NO144170B - Fremgangsmaate til fremstilling av desacetoksy-cefalosporansyrederivater. - Google Patents

Fremgangsmaate til fremstilling av desacetoksy-cefalosporansyrederivater. Download PDF

Info

Publication number
NO144170B
NO144170B NO580/71A NO58071A NO144170B NO 144170 B NO144170 B NO 144170B NO 580/71 A NO580/71 A NO 580/71A NO 58071 A NO58071 A NO 58071A NO 144170 B NO144170 B NO 144170B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
mol
group
sulfoxide
compound
Prior art date
Application number
NO580/71A
Other languages
English (en)
Other versions
NO144170C (no
Inventor
Jan Verweij
Original Assignee
Koninklijke Gist Spiritus
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB789270A external-priority patent/GB1355791A/en
Application filed by Koninklijke Gist Spiritus filed Critical Koninklijke Gist Spiritus
Publication of NO144170B publication Critical patent/NO144170B/no
Publication of NO144170C publication Critical patent/NO144170C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte til fremstilling av desacetoksycefalosporansyrederivater med den generelle formel:
hvor gruppenR^NH- er en fenylacetamido-, fenoksyacetamido-, 2-etoksynaftamido-, a-aminofenylacetamido- eller a-benzyloksykarbamoylfenylacetamidogruppe, ved omdannelse av de tilsvarende acylaminopenicillansyresulfoksyder.
Det er kjent, f.eks. fra US-patent nr. 3.275.626,
at 7-aminocefam-derivater kan fremstilles ved å oppvarme analoge 6-aminopenicillansyresylfoksydderivater i oppløsning til temperaturer på 80-175°C under sure betingelser, og at denne omdannelse kan fremmes ved f.eks. eddiksyreanhydrid eller toluen-p-sulfonsyre. Denne kjente fremgangsmåte som innbefatter en oppvarming under sure betingelser, resulterer i en omleiring av den heterocykliske ringstruktur og fører til en utvidelse av tiazolidinringen i penicillinsulfoksydet og fører blant annet til dannelsen av en tiazinring, som er en strukturell del av cefalosporinforbindelser. Flere av disse cefalosporinforbindelsene har verdifull antibiotisk aktivitet, og er følgelig meget viktige som terapeutica.
På den annen side er det beskrevet av R.B. Morin et al i J.A.C.S. 9_1 (1969), sidene 1401-7, at en oppvarming av estere av 6-a c.ylaminopenicillansyresulfoksydderivater,
f.eks. cyanometyl- og metylestere av fenoksymetylpenicillinsulfoksyd, i nærvær av baser slik som trietylamin og pyridin, frembringer en spalting av det bicykliske ringsystem og resulterer i en dannelse av isotiazolonderivater.
På bakgrunn av forsøk har man nå uventet funnet at 6-acylaminopenicillansyresulfoksyder kan omleires til 7-acylaminodesacetoksycefalosporansyrer ved å oppvarme sulfok- sydene i nærvær av et betydelig overskudd av en nitrogenholdig organisk base, forutsatt at omleiringen utføres også i nærvær av en silisiumforbindelse med en silisiumklorbinding.
Ifølge foreliggende nye fremgangsmåte fremstilles
de ovenfor angitte forbindelser med formel II ved at en penicillansyresulfoksydforbindelse med den generelle formel:
hvor R^NH- har den ovenfor angitte betydning, unntatt en ct-aminofenylacetamidogruppe, oppvarmes ved en temperatur mellom 50 og 160°C under vannfrie betingelser i nærvær av 10-70 mol av pyridin, pyridin substituert med en eller flere lavere alkyl- eller dimetylaminogrupper, kinolin, isokinolin eller isokinolin substituert med en lavere alkylgruppe, pr. mol av penicillansyresulfoksydet, og 2-15 mol av en silisiumklorfor-bindelse med den generelle formel:
hvor Y^, Y2og Y.. er like eller forskjellige og hver er et kloratom eller et alkylradikal med 1-4 karbonatomer,
som kan være substituert med kloratomer, en fenyl- eller fenylalkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer i alkylradikalet, idet minst en av gruppene Y^ Y2og Y3er forskjellige fra klor, hvoretter den resulterende forbindelse hydrolyseres for oppnåelse av den frie syre med formel II, og, om ønsket, når R-^NH- er en a-benzyloksykarbamoyl f enylacetamidogruppe, omdannelse av den således erholdte forbindelse til den tilsvarende forbindelse hvor R^NH- er en ct-aminofenylacetamidogruppe ved katalytisk hydrogenering.
Fordelen med foreliggende fremgangsmåte i forhold til de tidligere kjente prosesser er nær beslektet med bruken av. silisiumhalogenforbindelsene som kan omdanne penicillinoksyd-ene i den frie syreform in situ til tilsvarende silylderivater. Etter fullendelse av ringutvidelsesprosessen hvorved penam-ringen omdannes til en cefem-ring, kan de tilsvarende cefalosporinderivater oppnås etter enkel hydrolyse i den frie syreform. Alle disse trinn kan utføres i samme reaksjonsblanding og følgelig er foreliggende fremgangsmåte en virkelig "en-kolbereaksjon". Dette gir en spesiell fordel overfor de tidligere kjente prosesser fordi i disse må man først frem-stille en penicillinoksyd-(karbon)-ester, mens det etterpå, etter at ringutvidelsesreaksjonen er utført, igjen vil være nødvendig med et separat reaksjonstrinn for hydrolysen av den oppnådde cefalosporansyreester.
Begge trinnene er vesentlige i disse tidligere kjente prosesser fordi karboksylgruppen i penicillinoksyd-utgangsforbindelsen må beskyttes på en eller annen måte og fordi hydrolysen av cefalosporansyreestrene er uunngåelig på grunn av at de farmasøytisk aktive forbindelser alltid er i den frie syreform eller i form av deres salter.
