν＝1800（Ｃ＝O β−ラクタム）、
1740（Ｃ＝Ｏイミダゾリジニル）、1720（CO2H）、1450
（Ｎ−Ｎ＝Ｏ）、1080（Ｎ−Ｎ＝Ｏ）および1050cm
-1（SO） 1H−NMR（DMSO−d6）δ＝7.32（m,5H,C6H5）、5.77
（s,1H,CH−C6H5）、5.72（d,J＝5Hz,1H,H−６）、4.83
（d,J＝5Hz,1H,H−５）、4.30（s,1H,H−２）、2.12
（s,3H,CH3イミダゾリジン）、2.05（s,3H,CH3イミダゾ
リジン）、1.47（s,13,CH3β）および1.20ppm（s,3H,CH
3α） UV（MeOH）λmax.＝205および218nm 実施例８ （4R,5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−３′
−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾ
リジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジル４−オキシド N,N−ジメチルホルムアミド100mlおよびジオキサン40
ml中、（4R,5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル
−３′−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イ
ミダゾリジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン
−２−カルボン酸４−オキシド5g（11ミリモル）の溶液
を、撹拌しながら室温にて４時間、臭化ｐ−ニトロベン
ジル3g（14ミリモル）および炭酸水素ナトリウム1.2g
（14ミリモル）と反応させる。次に、それを氷水上に注
ぎ、形成した沈殿物を濾去する。それは表記生成物に対
応する。
1740（Ｃ＝Ｏイミダゾリジニル）、1720（CO2H）、1450
（Ｎ−Ｎ＝Ｏ）、1080（Ｎ−Ｎ＝Ｏ）および1050cm
-1（SO） 1H−NMR（DMSO−d6）δ＝7.32（m,5H,C6H5）、5.77
（s,1H,CH−C6H5）、5.72（d,J＝5Hz,1H,H−６）、4.83
（d,J＝5Hz,1H,H−５）、4.30（s,1H,H−２）、2.12
（s,3H,CH3イミダゾリジン）、2.05（s,3H,CH3イミダゾ
リジン）、1.47（s,13,CH3β）および1.20ppm（s,3H,CH
3α） UV（MeOH）λmax.＝205および218nm 実施例８ （4R,5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−３′
−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾ
リジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジル４−オキシド N,N−ジメチルホルムアミド100mlおよびジオキサン40
ml中、（4R,5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル
−３′−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イ
ミダゾリジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン
−２−カルボン酸４−オキシド5g（11ミリモル）の溶液
を、撹拌しながら室温にて４時間、臭化ｐ−ニトロベン
ジル3g（14ミリモル）および炭酸水素ナトリウム1.2g
（14ミリモル）と反応させる。次に、それを氷水上に注
ぎ、形成した沈殿物を濾去する。それは表記生成物に対
応する。
実施例９ （4R,5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−３′
−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾ
リジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−
カルボン酸メチル４−オキシド（ΧＩ） 実施例５に記載の方法に従い、（4R,5R,6R,4′Ｒ）−
６−（２′,2′−ジメチル−３′−ニトロソ−５′−オ
キソ−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′−イル）
−3,3−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カルボン酸４−オキシ
ド5g（11ミリモル）を、ヨウ化メチル1ml（16ミリモ
ル）と反応させ、それによって表記生成物を得る。
−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾ
リジン−１′−イル）−3,3−ジメチル−７−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［3.2.0］ヘプタン−２−
カルボン酸メチル４−オキシド（ΧＩ） 実施例５に記載の方法に従い、（4R,5R,6R,4′Ｒ）−
６−（２′,2′−ジメチル−３′−ニトロソ−５′−オ
キソ−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′−イル）
−3,3−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カルボン酸４−オキシ
ド5g（11ミリモル）を、ヨウ化メチル1ml（16ミリモ
