FI63583B - Azetidinderivat foer anvaendning som mellanfoereningar till frmstaellning av terapeutiskt aktiva 3-desacetoxi-cefalosp aorsyraderivat och foerfarande foer framstaellning av azeti ndierivaten - Google Patents

Description

R56P71 rBl ^«CUULUTUSjULKAISU ncö,

Jui lBJ (11) utlAgcninosskhipt 6358.5 C Patentti myönnetty 11 07 1983 <45) Patent meddelat (51) Kv.ik.Va3 C 07 D 501/10, 403/12, 401/12 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — PuMntameknin, 36b/7^ (22) Hakemlapilvl — AnaeWnfada* 08.02.7^ ' (23) Alkupllvl—GlttfhMad·! 08.02.71* (41) Tullut luikit «kai — Uhrit offantHg 10.08.7^

Patentti- ja rekisteri hallitut ... _......, .

m,. , *. . . , (44) Nlhttvlkalpanon μ kuuLpilkaiaun pvm.— „ .. 0_

Patent· odi regieteretyreleen ' 7 Anaekan utlapd od< uti^krtfun pubUcarad 31· 03.83 (32)(33)(31) (Vydattp atuotkaua-iaeM pctorkat 09-02.73

Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 06576/73 (71) Gist-Brocades nv, Wateringseveg 1, Delft, Alankomaat-Nederländerna(NL) (72) Jan Verweij, Leiden, Hong Sheng Tan, Bleisvijk, Alankomaat-Nederländerna(NL) (7*0 Berggren Oy Ab (5^) Atsetidiinijohdannaiset, joita käytetään välituotteina valmistettaessa terapeuttisesti aktiivisia Δ^-desasetdtsi-kefalosporaanihappojohdannaisia ja menetelmä atsetidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Azetidinderivat för användning eom mellanföreningar tili framställning av terapeutiskt aktiva A^-desacetoxi-cefalosporansyraderivat och förfarande för fram-ställning av azetidinderivaten

Esillä oleva keksintö koskee uusia atsetidiinijohdannaisia, joita käytetään välituotteina valmistettaessa terapeuttisesti aktiivisia Δ^-desasetoksi-kefalosporaanihappojohdannaisia ja menetelmää näiden atsetidiinijohdannaisten valmistamiseksi käyttäen lähtöaineena penisillaanisulfoksidijohdannaisia.

Esillä olevan keksinnön päämääränä on aikaansaada tähän asti tuntemattomia atsetidiinijohdannaisia, joilla on yleinen kaava 0

II

\ /S“Nv.C/R2 R, -CH-CH V; 1 I I II i o

^ C - N U

o CH —2 l^o ^oh3 R3 jossa kaavassa R^ on ryhmä, jolla on kaava ^ ^“(°)p “ CH2C0 " jossa R11 on vetyatomi, halogeeni tai hydroksi ja p on 0 tai 1, tai 2 63583 on ftaali-imido tai 1-naftoyyliamido, joka voi olla substituoitu alemmalla alkoksilla, on jokin ryhmistä, joilla on seuraava kaava: R(i ; ; R4 - C - (CH2)n - 0H2 - I JTJ] j -0 - N - R5 i j R5 R6

HA IIB IIC

joissa kaavoissa R^, R^ ja Rg ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin niistä on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä ja n on 0 tai 1, R^ on aminoryhmä, jolla on kaava: - NH - R^, jossa kaavassa Ry on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, tai R^ on ryhmä -ORg, jossa Rg on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, joka ryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella fenyyliryhmällä, jolloin fen-yyliryhmät voivat olla substituoituja nitroryhmällä.

Ryhmä R^ on edullisesti fenyyliasetamido, fenoksiasetamido, p-HO-, p-Cl-, p-Br-, p-I-, o-F-, m-F- tai p-F-fenyyliasetamido, 2-etoksi-l-naftoyyliamido tai ftaali-imido.

Yllä mainittu 60-asyyliamidoryhmä on tunnettu alan asiantuntijalle sekä luonnosta saaduissa että synteettisissä penisilliineissä ja kefalosporiineissa.