Selv uten å sammenligne de respektive utbytter i de tidligere kjente prosesser og foreliggende fremgangsmåte, vil det være klart at effektiviteten ved en "en-kolbereaksjon" skiller foreliggende fremgangsmåte på en fordelaktig måte fra de tidligere kjente prosesser, hvilke i det vesentlige om-fatter tre separate reaksjonstrinn. Videre, de nevnte respektive utbytter kan ikke sammenlignes direkte fordi nevnte, tidligere prosesser ikke gir kvantitativ informasjon med hen-syn til det innledende forestringstrinn og det sluttlige hydrolysetrinn, skjønt det er udiskutabelt at begge trinn uunngåelig vil ledsages av tap av utgangsmateriale og slutt-produkt, respektivt, mens slike tap unngås ved foreliggende fremgangsmåte.
Eksempler på egnede silanforbindelser med formel III er trimetylklorsilan, dimetyldiklorsilan, trietylklorsilan, metyltriklorsilan, tri-n-propylklorsilan, tri-n-propylklorsilan, tri-n-butylklorsilan, metyldietylklorsilan, dimetyl- etylklorsilan, benzylmetyletylklorsilan, fenyletylmetylklor-silan og trifenylklorsilan. Av de angitte silisiumforbind-elser anvender man fortrinnsvis trimetylklorsilan og dimetyldiklorsilan.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan ut-føres i et inert, organisk oppløsningsmiddel. Egnede oppløs-ningsmidler er acetonitril, klorbenzen, dimetylformamid, acetonitril, dioksan, nitrobenzen, anisol, benzen, karbon-tetraklorid og spesielt benzylcyanid og halogenalkaner slik som 1,2-dikloretan, 1,1-dikloretan, 1-brom-l-kloretan, 1,2,3-triklorpropan og kloroform. Gode kombinasjoner av organiske baser og oppløsningsmidler er ct-picolin og 2,5-dimetylpyridin med benzylcyanid eller en av de ovennevnte halogenalkaner, f.eks. 1,2-dikloretan, 1-brom-l-kloretan eller kloroform.
Fremgangsmåten utføres ved temperaturer mellom 50 og 160°C, mest fordelaktig mellom 60 og 130°C, fortrinnsvis i området fra 70 til 100°C. Reaksjonstemperaturen bør holdes under 160°C for å holde dannelsen av dekomponeringsprodukter på et minimum. Vanligvis er reaksjonstemperatur og reaksjons-tid avhengig av hverandre for å oppnå gode utbytter av des-acetoksycefalosporinderivatene, og lavere temperaturer krever lengre reaksjonstider, mens høyere temperaturer krever kortere reaksjonstider. Ved f.eks. 70, 80 og 90°C er reak-sjonstiden henholdsvis 70, 20-24 og 10 timer.
For å oppnå gode utbytter av desacetoksycefalosporin-derivater ved ringforstørrelsen av 6-acylaminopenicillansyresulfoksyder, anvendes et stort molart overskudd av den nitrogenholdige organiske base, nemlig 10-70 mol base for hvert mol av det anvendte sulfoksyd.
Mengden av silisiumforbindelsen i reaksjonsblandingen er 2-15 mol pr. mol sulfoksyd, idet den mengde som gir de beste resultater vil variere alt etter silisiumforbindelsen og det anvendte oppløsningsmiddel. Ved et passende valg av organisk base, silisiumforbindelse og oppløsningsmiddel kan man oppnå utbytter på opp til 50% av det teoretiske av 7-acylamino-desacetoksycefalosporansyrederivater fråde tilsvarende penicillinsulfoksydforbindelser.
Etter at ringutvidelsesreaksjonen er ferdig, kan den resulterende reaksjonsblanding behandles for å utskille 7-acylaminodesacetoksycefalosporansyrederivatet ved hjelp av enhver hensiktsmessig fremgangsmåte slik som ekstraksjon, f.eks. med etylacetat eller kloroform, og/ell'Br krystallisasjon.
Den fordel man oppnår når 6-acylaminopenicillin-sulfoksydet er i form av en fri syre, kommer av det faktum at foreliggende fremgangsmåte da lett gir en biologisk aktiv 7-acylaminodesacetoksycefalosporansyre ved kun å utføre en ring-utvidelsesreaks jon og deretter en meget enkel og mild hydrolyse, hvorved man avspalter fra reaksjonsproduktet silyl-
gruppen som har forestret karboksygruppen under de beting-
elser som ble anvendt under ringutvidelsesreaksjonen.
Silisiumhalogenforbindelsen, f.eks. trimetylklor-
silan eller dimetyldiklorsilan, som er tilstede i reaksjonsblandingen, silylerer karboksygruppen i sulfoksydet, hvorved man får dannet nye 6-acylaminopenicillansyresulfoksydsilyl-estere med følgende generelle formel:
hvor de forskjellige symboler er som angitt ovenfor og hvor dessuten en av Y-gruppene kan være en 6-acylaminopenicillanyl-sulfoksydkarbonyloksygruppe. Slike nye silylestere, f.eks. trimetylsilylesteren av benzylpenicillinsulfoksyd (dvs. 6-fenylacetamidopenicillansyresulfoksyd), dimetylklorsilylester av benzylpenicillinsulfoksyd, di(benzylpenicillinsulfoksyd)dimetylsilylester, trimetylsilylester av fenoksymetylpenicillinsulfoksyd, dimetylklorsilylester av fenoksymetylpenicillinsulfoksyd, og di(fenoksymetylpenicillinsulfoksyd)dimetylsilylester beskrives i norsk patentsøknad nr. 3114/71.