ル）と反応させ、それによって表記生成物を得る。
実施例10 （6R,7R,4′Ｒ）−６−（２′,2′−ジメチル−３′−
ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリ
ジン−１′−イル）−３−エキソメチレン−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクタン−２
−カルボン酸メチル５−オキシド（ΧIII） 乾燥四塩化炭素180ml中、（4R,5R,6R,4′Ｒ）−６−
（２′,2′−ジメチル−３′−ニトロソ−５′−オキソ
−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′−イル）−3,
3−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプタン−２−カルボン酸メチル４−オキ
シド2.5g（5.5ミリモル）、Ｎ−クロロスクシンイミド
1.5g（11ミリモル）およびプロピレンオキシド1.8ml（2
6ミリモル）の混合物を、窒素下、60℃および80℃の間
の温度にて２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた
残渣を乾燥ベンゼン50mlに溶かし、氷浴中にて冷却し
た。形成した沈殿物を濾去し、乾燥ベンゼン5ml中、四
塩化スズ1.5ml（12ミリモル）の溶液を該濾液に加え、
ついでそれを室温にて14時間撹拌した。形成した沈澱物
を濾去し、ベンゼンで洗浄した。乾燥させるやいなや、
氷浴中にて５時間、メタノール25mlと一緒に撹拌した。
溶媒を蒸発させ、酢酸エチル50mlおよび水50mlを加え
た。有機相をデカンテーションし、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、つづいて蒸発させ、ジアステレオマー
混合物として表記生成物を得、それを溶出液として酢酸
エチル−ヘキサン（2:1）の混合物を用いる高速液体ク
ロマトグラフィーにより分離した。
ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリ
ジン−１′−イル）−３−エキソメチレン−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクタン−２
−カルボン酸メチル５−オキシド（ΧIII） 乾燥四塩化炭素180ml中、（4R,5R,6R,4′Ｒ）−６−
（２′,2′−ジメチル−３′−ニトロソ−５′−オキソ
−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′−イル）−3,
3−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［3.2.0］ヘプタン−２−カルボン酸メチル４−オキ
シド2.5g（5.5ミリモル）、Ｎ−クロロスクシンイミド
1.5g（11ミリモル）およびプロピレンオキシド1.8ml（2
6ミリモル）の混合物を、窒素下、60℃および80℃の間
の温度にて２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた
残渣を乾燥ベンゼン50mlに溶かし、氷浴中にて冷却し
た。形成した沈殿物を濾去し、乾燥ベンゼン5ml中、四
塩化スズ1.5ml（12ミリモル）の溶液を該濾液に加え、
ついでそれを室温にて14時間撹拌した。形成した沈澱物
を濾去し、ベンゼンで洗浄した。乾燥させるやいなや、
氷浴中にて５時間、メタノール25mlと一緒に撹拌した。
溶媒を蒸発させ、酢酸エチル50mlおよび水50mlを加え
た。有機相をデカンテーションし、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、つづいて蒸発させ、ジアステレオマー
混合物として表記生成物を得、それを溶出液として酢酸
エチル−ヘキサン（2:1）の混合物を用いる高速液体ク
ロマトグラフィーにより分離した。
異性体5Sを泡沫形にて得た。
IR（ヌジョール）ν＝1790（Ｃ＝O β−ラクタム）、
1740（Ｃ＝Ｏイミダゾリジニル）および1720cm-1（CO
2R） 1H−NMR（DDCl3）δ＝7.3（m,5H,C6H5）、5.7（sa,1
H,＝CH2）、5.55（sa,1H,CH−C6H5）、5.45（sa,1H,＝C
H2）、5.2（s,1H,H−４）、5.05（m,2H,H−６およびＨ
−７）、3.8（s,3H,CO2CH3）、3.7（q,2H,H−２）およ
び2.25ppm（s,6H,2CH3イミダゾリジン） UV（CHCl3）λmax.＝232および240nm 異性体5Rを無色泡沫として分離した。
1740（Ｃ＝Ｏイミダゾリジニル）および1720cm-1（CO
2R） 1H−NMR（DDCl3）δ＝7.3（m,5H,C6H5）、5.7（sa,1
H,＝CH2）、5.55（sa,1H,CH−C6H5）、5.45（sa,1H,＝C
H2）、5.2（s,1H,H−４）、5.05（m,2H,H−６およびＨ
−７）、3.8（s,3H,CO2CH3）、3.7（q,2H,H−２）およ
び2.25ppm（s,6H,2CH3イミダゾリジン） UV（CHCl3）λmax.＝232および240nm 異性体5Rを無色泡沫として分離した。
IR（ヌジョール）ν＝1790（Ｃ＝O β−ラクタム）、
1740（Ｃ＝Ｏイミダゾリジニル）および1720cm-1（CO
2R） 1H−NMR（CDCl3）δ＝7.3（m,5H,C6H5）、5.5（s,1H,
CH−C6H5）、5.45（s,1H,＝CH2）、5.4（s,1H,CH2）、
5.1（s,1H,H−４）、5.05（d,J＝4.5Hz,1H,H−７）、4.