Termillä "alempi alkyyli", jota käytetään tässä selityksessä sellaisenaan tai muiden mainittujen ryhmien yhteydessä, tarkoitetaan suoran tai haarautuneen ketjun omaavaa alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja joita ovat esim. metyyli, etyyli, allyyli, isopropyy-li, butyyli ja t-butyyli. Samalla tavoin termi "alempi alkoksi", jota käytetään tässä selityksessä yksinään tai muiden mainittujen ryhmien yhteydessä, tarkoittaa suoran tai haarautuneen ketjun omaa-via alkoksiryhmiä, jossa on 1-4 hiiliatomia.

Edullisesti R^, R^ ja Rg ovat kaavoissa IIA - IIC vetyatomi tai metyyli- tai etyyliryhmä. Sellaisia sopivia ryhmiä, joilla on kaava 0

II

/c\ s o ovat esim. meripihkahappoimido, ftaali-imido, 1,5,5-trimetyyli-hydantoin-3-yyli, 3,3-dimetyyliglutar-imido ja 3-etyyli-3-metyyli-glutar-imido.

Il 3 63583 on edullisesti ryhmä -ORg, jossa Rg on vetyatomi, metyyli- tai bentsyyliryhmä.

Keksinnön mukaisia atsetidiini-johdannaisia valmistetaan saattamalla penisillaanisulfoksidi-johdannainen, jolla on yleinen kaava 0 0 i. /CH3 ^CH, R,-CH-CH'' R,-CH-CIT CT ^ I I I CV» I I CH> Λ-N-CH-C- -CH-cf·^

IIIA IIIB

joissa kaavoissa R^ on määritelty edellä ja R^ tarkoittaa samaa kuin edellä määritelty R^, ja Rg on vielä silyyliryhmä, jolla on kaava

(R10>3 Si -IV

jossa kaavassa ryhmät R-^g ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin niistä on alempi 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, reagoimaan sellaisen piipitoisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava: f

^10^3 Sl " N\c^R2 V

« 0 jossa kaavassa R2 ja R^q on määritelty edellä, vedettömissä olosuhteissa inertisessä orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa välillä 50 ja l80°C, ja saatu tuote mahdollisesti hydrolysoidaan.

Kuten kaavasta III ilmenee, voi sulfoksidi-ryhmän happiatomi olla β- tai α-asemassa penisilliinirenkaan suhteen. Tässä selityksessä nimitetään näitä isomeerejä vastaavasti S- ja R-sulfoksi-deiksi.

Ryhmä R^ kaavan IIIA ja IIIB mukaisissa lähtöaineissa on edullisesti ryhmä -ORg, jossa Rg on vetyatomi, metyyli- tai bentsyy-liryhmä tai edellä mainittu silyyliryhmä. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa välillä 70-120°C riippuen käytetyn liuottimen palautusjäähdytyslämpötilasta. 15 minuutin ja 1 vuorokauden väliset reaktioajat näyttävät olevan välttämättömät hyvän saannon aikaansaa- il 63583 miseksi (so. aina 70 % teoreettisesta saannosta) esitetyllä lämpötila-alueella .

Esimerkkejä sellaisista kaavan V mukaisista piipitoisista yhdisteistä, joita voidaan käyttää edellä mainitussa menetelmässä, ovat meripihkahappoimidit, ftaali-imidit, hydantoiinit ja glutaari-imidit, joiden typpiatomi on substituoitu ryhmällä (R-j.0^3 Si-, jossa R10 on määritelty edellä ja on edullisesti metyyliryhmä. Spesifisiä esimerkkejä tällaisista reagoivista aineista ovat N-trimetyylisilyy-limeripibkahappoimidi, 3-trimetyylisilyyli-l,5,5-trimetyylihydanto-iini, N-trimetyylisilyyliftaali-imidi, N-trimetyylisilyyli-3,3-dimetyyliglutarimidi ja N-trimetyylisilyyli-3-etyyli-3-metyyliglutar-imidi.