De 6-acylaminopenicillansyresulfoksydderivater med formel I som anvendes som utgangsforbindelser i foreliggende fremgangsmåte, kan fremstilles ved å behandle de tilsvarende 6-acylaminopenicillansyrederivater med et oksydasjonsmiddel på kjent måte. For dette formål kan 6-acylaminopenicillan-syrederivatet behandles med et stoff som frembringer aktivt oksygen, f.eks. natriumperjodat, en persyre, hydrogenperoksyd eller jodosobenzen, i en tilstrekkelig mengde til å oksydere tiazolidinsvovelatomet til en -SO-gruppe. Startforbindelsen kan være den frie syre, et salt eller et ester eller amid av denne, hensiktsmessig oppløst i et oppløsningsmiddel som er inert under de anvendte reaksjonsbetingelser. 6-acyl-aminopenicillansyresulf oksydet kan lett innvinnes fra reaksjonsblandingen på kjent måte.
En foretrukket fremgangsmåte er å starte med et penicillinsulfoksydderivat oppnådd fra et penicillin som lett kan fremstilles ved fermentering, slik som benzylpenicillin eller fenoksymetylpenicillin.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av kaliumsaltet av 7- fenyl- acetamidodesacetoksy-cefalosporansyre.
20 g (0,057 mol) benzylpenicillinsulfoksyd, 14 ml (0,116 mol) dimetyldiklorsilan og 112 ml (1,39 mol) pyridin ble oppløst i 280 ml acetonitril, og blandingen omrørt i 1
time ved romtemperatur. En blanding av benzylpenicillinsulfoksyd-dimetylklorsilylesteren og di(benzylpenicillinsulfoksyd)-dimetylsilylesteren ble dannet in situ. Blandingen ble så holdt på 70°C i 75 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet i vakuum. Resten ble oppløst i en blanding av 400 ml vann og 400 ml etylacetat, hvoretter pH ble justert til 1,5 med saltsyre. Etylacetatlaget ble fjernet, utrørt i vann og pH justert til 8 med kaliumhydroksydoppløsning, hvoretter det vandige lag ble vasket flere ganger med etylacetat. Etter at pH i den vandige oppløsning var justert til 3,3 med
saltsyre, ble oppløsningen ekstrahert med etylacetat og etylacetatlaget ble igjen ekstrahert flere ganger med vann for å fjerne uomsatt benzylpenicillinsulfoksyd. Fra etylacetatlaget ble kaliumsaltet av 7-fenylacetamidodesacetoksycefalosporansyre oppnådd ved utrøring med vann, justering av pH til 7 med en kaliumhydroksydoppløsning, behandling av det vandige lag med avfargende trekull og fjerning av vannet ved azeotrop destillasjon med n-butanol, og man fikk utkrystalli-sert forbindelsen fra butanoloppløsningen når denne ble konsentrert. Utbytte, 4,15 g (0,011 mol). Moderluten inneholdt mer av sluttproduktet.
Strukturen ble beskreftet ved IR og PMR spektra. Analysen av PMR spektrumet var følgende: PMR (som kaliumsaltet i D2O, verdier i ppm): 6: 1,93 (s, 3); 3,15 (d, J = 18 Hz, 1); 3,50 (d, J = 18 Hz, 1); 3,67 (s, 2); 5,04 (d, j = 4,5 Hz, 1); 5,61 (d, J = 4,5
Hz, 1); 7,41 (s, 5).
Natriumsaltet av 2,2-dimetyl-2-silapentyl-5-sulfonat ble brukt som en intern standard.
Eksempel 2
Fremstilling av kaliumsaltet av 7- fenylacetamidodesacetoKsycefalosporansyre.
En blanding av 20 g (0,057 mol) benzylpenicillinsulfoksyd, 43 ml (0,34 mol) trimetylklorsilan, 112 ml (1,39 mol) pyridin og 280 ml acetonitril ble holdt på 85°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble så fordampet under redusert trykk til tørrhet. Resten ble oppløst i en blanding av 200 ml vann og 200 ml etylacetat, og pH justert til 1,5 med saltsyre. Etylacetatlaget ble fjernet, utrørt med vann og pH justert til 8 med en kaliumhydroksydoppløsning, hvoretter det vandige lag flere ganger ble vasket med etylacetat. Etter å ha justert pH i den vandige oppløsning til 3,3 med saltsyre, ble den ekstrahert med etylacetat og etylacetatlaget ble så ekstrahert flere ganger med vann for å fjerne uomsatt benzylpenicillinsulfoksyd. Fra etylacetatlaget ble kaliumsaltet av 7-fenylacetamidodesacetoksycefalosporansyre oppnådd ved utrøring med vann, justere pH til 7 med en kaliumhydroksyd-oppløsning, behandle det vandige lag med avfargende trekull og fjerne vannet ved azeotrop destillasjon med n-butanol. Forbindelsen utkrystalliserte seg når butanoloppløsningen ble konsentrert. Utbytte: 2,7 g (0,005 mol). Moderluten inneholdt mer av sluttproduktet.
Strukturen ble bekreftet ved IR og PMR spektra.
Eksempel 3
Fremstilling av kaliumsaltet av 7- fenylacetamidodesacetoksycefalosporansyre.
(a) F£em§tillina_av_trimetYlsilYlestereP§Di2iii&2§y^e^ulfoksy^-
En suspensjon av 2,5 g (7,15 mmol) benzylpenicillinsulfoksyd i 30 ml tørr tetraklormetan ble raskt tilsatt en oppløsning av 1 ml (7,2 mmol) trietylamin i 10 ml karbontetra-klorid. Etter omrøring i 15 minutter ble en oppløsning av 1 ml (7,9 mmol) trimetylklorsilan i 10 ml tetraklormetan tilsatt ved romtemperatur. Etter ytterligere omrøring i 90 minutter ved romtemperatur ble blandingen konsentrert til et volum på ca. 20 ml og så filtrert. Bunnfallet som inneholdt trietylaminhydroklorid ble vasket tre ganger med tørr tetraklormetan. Fra de samlede filtrerte tetraklormetanopp-løsninger tok man et PMR spektrum. Analysen av dette spektrum var følgende:
PMR (i tetraklormetan, verdier i ppm):
6: 0,32 (s, 9); 1,13 (s, 3); 1,63 (s, 3); 3,53 (s, 2);
4,54 (s, 1); 4,95 (d, 1, J=5 Hz); 5,90 (q, 1, J=5 Hz og 11 Hz); 7,27 (d, 1, J=ll Hz); 7,30 (s, 5).