8（d,J＝4.5Hz,1H,H−６）、3.65（q,2H,H−２）、2.15
（s,3H,CH3イミダゾリジン）および2.05ppm（s,3H,CH3
イミダゾリジン） UV（CHCl3）λmax.＝232および240nm 実施例11 （6R,7R,4′Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル−３′−
ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリ
ジン−１′−イル）−３−エキソメチレン−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］ヘプタン−２
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル５−オキシド（ΧII
I） 1,2−ジクロロエタン150ml中、（4R,5R,6R,4′Ｒ）−
６−（２′,2′−ジメチル−３′−ニトロソ−５′−オ
キソ−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′−イル）
−3,3−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル４−オキシド4g（７ミリモル）の懸濁液を、窒
素下、60℃と80℃の間の温度にて４時間、Ｎ−クロロス
クシンイミド2.7g（20ミリモル）およびプロピレンオキ
シド3mlと反応させる。該混合物を全容量の1/5に濃縮
し、氷浴中にて冷却する。該スクシンイミドを濾去し、
溶媒を蒸発させる。得られた残渣をトルエン100mlおよ
びエーテル10mlの混合物に溶かし、氷浴中にて冷却し、
トルエン10ml中、四塩化スズ1.6ml（14ミリモル）の溶
液を加える。該混合物を室温にて20時間撹拌し、その終
わりにて形成した沈澱物を濾過し、トルエンで洗浄す
る。乾燥させるやいなや、氷浴中にてイソプロパノール
100mlと一緒に１時間撹拌し、ＲおよびＳスルホキシド
の混合物として表記生成物を沈澱させ、それは溶出液と
して酢酸エチル−ヘキサン（2:1割合）の混合物を用い
る高速液体クロマトグラフィーにより分離することがで
きる。
1740（Ｃ＝Ｏイミダゾリジニル）および1720cm-1（CO
2R） 1H−NMR（CDCl3）δ＝7.3（m,5H,C6H5）、5.5（s,1H,
CH−C6H5）、5.45（s,1H,＝CH2）、5.4（s,1H,CH2）、
5.1（s,1H,H−４）、5.05（d,J＝4.5Hz,1H,H−７）、4.