Sen kaavan V mukaisen piipitoisen yhdisteen moolimäärä, jota on käytettävä, riippuu ryhmän merkityksestä kaavoissa IIIA tai IIIB. Kun tämä ryhmä tarkoittaa hydroksiryhmää, on käytettävä riittävästi piipitoista yhdistettä penisillaanisulfoksidin karboksiryhmän silyloimiseksi ennen rikkipitoisen renkaan avautumista. Kun R^ on hydroksiryhmä, käytetään vähintään 3 moolia piipitoista kaavan V mukaista reagoivaa ainetta moolia kohden penisillaanisulfoksidia. Edullisesti käytetään vielä suurempia määriä piipitoista reagoivaa ainetta (aina 50 moolia 1 moolia kohden sulfoksidia). Piipitoinen yhdiste voi myös toimia sinä liuottimena, jossa reaktio toteutetaan.

Reaktioseokseen lisätään kuitenkin tavallisesti lisäliuotinta.

Menetelmässä käytetyt inertiset orgaaniset liuottimet ovat sellaisia, jotka eivät voi vaikuttaa reaktioon, so. ne käsittävät edullisesti molekyylejä, jotka eivät silyloidu käytetyissä reaktio-olosuhteissa. Edullisesti käytetään aproottisia liuottimia. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: heksametyylifosfotriamidi, dimetoksietaani, Ν,Ν-dietyylimetyylisulfonamidi ja metyyli-isobutyy-liketoni. Edullisimpia liuottimia ovat: bentseeni, tolueeni, ase-tonitriili, bentsonitriili, nitrobentseeni, N,N,N',N'-tetrametyyli-urea, N-asetyylimeripihkahappo-imidi, N-asetyyliftaali-imidi, 3-ase-tyyli-l,5,5-trimetyylihydantoiini, dimetyyliasetamidi ja dimetyyli-formamidi. Erittäin edullisia ovat viimemainitut kuusi liuotinta tai niiden seokset. Joskus voidaan käsittelystä saatua saantoa parantaa lisäämällä reaktioseokseen etikkahappoa tai trimetyyli-silyyliasetaattia.

Käytettäessä kaavan IIIA tai IIIB mukaisia lähtöaineita vapaan hapon muodossa, so. kun R^ on hydroksiryhmä, silyloituu ensin penisillaanisulfoksidihappo reaktion johdosta kaavan V mukaisten 5 63583 piipitoisten yhdisteiden kanssa, jonka jälkeen nämä silyloidut penisillaanisulfoksidi-johdannaiset reagoivat kaavanv mukaisten piipitoisten yhdisteiden lisämäärien kanssa yleisen kaavan I mukaisiksi atsetidiini-johdannaisiksi, joissa myös happoryhmä on sily-loitunut.

Puhdistuskäsittelyn edelleen jatkuessa poistetaan silyyliryhmä jälleen atsetidiiniryhmästä, jolloin saadaan yleisen kaavan I mukainen atsetidiinijohdannainen vapaan hapon tai suolan muodossa.

Saadaanko kaavan I mukainen atsetidiini-johdannainen vapaan hapon tai sen suolan muodossa riippuu käytetyistä erotus- ja puhdistusmenetelmistä.

On huomattava, että käytettäessä sellaisia kaavan IIIA tai IIIB mukaisia lähtöaineita, joissa R^ on ryhmä -OR^ ja R^ on silyyliryhmä, jolla on kaava IV, tapahtuu käsittely samalla tavoin ja tällöin saadaan myös kaavan I mukaisia atsetidiini-johdannaisia vapaan hapon tai suolan muodossa verrattuna niihin, jotka saadaan käytetä täessä vastaavia silyloituja atsetidiini-johdannaisia välituotteina. Toiselta puolen kun R^ on kaavan IIIA tai IIIB mukaisissa lähtöaineena käytettävissä penisillaanisulfoksidi-johdannaisissa aminoryhmä - NH - R^ , jossa kaavassa Ry on määritelty edellä, tai ryhmä -OR^, jossa R^ on määritelty edellä kaavan III yhteydessä, mutta ei ole vetyatomi tai kaavojen IV mukainen silyyliryhmä, ei reaktio piipitoisen kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa vaikuta ryhmään R^ ja näin ollen ryhmä R^ täten saadussa yleisen kaavan I mukaisessa atsetidiini-johdannaisessa on identtinen penisillaanisulfoksidi-lähtöaineen ryhmän R^ kanssa.