Tetrametylsilan ble brukt som en intern standard.
Ved totalt å fordampe filtratet oppnådde man den nye forbindelse 6-fenylacetamidopenicillantrimetylsilylester-sulfoksyd i en amorf tilstand. (<b>) Fremstilling_ay_kaliumsa1tet_av_72fenylacetamidodes-åSSÉQlSSYS^^iosEQESI^Y.E6. •
En blanding av 1,22 g (0,0029 mol) av trimetylsilylesteren av benzylpenicillinsulfoksyd, 6 ml (0,075 mol) pyridin, 0,35 ml (0,0029 mol) dimetyldiklorsilan og 14 ml acetonitril ble holdt på 80°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 13 ml vann og 37 ml 2N saltsyre, hvoretter pH
ble justert til 1,5.
Ved å anvende samme fremgangsmåte som angitt i eksempel 1, fikk man fremstilt kaliumsaltet av 7-fenylacetamidodesacetoksycefalosporansyre, og dets nærvær ble påvist ved hjelp av et bioautogram.
Eksempel 4
Fremstilling av kaliumsaltet av 7- fenylacetamidodesacetoksy-cef alosporansyre
En blanding sammensatt av 2,5 g (0,0072 mol) benzylpenicillinsulfoksyd, 1,7 ml (0,014 mol) dimetyldiklorsilan og 35 ml (0,43 mol) pyridin ble holdt på en temperatur av 85°C i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet under redusert trykk til tørrhet. Resten ble oppløst i en blanding av 50 ml vann og 50 ml etylacetat, hvorpå pH ble justert til 1,5 med saltsyre. Etylacetatlaget ble fjernet, og man anvendte samme fremgangsmåte som angitt i eksemplene 1 og 2, hvorved man fikk 130 mg av kaliumsaltet av 7-fenylacetamidodesacetoksy-cef alosporansyre.
Strukturen ble bekreftet ved IR og PMR spektra.
Eksempel 5
Fremstilling av kaliumsaltet av 7- fenylacetamidodesacetoksy-cef alosporansyre. 20 g (0,057 mol) benzylpenicillinsulfoksyd, 14 ml (0,116 mol) dimetyldiklorsilan og 140 ml (1,40 mol) ot-picolin ble'oppløst i 280 ml 1,2-dikloretan og blandingen holdt på 80°C i 24 timer. En blanding av en sulfoksyddimetylklorsilyl-ester og en disulfoksyddimetylsilylester ble dannet in situ. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og utrørt i en vandig fosfatbuffer-oppløsning ved pH 7. pH i blandingen ble så justert til 7,2 med en kaliumhydroksydoppløsning. Det vandige lag ble utskilt, justert til en pH på 1,5 med 4N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble ekstrahert med vann ved pH 7,2. Vannet fra det vandige ekstrakt ble fjernet ved azeotrop destillasjon i vakuum med n-butanol. Det gjenværende volum på oppløsningen var ca. 200 ml. Etter henstand over natten ved 0°C var det utfelt 12,6 g av kaliumsaltet av 7-fenylacetamidodesacetoksycefalosporansyre, og en analyse ved NMR spektroskopi viste at produktet inneholdt fra 10 til 20 vekt-% n-butanol.
Eksempel 6
Fremstilling av kaliumsaltet av 7- fenoksyacetamidodesacetoksy- . cefalosporansyre.
2,6 g (0,0072 mol) fenoksymetylpenicillinsulfoksyd, 1,75 ml (0,014 mol) dimetyldiklorsilan og 17,2 ml (0,17 mol) ct-picolin ble oppløst i 35 ml 1,2-dikloretan og omrørt i 1 time ved romtemperatur. Man fikk in situ dannet en blanding av fenoksymetylpenicillinsulfoksyddimetylklorsilylesteren og di(fenoksymetylpenicillinsulfoksyd)dimetylsilylesteren. Blandingen ble så oppvarmet til 80°C i 16 timer, avkjølt til 0°C og utrørt i en vandig fosfatbufferoppløsning ved pH 7.
pH i blandingen ble så justert til 7,2 med en kaliumhydroksyd-oppløsning. Det vandige lag ble utskilt, justert til en pH
på 1,5 med 4N saltsyre og så ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble ekstrahert med vann ved pH 7,2. Vannet fra det vandige ekstrakt ble fjernet ved azeotrop destillasjon i vakuum med n-butanol. Det gjenværende volum på oppløsningen var ca. 25 ml. Etter henstand over natten ved 0°C var det utskilt 0,46 g av kaliumsaltet av 7-fenoksyacetamidodesacetoksycefalosporansyre.
Strukturen ble bekreftet ved IR og PMR spektra. Analysen av PMR spektrumet var følgende:
PMR (i D2O verdier i ppm):
6: 2,00 (s, 3), 3,05 (d, J=18 Hz, 1), 3,52 (d, J=18 Hz, 1), 4,58 (s, 2), 5,08 (d, J=4,5 Hz, 1), 5,71 (d, J=4,5 Hz, 1), 6,7-7,4 (m, 5).
Natriumsaltet av 2,2-dimetyl-2-silapentyl-5-sulfonat ble brukt som intern standard.
Eksempel 7
Fremstilling av 7-( a- aminofenylacetamido)- desacetoksycefalo-sporansyre .