8（d,J＝4.5Hz,1H,H−６）、3.65（q,2H,H−２）、2.15
（s,3H,CH3イミダゾリジン）および2.05ppm（s,3H,CH3
イミダゾリジン） UV（CHCl3）λmax.＝232および240nm 実施例11 （6R,7R,4′Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル−３′−
ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリ
ジン−１′−イル）−３−エキソメチレン−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］ヘプタン−２
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル５−オキシド（ΧII
I） 1,2−ジクロロエタン150ml中、（4R,5R,6R,4′Ｒ）−
６−（２′,2′−ジメチル−３′−ニトロソ−５′−オ
キソ−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′−イル）
−3,3−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［3.2.0］ヘプタン−２−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル４−オキシド4g（７ミリモル）の懸濁液を、窒
素下、60℃と80℃の間の温度にて４時間、Ｎ−クロロス
クシンイミド2.7g（20ミリモル）およびプロピレンオキ
シド3mlと反応させる。該混合物を全容量の1/5に濃縮
し、氷浴中にて冷却する。該スクシンイミドを濾去し、
溶媒を蒸発させる。得られた残渣をトルエン100mlおよ
びエーテル10mlの混合物に溶かし、氷浴中にて冷却し、
トルエン10ml中、四塩化スズ1.6ml（14ミリモル）の溶
液を加える。該混合物を室温にて20時間撹拌し、その終
わりにて形成した沈澱物を濾過し、トルエンで洗浄す
る。乾燥させるやいなや、氷浴中にてイソプロパノール
100mlと一緒に１時間撹拌し、ＲおよびＳスルホキシド
の混合物として表記生成物を沈澱させ、それは溶出液と
して酢酸エチル−ヘキサン（2:1割合）の混合物を用い
る高速液体クロマトグラフィーにより分離することがで
きる。
実施例12 （6R,7R,4′Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル−３′−
ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリ
ジン−１′−イル）−３−エキソメチレン−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクタン−２
−カルボン酸メチル５−オキシド（ΧIII） プロピレンオキシド35ml（50ミリモル）および乾燥ト
ルエン400mlを、（4R,5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′
−ジメチル−３′−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フ
ェニル−イミダゾリジン−１′−イル）−3,3−ジメチ
ル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプタン−２−カルボン酸メチル４−オキシド5g（1
1ミリモル）およびＮ−クロロフタルイミド4g（22ミリ
モル）の混合物に加える。該混合物を、窒素下、70〜80
℃にて３時間加熱しついで室温に達するまで放置し、そ
れによってフタルイミドを沈澱させ、濾去する。氷浴中
にて冷却しながら、該濾液を乾燥トルエン10ml中、四塩
化スズ2.8ml（23ミリモル）の溶液に加える。それを室
温にて15時間撹拌する。この最終工程後、ＲおよびＳス
ルホキシドの混合物として表記生成物を得、それは溶出
液として酢酸エチル−ヘキサン（3:1割合）の混合物を
用いる高速液体クロマトグラフィーにより分離すること
ができる。
ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリ
ジン−１′−イル）−３−エキソメチレン−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクタン−２
−カルボン酸メチル５−オキシド（ΧIII） プロピレンオキシド35ml（50ミリモル）および乾燥ト
ルエン400mlを、（4R,5R,6R,4′Ｒ）−６−（２′,2′
−ジメチル−３′−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フ
ェニル−イミダゾリジン−１′−イル）−3,3−ジメチ
ル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［3.2.
0］ヘプタン−２−カルボン酸メチル４−オキシド5g（1
1ミリモル）およびＮ−クロロフタルイミド4g（22ミリ
モル）の混合物に加える。該混合物を、窒素下、70〜80
℃にて３時間加熱しついで室温に達するまで放置し、そ
れによってフタルイミドを沈澱させ、濾去する。氷浴中
にて冷却しながら、該濾液を乾燥トルエン10ml中、四塩
化スズ2.8ml（23ミリモル）の溶液に加える。それを室
温にて15時間撹拌する。この最終工程後、ＲおよびＳス
ルホキシドの混合物として表記生成物を得、それは溶出
液として酢酸エチル−ヘキサン（3:1割合）の混合物を
用いる高速液体クロマトグラフィーにより分離すること
ができる。
実施例13 （5R,6R,7R,4′Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル−３′
−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾ
リジン−１′−イル）−３−ヒドロキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸メチル５−オキシド（ΧIV） 塩化メチレン80ml中、（5R,6R,7R,4′Ｒ）−７−
（２′,2′−ジメチル−３′−ニトロソ−５′−オキソ
−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′−イル）−３
−エキソメチレン−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［4.2.0］オクタン−２−カルボン酸メチル５−
オキシド0.4g（0.9ミリモル）の混合物を、ドライアイ
ス浴中にて冷却し、青色が生じるまでオゾン流を通し
た。次に、二酸化硫黄を２分間通し、溶媒を蒸発させ、
白色泡沫形の表記生成物を得た。
−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾ
リジン−１′−イル）−３−ヒドロキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸メチル５−オキシド（ΧIV） 塩化メチレン80ml中、（5R,6R,7R,4′Ｒ）−７−
（２′,2′−ジメチル−３′−ニトロソ−５′−オキソ
−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′−イル）−３
−エキソメチレン−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［4.2.0］オクタン−２−カルボン酸メチル５−
オキシド0.4g（0.9ミリモル）の混合物を、ドライアイ
ス浴中にて冷却し、青色が生じるまでオゾン流を通し
た。次に、二酸化硫黄を２分間通し、溶媒を蒸発させ、
白色泡沫形の表記生成物を得た。
IR（ヌジョール）ν＝3300（OH）、1800（Ｃ＝O β−
ラクタム）、1720（Ｃ＝Ｏイミダゾリジン）、1710（CO
2R）および1060cm-1（SO） 1H−NMR（CDCl3）δ＝7.3（m,5H,C6H5）、5.55（s,1
H,CH−C6H5）、5.1（d,J＝4.5Hz,1H,H−７）、4.8（d,J
＝4.5Hz,1H,H−６）、3.95（s,3H,CO2CH3）、3.8（br.