(a) Fremst illing__av_k^liums^ f §2Yi§2§tamidg)_-d^sacetoksYcef alosp_oransy_£ e-
2,6 g (0,0072 mol) 6-(a-benzyloksykarbamoylfenyl-acetamido) -penicillansyresulf oksyd (fremstilt som beskrevet under fremgangsmåte B i det etterfølgende), 1,75 ml (0,014 mol) dimetyldiklorsilan og 17,2 ml (0,17 mol) a-picolin ble oppløst i 35 ml 1,2-dikloretan, og blandingen holdt på 80°C
i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert til tørr-het i vakuum. Resten ble oppløst i en blanding av 400 ml vann og 100 ml etylacetat, hvorpå pH ble justert til 8,0 med en kaliumhydroksydoppløsning. Det vandige lag ble utskilt, behandlet med avfargende trekull og ekstrahert med etylacetat ved pH 1,5. Etylacetatlaget ble omrørt med vann ved pH 7,2. Fra det vandige ekstrakt ble vannet fjernet ved azeotrop destillasjon i vakuum med n-butanol. Det avsluttende volum var 10 ml. Etter henstand over natten ved 0°C var det utskilt 62 mg av kaliumsaltet av 7-(a-benzyloksykarbamoylfenyl-acetamido) -desacetoksycefalosporansyre.
Strukturen ble beskreftet ved IR og PMR spektra. Analysen av PMR spektrumet var følgende:
PMR (i dimetylsulfoksyd - dg, verdier i ppm):
<5: = 1,94 (s, 3), 2,95 (d, J=18 Hz, 1), 3,33 (d, J=18 Hz, 1), 4,82 (d, J=5Hz, 1), 5,06 (s, 2), 5,2-5,7 (m,2), 7,30
(s, 10), 7,39 (d, J=8 Hz, 1), 9,06 .(d, J=8 Hz, 1).
Tetrametylsilan ble brukt som intern standard,
(b) Frenis t il 1 ingen_av_7-_( a-aminof enYlacetamido ]_-desacetoksy-2§<f>§i2§E2E§2§YI§•
En suspensjon av 2,0 g 30% palladium-bariumkarbonat-katalysator i 25 ml av en vandig fosfatbuffer ved pH 7,5
ble omrørt i en hydrogenatmosfære. Etter en time ble det tilsatt en suspensjon av 0,5 g av kaliumsaltet av 7-(a-benzyl-oksykarbamoylf enylacetamido) -desacetoksycef alosporansyre i 20 ml aceton. Blandingen ble omrørt i hydrogenatmosfæren i 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Et tynnsjiktkromatogram på silisiumdioksydgel av filtratet ut-viklet ved hjelp av en blanding av butylacetat, butanol, eddiksyre, metanol og vann (16:3:8:1:5) på en Escherichia coli-inokulert agarplate behandlet med penicillinase, viste bare en enkelt bioligisk aktiv flekk, som hadde nøyaktig den samme Rf-verdi som en autentisk prøve av 7- (a-aminofenylacetamido) -desacetoksycefalosporansyre.
Eksempel 8
Fremstilling av kaliumsaltet av 7- fenylacetamidodesacetoksy-cef alosporansyre .
En blanding av 2,5 g (0,0071 mol) benzylpenicillin sulfoksyd, 35 ml 1,2-dikloretan, 1,75 ml (0,014 mol) dimetyldiklorsilan og ca. 14 ml (0,174 mol) av en base som angitt nedenfor, ble holdt på 80°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og behandlet med vann. Etter justering av pH
til 7,2 med en kaliumhydroksydoppløsning, ble det organiske lag ekstrahert med en fosfatbufferoppløsning ved pH 7,2.
Mengden av kaliumsaltet av 7-fenylacetamidodesacetoksycefalosporansyre i de samlede vandige lag ble bestemt ved en direkte mikrobioligisk prøve idet man anvendte Escherichia coli som prøveorganismen, og resultatet er angitt i den etterfølgende tabell i mol-% i forhold til mengden av utgangsforbindelsen og den anvendte base:
Eksempel 9
Fremstilling av kaliumsaltet av 7- fenylacetamidodesacetoksy-cef alosporansyre .
En blanding av 1,05 g (3 mmol) benzylpenicillinsulfoksyd, 14 ml acetonitril, 6 ml (0,074 mol) pyridin og 0,5 g (2,8 mmol) diklormetyldimetylklorsilan ble omrørt ved 80°C
i 16 timer. Blandingen ble så helt over i en kald blanding av 75 ml av en 1-molar oppløsning av saltsyre og 25 ml etylacetat. Etylacetatlaget ble utskilt og det vandige lag ekstrahert to ganger med 25 ml etylacetat. De samlede etyl-acetatlag ble vasket to ganger med 25 ml vann.
Kaliumsaltet av 7-fenylacetamidodesacetoksycefalosporansyre ble oppnådd fra etylacetatoppløsningen ved ut-røring med vann, justering av pH til 7 med en kaliumhydroksyd-oppløsning, behandling av det vandige lag med trekull og fjerning av vannet ved azeotrop destillasjon med n-butanol. Kaliumsaltet utskilte seg ved konsentrasjon. Utbytte 130 mg (0,35 mmol).
Eksempel 10
Fremstilling av kaliumsaltet av 7- fenylacetamidodesacetoksy-cef alosporansyre .
Eksperimentet beskrevet i eksempel 9 ble gjentatt med 0,5 g (3,1 mmol) metylpropyldiklorsilan i stedet for diklormetyldimetylklorsilan. Utbytte, 140 mg (0,38 mmol) av kaliumsaltet av 7-fenylacetamidodesacetoksycefalosporansyre.
Eksempel 11
Fremstilling av kaliumsaltet av 7- fenylacetamidodesacetoksy-cef alosporansyre .
Eksperimentet som angitt i eksempel 9 ble gjentatt med 0,6 ml (2,9 mmol) difenyldiklorsilan i stedet for diklormetyldimetylklorsilan. Utbytte, 120 mg (0,32 mmol) av kaliumsaltet av 7-fenylacetamidodesacetoksycefalosporansyre. , .
Eksempel 12 Fremstilling av kaliumsaltet av 7- fenylacetamidodesacetoksy-cef alosporansyre .