s.,1H,OH,交換D2O）、3.7（q,2H,H−２）、2.28（s,3H,
CH3イミダゾリジン）および2.25pm（s,3H,CH3イミダゾ
リジン） 実施例14 （5R,6R,7R,4′Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル−３′
−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾ
リジン−１′−イル）−３−ヒドロキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸メチル５−オキシド （ΧIV） 塩化メチレン50ml中、（5R,6R,7R,4′Ｒ）−７−
（２′,2′−ジメチル−３′−ニトロソ−５′−オキソ
−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′−イル）−３
−エキソメチレン−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［4.2.0］オクタン−２−カルボン酸メチル５−
オキシド0.5g（1.1ミリモル）の溶液を、ドライアイス
浴中にて冷却し、青色が生じるまで数分間オゾン流を通
した。次に、酸素を１〜２分間通し、亜硫酸水素ナトリ
ウム0.3g（2.9ミリモル）を加えた。ヨウ化カリウムと
の反応がネガティブであるまで、該混合物を氷浴中にて
撹拌した。懸濁液中の固体を濾去し、ついで濾液を蒸発
させた。それによって、白色泡沫形の表記生成物を得
た。
ラクタム）、1720（Ｃ＝Ｏイミダゾリジン）、1710（CO
2R）および1060cm-1（SO） 1H−NMR（CDCl3）δ＝7.3（m,5H,C6H5）、5.55（s,1
H,CH−C6H5）、5.1（d,J＝4.5Hz,1H,H−７）、4.8（d,J
＝4.5Hz,1H,H−６）、3.95（s,3H,CO2CH3）、3.8（br.
s.,1H,OH,交換D2O）、3.7（q,2H,H−２）、2.28（s,3H,
CH3イミダゾリジン）および2.25pm（s,3H,CH3イミダゾ
リジン） 実施例14 （5R,6R,7R,4′Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル−３′
−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾ
リジン−１′−イル）−３−ヒドロキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸メチル５−オキシド （ΧIV） 塩化メチレン50ml中、（5R,6R,7R,4′Ｒ）−７−
（２′,2′−ジメチル−３′−ニトロソ−５′−オキソ
−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′−イル）−３
−エキソメチレン−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［4.2.0］オクタン−２−カルボン酸メチル５−
オキシド0.5g（1.1ミリモル）の溶液を、ドライアイス
浴中にて冷却し、青色が生じるまで数分間オゾン流を通
した。次に、酸素を１〜２分間通し、亜硫酸水素ナトリ
ウム0.3g（2.9ミリモル）を加えた。ヨウ化カリウムと
の反応がネガティブであるまで、該混合物を氷浴中にて
撹拌した。懸濁液中の固体を濾去し、ついで濾液を蒸発
させた。それによって、白色泡沫形の表記生成物を得
た。
IR（ヌジョール）ν＝3300（OH）、1800（Ｃ＝O β−
ラクタム）、1740（Ｃ＝Ｏイミダゾリジニル）、1710
（CO2R）および1040cm-1（SO） 1H−NMR（CDCl3）δ＝7.3（m,5H,C6H5）、5.45（s,1
H,CH−C6H5）、5.05（d,J＝4.5Hz,1H,H−７）、4.6（d,
J＝4.5Hz,1H,H−６）、3.9（s,3H,CO2CH3）、4.0（q,2
H,H−２）、2.8（sa,1H,OH,交換D2O）、2.15（s,3H,CH3
イミダゾリジン）および2.1ppm（s,3H,CH3イミダゾリジ
ン） 実施例15 （5R,6R,7R,4′Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル−３′
−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾ
リジン−１′−イル）−３−ヒドロキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル５−オキシド
（ΧIV） 塩化メチレン60mlおよびメタノール10mlの混合物中、
（5S,6R,7R,4′Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル−３′
−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾ
リジン−１′−イル）−３−エキソメチレン−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクタン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル５−オキシド0.5g
（8.8ミリモル）の溶液を、ドライアイス浴中にて冷却
し、青色が生じるまでオゾン流を通す。次に、乾燥窒素
を数分間通す。溶媒を蒸発させることにより、表記生成
物に対応する白色固体を得る。
ラクタム）、1740（Ｃ＝Ｏイミダゾリジニル）、1710
（CO2R）および1040cm-1（SO） 1H−NMR（CDCl3）δ＝7.3（m,5H,C6H5）、5.45（s,1
H,CH−C6H5）、5.05（d,J＝4.5Hz,1H,H−７）、4.6（d,
J＝4.5Hz,1H,H−６）、3.9（s,3H,CO2CH3）、4.0（q,2
H,H−２）、2.8（sa,1H,OH,交換D2O）、2.15（s,3H,CH3
イミダゾリジン）および2.1ppm（s,3H,CH3イミダゾリジ
ン） 実施例15 （5R,6R,7R,4′Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル−３′
−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾ
リジン−１′−イル）−３−ヒドロキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル５−オキシド
（ΧIV） 塩化メチレン60mlおよびメタノール10mlの混合物中、
（5S,6R,7R,4′Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル−３′
−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾ
リジン−１′−イル）−３−エキソメチレン−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクタン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル５−オキシド0.5g
（8.8ミリモル）の溶液を、ドライアイス浴中にて冷却
し、青色が生じるまでオゾン流を通す。次に、乾燥窒素
を数分間通す。溶媒を蒸発させることにより、表記生成
物に対応する白色固体を得る。
実施例16 （6R,7R,4′Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル−５′−
オキソ−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′−イ
ル）−３−クロロ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸メ
チル （ΧVI） 三塩化リン0.18ml（2.2ミリモル）を、氷浴における
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド5ml中、（5R,6R,7R,4′
Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル−３′−ニトロソ−
５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′
−イル）−３−ヒドロキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カル
ボン酸メチル５−オキシド0.45g（１ミリモル）の溶液
にゆっくりと添加した。該反応混合物を低温にて１時
間、室温にて１時間撹拌した。ついで、氷上に注ぎ、固
体を沈澱され、それを濾去し、水および希塩酸で洗浄
し、真空下にて乾燥させ、表記生成物を得た。
オキソ−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′−イ
ル）−３−クロロ−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カルボン酸メ
チル （ΧVI） 三塩化リン0.18ml（2.2ミリモル）を、氷浴における
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド5ml中、（5R,6R,7R,4′
Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル−３′−ニトロソ−
５′−オキソ−４′−フェニル−イミダゾリジン−１′
−イル）−３−ヒドロキシ−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カル
ボン酸メチル５−オキシド0.45g（１ミリモル）の溶液
にゆっくりと添加した。該反応混合物を低温にて１時
間、室温にて１時間撹拌した。ついで、氷上に注ぎ、固
体を沈澱され、それを濾去し、水および希塩酸で洗浄
し、真空下にて乾燥させ、表記生成物を得た。
（5R,6R,7R,4′Ｒ）−７−（２′,2′−ジメチル−