En blanding av 90 g (0,257 mol) berizylpenicillin- , sulfoksyd, 210 ml (1,66 mol) trimetylklorsilan., 900 ml (9 mol) a-picolin og 900 ml kloroform ble i 20 timer, holdt på 83°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og"utrørt med vann. Blandingens pH ble justert til 7,5 med en kåliumhydroksyd-oppløsning. Mengden av det fremstilte kaliumsalt av fenyl-acetamidodesacetoksycef alosporansyre var 55 mol-% slik dette kunne bestemmes ved en mikrobiologisk prøve, idet man anvendte Escharichia coli som prøveorganisme.
Det vandige lag ble utskilt, justert til en pH på 1,5 med 4N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Etylacetaten ble så erstattet med n-propanol (925 ml), og propanoloppløs-ningen avkjølt til ca. 0°C. En tilsetning av 3,5 ml vann og 100 ml av en 1,25 molar oppløsning av kaliumsaltet av 2-etyl-kapronsyre i butylacetat ga et bunnfall av kaliumsaltet av 7-fenylacetamidodesacetoksycefalosporansyre. Utbytte, 57 g (0,15 mol) besto av 78% av kaliumsaltet av A 3-7-fenylacetamido-desacetoksycef alosporansyre og ca. 12% av kaliumsaltet av A 2-7-fenylacetamidodesacetoksycefalosporansyre. Moderluten inneholdt mer av desacetoksycefalosporansyrederivatene.
Etter å ha utskilt A 3 -forbindelsen, kan A 2-forbindelsen om-
dannes til A 3-forbindelsen på vanlig kjent måte.
Eksempel 13
Fremstilling av kaliumsaltet av 7- fenoksyacetamidodesacetoksycefalosporansyre.
1,3 g (0,0036 mol) fenoksymetylpenicillinsulfoksyd, 1,4 ml (0,011 mol) dimetyldiklorsilan og 13 ml (0,13 mol) a-picolin ble oppløst i 13 ml kloroform, og blandingen holdt på 80°C i 24 timer. Blandingen ble så avkjølt og utrørt i en vandig fosfatbufferoppløsning ved pH 7. pH ble justert til 7,2 med en kaliumhydroksydoppløsning. Det vandige lag ble utskilt, justert til en pH på 1,5 med en saltsyreoppløsning og så ekstrahert med etylacetat. ' Etylacetaten ble så erstattet med 16 ml n-propanol. Den avkjølte oppløsning ble tilsatt 4 ml av en 1,25 molar oppløsning av kalium-2-etyl-kaproat i butylacetat. Etter henstand over natten ved 0°C fikk man utfelt 0,62 g (0,0016 mol) av kaliumsaltet av 7-fenoksyacetamidodesacetoksycefalosporansyre. Strukturen ble bekreftet ved IR og PMR spektra.
Eksempel 14
Fremstilling av kaliumsaltet av 7- fenylacetamidodesacetoksy-cef alosporansyre .
En blanding av 2,5 g (0,0071 mol) benzylpenicillinsulfoksyd, 35 ml av et oppløsningsmiddel slik dette er angitt nedenfor, 14 ml (0,172 mol) pyridin og 1,75 ml (0,014 mol) dimetyldiklorsilan ble holdt på 80°C i 8 timer. Reaksjonen ble så avsluttet og den resulterende reaksjonsblanding av-kjølt og behandlet med vann. Etter pH-justering til 7,2 med en kaliumhydroksydoppløsning ble det organiske lag ekstrahert med en fosfatbufferoppløsning ved pH 7,2.
Mengden av kaliumsaltet av 7-fenylacetamidodesacet-oksycef alosporansyre i de samlede vandige lag ble bestemt ved en mikrobiologisk prøve hvor man anvendte Escherichia coli som prøveorganisme, og er angitt i den etterfølgende tabell i mol-% i forhold til mengden av utgangsforbindelsen og det anvendte oppløsningsmiddel.
Eksempel 15
Fremstilling av 7-( 2- etoksynaftamido)- desacetoksycefalo-sporansyre .
En blanding av 2,6 g (6 mmol) 2-etoksynaftyl-penicillinsulfoksyd, 20 ml kloroform, 20 ml (200 mmol) a-picolin og 4,8 ml (36 mmol) trimetylklorsilan ble kokt under tilbakeløp i 16 timer.Reaksjonsblandingen ble så
helt over en kald blanding av 50 ml vann og 30 ml kloroform. Etter å ha justert pH til 1,5 med en saltsyreoppløsning, ble det vandige lag ekstrahert med 50 ml kloroform, og de samlede kloroformekstrakter vasket med vann og fordampet til tørrhet. Resten (1,4 g) ble analysert ved hjelp av NMR, idet man anvendte 2,6-dikloracetofenon som en intern standard, og inneholdt 21% uforandret sulfoksyd, 45% av den forønskede 7-(2-etoksynaftamido)-desacetoksycefalosporansyre og 8% av den tilsvarende A 2-forbindelse.
Eksempel 16
Fremstilling av 7- fenoksyacetamidodesacetoksycefalosporansyre.
En blanding av 36,6 g (0,1 mol) fenoksymetylpenicillinsulfoksyd, 360 ml (3,6 mol) a-picolin og 81 ml (0,64 mol) trimetylklorsilan i 360 ml kloroform ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Trimetylsilylesteren av fenoksymetylpenicillin-sulf oksyd ble dannet in situ. Blandingen ble holdt på 80°C
i 24 timer, helt over i vann og pH justert til 7,9 ved å til-sette en natriumhydroksydoppløsning.
Det vandige lag ble vasket med 500 ml etylacetat, behandlet med trekull og filtrert i nærvær av 250 ml etylacetat hivs pH var justert til 1,5. Det vandige lag ble en gang til ekstrahert med 250 ml etylacetat, og etylacetatlagene ble etter vasking med 500 ml vann fordampet til tørrhet. Resten ble behandlet med etylacetat, og man fikk i alt frem-
stilt 8,31 g (25%) fenoksymetyldesacetoksycefalosporin.
I det følgende illustreres fremstilling av penicillan-syresulfoksyder som kan anvendes som utgangsforbindelser i foreliggende fremgangsmåte.