３′−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミ
ダゾリジン−１′−イル）−３−ヒドロキシ−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２
−エン−２−カルボン酸メチル５−オキシドから出発
し、前記操作に従って、同じ方法にて表記生成物を得
た。
３′−ニトロソ−５′−オキソ−４′−フェニル−イミ
ダゾリジン−１′−イル）−３−ヒドロキシ−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］オクト−２
−エン−２−カルボン酸メチル５−オキシドから出発
し、前記操作に従って、同じ方法にて表記生成物を得
た。
IR（ヌジョール）ν＝1790（Ｃ＝O β−ラクタム）、
1740（Ｃ＝Ｏイミダゾリジニル）、1720（CO2R）および
740cm-1（Ｃ−Cl） 1H−NMR（CDCl3）δ＝7.4（sa,1H,交換D2O,NH）、5.5
5（sa,1H,交換D2O,CH−C6H5）、5.15（d,J＝4.5Hz,1H,H
−７）、4.85（d,J＝4.5Hz,1H,H−６）、3.9（s,3H,CH2
CH3）、3.8（q,2H,H−２）、2.1（s,3H,CH3イミダゾリ
ジン）および2.0ppm（s,3H,CH2イミダゾリジン）
1740（Ｃ＝Ｏイミダゾリジニル）、1720（CO2R）および
740cm-1（Ｃ−Cl） 1H−NMR（CDCl3）δ＝7.4（sa,1H,交換D2O,NH）、5.5
5（sa,1H,交換D2O,CH−C6H5）、5.15（d,J＝4.5Hz,1H,H
−７）、4.85（d,J＝4.5Hz,1H,H−６）、3.9（s,3H,CH2
CH3）、3.8（q,2H,H−２）、2.1（s,3H,CH3イミダゾリ
ジン）および2.0ppm（s,3H,CH2イミダゾリジン）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭50−12096（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−138192（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−112892（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】（１）式（VII）： で示される化合物を、塩基性媒体の存在下にてアセトン
と縮合させ、ついで酸性媒体中にてニトロシル化して式
（ＩΧ）： で示される化合物を得、 （２）前工程において得られた式（ＩΧ）の生成物を、
いずれかの順序にて、式： R2−Hal ［式中、Halはハロゲン、R2はエステル形成アルキルま
たはアリール基を意味する］ で示されるハロゲン誘導体でのエステル化および酸化に
付して式（ΧＩ）： ［式中、R2は前記と同意義である］ で示されるスルホキシドを得、 （３）前工程において得られた式（ΧＩ）のスルホキシ
ドを、まず、ハロゲン化剤と反応させて式（ΧII）： ［式中、R2は前記と同じ、Halはハロゲン原子を意味す
る］ で示される塩化スルフェニル中間体を得、ついで、酸性
化合物と反応させて式（ΧIII）： ［式中、R2は前記と同じ］ で示される３−エキソメチルセファム誘導体を得、 （４）前工程において得られた化合物（ΧIII）のエキ
ソメチレン結合を酸化開裂に付し、式（ΧIV）： ［式中、R2は前記と同じ］ で示される３−ヒドロキシセファム誘導体を得、 （５）以下の３つの反応：（ｉ）塩素原子による３−位
のヒドロキシル基の置換、（ii）スルホキシド基の還
元、および（iii）側鎖におけるＮ−ニトロソ基の還元
を行ない、それによって式（ΧVI）： ［式中、R2は前記と同じ］ で示される化合物を得、 （６）側鎖およびカルボキシル基を脱保護して式（Ｉ）
の生成物を分離することからなることを特徴とする式
（Ｉ）： ［式中、Ｒは水素または治療上許容される金属または有
機カチオンを意味する］ で示される３−クロロ−セフェム化合物または治療また
は工業用のそれらの塩もしくはそれらの誘導体の製造方
法。 - 【請求項２】（１）式（VII）： で示される化合物を、第三級アミンの存在下、アセトン
と縮合させ、つづいて酸性媒体中、亜硝酸のアルカリ金
属塩でニトロシル化して式（ＩΧ）： で示される化合物を得、 （２）前工程において得られた式（ＩΧ）の生成物を、
いずれかの順序にて、塩基性剤の存在下、式： R2−Hal ［式中、Halはハロゲン、R2はエステル形成のハロゲン
化アルキルまたはベンジルあるいはその誘導体を意味す
る］ で示されるハロゲン誘導体でエステル化に、およびオゾ
ンまたは過酸による酸化に付して式（ΧＩ）： ［式中、R2は前記と同意義である］ で示されるスルホキシドを得、 （３）前工程において得られた式（ΧＩ）のスルホキシ
ドを、まず、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ベ
ンゼンおよびトルエンからなる群より選択される溶媒