Fremgangsmåte A
Fremstilling av benzylpenicillinsulfoksyd
En blanding av 75 g (0,19 mol) av kaliumsaltet av benzylpenicillin, 1 liter vann og 45,5 g (0,20 mol) natrium-metaperjodat ble omrørt i 2 timer ved 25°C. Etter avkjøling til 0°C ble reaksjonsblandingen ekstrahert ved pH 1 med kloroform. Kloroformlaget ble konsentrert til et volum på ca. 150 ml, hvorpå 400 ml dietyleter ble tilsatt. Det ut-felte benzylpenicillinsulfoksyd ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket under redusert trykk. Utbyttet var 64 g (90%). Dekomponeringstemperatur: 142,5-143,5°C.
Analyse av PMR spektrumet ga følgende resultat:
PMR (som et natriumsalt i D20, verdier i ppm):
6: 1,24 (s, 3), 1,67 (s, 3), 3,67 (s, 2), 4,42' (s, 1), 5,21 (d, J=4,5 Hz, 1), 5,94 (d, J=4,5 Hz, 1), 7,39 (s, 5).
Natriumsaltet av 2,2-dimetyl-2-silapentyl-5-sulfonat ble brukt som en intern standard.
Fremgangsmåte B
Fremstilling av 6-( g- benzyloksykarbamoylfenylacetamido)-penicillansyresulfoksyd
483 mg (1 mmol) benzyloksykarbonylampicillin (dvs. a-benzyloksykarbamoylbenzylpenicillin), hvis fremstilling er beskrevet i J. Chem. Soc. 1962 II, 1440, ble oppløst i 5 ml av en 3%'s oppløsning av natriumbikarbonat i vann. En opp-løsning av 0,34 g (1,5 mmol) perjodsyre i 2,3 ml vann, hvis pH var justert til 5,5 med en 4N natriumhydroksydoppløsning, ble tilsatt. Etter omrøring i 15 timer ved romtemperatur ble det dannede natriumjodat frafiltrert og vasket med vann. Det vandige lag ble tilsatt 20 ml etylacetat og pH justert til 2,0 med 4N saltsyre. Etylacetatlaget ble utskilt og det vandige lag ekstrahert to ganger med 10 ml etylacetat. De samlede etylacetatekstrakter ble vasket tre ganger med 5 ml vann og så tørket over "Drierite". Etter frafiltrering ble etylacetatoppløsningen konsentrert til et volum på fra 1-2 ml,
og dietyleter ble tilsatt inntil man ikke fikk utfelt mer krystallinsk fast stoff. Bunnfallet ble frafiltrert og vasket med dietyleter. Utbyttet var 400 mg benzyloksykarbo-nylampicillinsulfoksyd. Strukturen ble bekreftet ved NMR-analyse.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte til fremstilling av desacetoksycefalosporansyrederivater med den generelle formel:
    hvor gruppen R^NH- er en fenylacetamido-, fenoksyacetamido-, 2-etoksynaf tamido-, a-aminof enylacetamido- eller ct-benzyloksykarbamoylfenylacetamidogruppe, ved omdannelse av de tilsvarende acylaminopenicillansyresulfoksyder,karakterisert vedat en penicillansyresulfoksydforbindelse med den generelle formel:
    hvor R^NH- har den ovenfor angitte betydning, unntatt en a-aminofenylacetamidogruppe, oppvarmes ved en temperatur mellom 50 og 160°C under vannfrie betingelser i nærvær av 10-70 mol av pyridin, pyridin substituert med en eller flere lavere alkyl- eller dimetylaminogrupper, kinolin, isokinolin eller isokinolin substituert med en lavere alkylgruppe, pr. mol av penicillansyresulfoksydet, og 2-15 mol av en silisiumklor-forbindelse med den generelle formel:
    hvor Y^, Y2og Y^er like eller forskjellige og hver er et kloratom eller et alkylradikal med 1-4 karbonatomer, som kan være substituert med kloratomer, en fenyl- eller fenylalkylgruppe med 1 eller 2 karbonatomer i alkylradikalet, idet minst en av gruppen Y^, og Y^ er forskjellige fra klor, hvoretter den resulterende forbindelse hydrolyseres for oppnåelse av den frie syre med formel II, og, om ønsket, når R-^NH- er en a-benzyloksykarbamoylfenylacetamidogruppe omdannelse av den således erholdte forbindelse til den tilsvarende forbindelse hvor R^NH- er en a-aminofenylacetamidogruppe ved katalytisk hydrogenering.
NO580/71A 1970-02-18 1971-02-17 Fremgangsmaate til fremstilling av desacetoksy-cefalosporansyrederivater. NO144170C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB789270A GB1355791A (en) 1970-02-18 1970-02-18 Process for the preparation of cephalosporanic acid derivatives application
GB3579670 1970-07-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO144170B true NO144170B (no) 1981-03-30
NO144170C NO144170C (no) 1981-07-08

Family

ID=26241736

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO580/71A NO144170C (no) 1970-02-18 1971-02-17 Fremgangsmaate til fremstilling av desacetoksy-cefalosporansyrederivater.
NO3114/71A NO144168C (no) 1970-02-18 1971-08-20 6-acylaminopenicillansyresulfoksyd-silylestere for bruk som utgangsforbindelser ved fremstilling av 7-acylaminodesacetoksycefalosporansyrer

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO3114/71A NO144168C (no) 1970-02-18 1971-08-20 6-acylaminopenicillansyresulfoksyd-silylestere for bruk som utgangsforbindelser ved fremstilling av 7-acylaminodesacetoksycefalosporansyrer

Country Status (22)

Country Link
US (1) US3852281A (no)
JP (2) JPS5139234B1 (no)
AT (1) AT317420B (no)
CA (1) CA976546A (no)
CH (1) CH570408A5 (no)
CS (1) CS191866B2 (no)
DE (2) DE2166561A1 (no)
DK (1) DK140639B (no)
ES (1) ES388373A1 (no)
FI (1) FI55205C (no)
FR (1) FR2078715A5 (no)
HU (1) HU166587B (no)
IE (1) IE35010B1 (no)
IL (1) IL36217A (no)
LU (1) LU62618A1 (no)
NL (1) NL170148C (no)
NO (2) NO144170C (no)
PH (1) PH9353A (no)
PL (1) PL82809B1 (no)
RO (1) RO58059A (no)
SE (2) SE395897B (no)
YU (1) YU35448B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS536158B2 (no) * 1972-03-23 1978-03-04
JPS4970989A (no) * 1972-11-15 1974-07-09
GB1442785A (en) * 1972-12-09 1976-07-14 Nikken Chemicals Co Ltd Desacetoxy ceaphalosporanic acids
DE2309599A1 (de) * 1973-02-26 1974-09-05 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 7-acylamino-desacetoxy-cephalosporansaeurederivaten
JPS5084591A (no) * 1973-11-29 1975-07-08
US4022773A (en) * 1974-08-29 1977-05-10 Toshiyasu Ishimaru Cephalosporin esters
CA1069126A (en) * 1974-12-24 1980-01-01 Eli Lilly And Company Sulfinyl halides and their preparation from penicillin sulfoxides
CN102617602A (zh) * 2012-03-15 2012-08-01 江苏九九久科技股份有限公司 合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基头孢g酸的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3275626A (en) * 1962-07-31 1966-09-27 Lilly Co Eli Penicillin conversion via sulfoxide
US3591585A (en) * 1969-02-14 1971-07-06 Lilly Co Eli Process for making desacetoxycephalosporins
CH565809A5 (no) * 1969-03-11 1975-08-29 Glaxo Lab Ltd
US3632850A (en) * 1969-03-18 1972-01-04 Lilly Co Eli Cephalexin synthesis
GB1312233A (en) * 1969-12-05 1973-04-04 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA976546A (en) 1975-10-21
FI55205C (fi) 1979-06-11
US3852281A (en) 1974-12-03
AT317420B (de) 1974-08-26
CH570408A5 (no) 1975-12-15
NO144170C (no) 1981-07-08
DK140639B (da) 1979-10-15
JPS5217490A (en) 1977-02-09
NO144168B (no) 1981-03-30
YU38271A (en) 1980-09-25
PH9353A (en) 1975-10-06
DE2107650A1 (no) 1971-09-02
DE2107650C3 (no) 1980-03-20
NL170148C (nl) 1982-10-01
ES388373A1 (es) 1974-03-16
SE411549B (sv) 1980-01-14
IE35010B1 (en) 1975-10-15
FR2078715A5 (no) 1971-11-05
IE35010L (en) 1971-08-18
RO58059A (no) 1975-06-15
IL36217A0 (en) 1971-04-28
DK140639C (no) 1980-03-10
YU35448B (en) 1981-02-28
JPS5420516B2 (no) 1979-07-23
LU62618A1 (no) 1971-12-29
IL36217A (en) 1974-09-10
JPS5139234B1 (no) 1976-10-26
NL7102131A (no) 1971-08-20
DE2107650B2 (de) 1979-07-19
FI55205B (fi) 1979-02-28
NO144168C (no) 1981-07-08
DE2166561A1 (de) 1974-08-22
CS191866B2 (en) 1979-07-31
HU166587B (no) 1975-04-28
SE395897B (sv) 1977-08-29
PL82809B1 (en) 1975-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO159019B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 6beta-hydroksyalkylpenicillansyrederivater.
DK145059B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-substituerede cephalosporinforbindelser eller 6alfasubstituerede penicillinforbindelser
NO144170B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av desacetoksy-cefalosporansyrederivater.
NO146203B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av cephalexin eller salter derav
FI78298B (fi) Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra-1,1-dioxid och dess derivat.
US3947465A (en) 3-Alkylsilyl-2-oxazolidonone compounds and synthesis thereof
NO144153B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av delta3-7-acylamido-3-metyl-cefem-4-karboksylsyrer
JPS6124396B2 (no)
JP3751880B2 (ja) 高純度セフポドキシムプロキセチルの製造方法
FI63583B (fi) Azetidinderivat foer anvaendning som mellanfoereningar till frmstaellning av terapeutiskt aktiva 3-desacetoxi-cefalosp aorsyraderivat och foerfarande foer framstaellning av azeti ndierivaten
Yanagisawa et al. Synthesis of 7α-substituted cephalosporins. V Novel oxidation procedure for syntheses of 7α-methoxycephalosporins and 6α-methoxypenicillins
US4051131A (en) Intermediates for preparing cephalosporins
EP0169144B1 (en) Process for the preparation of 7-amino and 7-substituted amino-desacetoxycephalosporins from the corresponding 6-substituted amino penicillin sulphoxides
NO831057L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av lett hydrolyserbare estere som nedbrytes in vivo til beta-laktam-antibiotika og beta-laktamase-inhibitoren penicillansyre-sulfon
US3965098A (en) Intermediates for preparing cephalosporins and methods of production
KR20010037039A (ko) 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카복실산의 제조방법
EP0907654A1 (en) De-esterification process
NO160078B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3&#39;-bromsubstituerte desacetoksycefalosporansyre-sulfoksydforbindelser.
AU581541B2 (en) Method of preparing 6-betahalopenicillanic acids
US5229509A (en) Process for the preparation of 3-chloro-cefem compounds
US4183850A (en) Process for preparing 2-acyloxymethylpenams and 3-acyloxycephams
SU461509A3 (ru) Способ получени замещенных в положении 7 производных амино-дезацетоксицефалоспорановой кислоты
JP2951346B2 (ja) ３―クロロ―セフェム化合物の製造方法
US4401528A (en) Process for preparing 2-oxycephalosporin derivatives
US5079146A (en) Method of protection of the carboxy groups in the chemistry of β-lactam compounds