中、Ｎ−クロロアミドまたはＮ−クロロイミドからなる
塩素化剤と反応させて式（ΧII）： ［式中、R2は前記と同じ、Halはハロゲン原子を意味す
る］ で示される塩化スルフェニル中間体を得、ついで、最終
的にルイス酸と反応させて式（ΧIII）： ［式中、R2は前記と同じ］ で示される３−エキソメチルセファム誘導体を得、 （４）前工程において得られた化合物（ΧIII）のエキ
ソメチレン結合を、オゾン分解による酸化開裂に付し、
式（ΧIV）： ［式中、R2は前記と同じ］ で示される３−ヒドロキシセファム誘導体を得、 （５）以下の３つの反応を単一工程にて：（ｉ）ジメチ
ルホルムアミドと三塩化リンとの反応により形成される
試薬を用い、塩素原子による３−位のヒドロキシル基の
置換、（ii）スルホキシド基の還元、および（iii）側
鎖におけるＮ−ニトロソ基の還元を行ない、それによっ
て式（ΧVI）： ［式中、R2は前記と同じ］ で示される化合物を得、 （６）アセトニリデン基を、酸媒体中、加水分解によ
り、およびカルボキシル基を加水分解または還元により
脱保護し、最後に式（Ｉ）の生成物を分離することを特
徴とする式（Ｉ）： ［式中、Ｒは水素を意味する］ で示される３−クロロ−セフェム化合物またはその治療
上許容される塩もしくはエステルの製造方法。 - 【請求項３】Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物を、等電
pHの水性媒体中で分離することにより特徴付けられる請
求項１または２記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES8900071 | 1989-01-10 | ||
| ES8900071A ES2010075A6 (es) | 1989-01-10 | 1989-01-10 | Un procedimiento para la preparacion de compuestos de 3-cloro-cefem. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02229195A JPH02229195A (ja) | 1990-09-11 |
| JP2951346B2 true JP2951346B2 (ja) | 1999-09-20 |
Family
ID=8259792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003281A Expired - Lifetime JP2951346B2 (ja) | 1989-01-10 | 1990-01-09 | ３―クロロ―セフェム化合物の製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0377958A3 (ja) |
| JP (1) | JP2951346B2 (ja) |
| ES (1) | ES2010075A6 (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3780028A (en) * | 1972-07-26 | 1973-12-18 | T Naito | Diphenylmethyl 7beta-(d-2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)-3-methyl-cephem-4-carboxylate |
| US4060688A (en) * | 1972-11-28 | 1977-11-29 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin intermediates |
| YU36970B (en) * | 1973-02-23 | 1984-08-31 | Lilly Co Eli | Process for obtaining 7-(amino)-acylamido-3-halocephalosporins |
-
1989
- 1989-01-10 ES ES8900071A patent/ES2010075A6/es not_active Expired
- 1989-11-27 EP EP19890312272 patent/EP0377958A3/en not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-01-09 JP JP2003281A patent/JP2951346B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0377958A3 (en) | 1992-01-08 |
| JPH02229195A (ja) | 1990-09-11 |
| ES2010075A6 (es) | 1989-10-16 |
| EP0377958A2 (en) | 1990-07-18 |
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