Sellaisia kaavan I mukaisia atsetidiini-johdannaisia, joissa Rj on ryhmä -OR^, jossa R^ on alempi alkyyliryhmä, kuten edellä kaavan I yhteydessä on määritelty, voidaan myös valmistaa muuttamalla kaavan I mukainen atsetidiini-johdannainen, jossa R^ on hydroksi-ryhmä, joka on saatu jollain edellä kuvatulla menetelmällä, vastaavaksi esteriksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Esimerkiksi kaavan I mukaisia atsetidiinimetyyliestereitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan I mukainen atsetidiini-johdan-nainen reagoimaan vapaan hapon muodossa diatsometaanin kanssa inerti-sessä orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyylieetterissä. Atseti-diinivapaata happoyhdistettä voidaan käyttää tässä reaktiossa sellaisenaan tai liuotettuna tai suspendoituna sopivaan orgaaniseen 6 63583 väliaineeseen, kuten tetrahydrofuraaniin.

Niillä atsetidiini-johdannaisilla, jotka on saatu jonkin edellä kuvatun menetelmän mukaisesti, on tavallisesti kaavassa I esitetty rakenne, so. niiden molekyylissä on (substituoitu) prop-2-enyyli-sivuketju. Joskus voidaan kuitenkin saada myös vastaavia prop-l-enyyli (tavallisesti nimitetään nimellä propenyyli^isomeerejä. Muutamissa tapauksissa kaavan III mukaisen penisillaani-sulfoksidi-johdannaisen ja kaavan V mukaisen piipitoisen yhdisteen välisestä reaktiosta saadaan suoraan ns. iso-atsetidiini- (so. propenyyli)-johdannainen. Muissa tapauksissa saadaan propenyyli-ja prop-2-enyyli-isomeerien seos, joista jokainen isomeeri voidaan erottaa kromatograafisesti piioksidigeeliä käyttäen.

Kaavan I mukainen prop-2-enyyli-atsetidiini-johdannainen voidaan myös muuttaa vastaavaksi propenyyli-isomeeriksi esimerkiksi kuumentamalla varovaisesti pro-2-enyyli-yhdistettä (edullisesti esterin muodossa) trietyyliamiinin kanssa jossain sopivassa orgaanisessa väliaineessa, kuten tetrahydrofuraanissa.

Edellä kuvattujen menetelmien avulla saadut atsetidiini-johdannaiset voidaan erottaa reaktioseoksesta käyttäen tunnettuja menetelmiä esim.: (a) reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännökseen lisätään orgaanista liuotinta ja atsetidiini-johdannainen saadaan sitten käyttämällä fraktioivaa saostamista ja/tai kiteyttämistä, tai (b) reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja atsetidiini-johdannainen saadaan jäännöksestä kromatograafisesti piioksidigeeliä käyttäen.

Reaktioseoksen sisältäessä atsetidiini-johdannaisen vapaan hapon muodossa voidaan tämä erottaa sellaisenaan reaktioseoksesta tai se voidaan muuttaa suolan muotoon.

Tarkoituksella valmistaa esim. kaliumsuoloja reaktioseos ensin väkevöidään ja suodatetaan. Suodokseen lisätään sitten esim. kalium-2-etyylikaproaattia (haluttaessa liuotettuna sopivaan liuot-timeen, kuten propanoliin) tai kaliumasetaattia (joka lisätään tavallisesti sellaisenaan jauheen muodossa), jonka jälkeen atsetidiini-johdannaisen saostettu kaliumsuola erotetaan reaktioseoksesta.

63583 Lähtöaineena edellä kuvatussa menetelmässä käytetyt kaavan IIIA tai IIIB mukaiset penisillaanisulfoksidit voidaan saada käsittelemällä vastaavia penisillaanihappoja, joilla on seuraava kaava: ..S. ^CH,

R, CH C YT -5 VI

1 ^-ch3 - C- n-CH-

0^^ ^ OH

jossa kaavassa R^ on määritelty edellä, hapetusaineella tunnetuilla menetelmillä. Tässä tarkoituksessa käsitellään penisillaanihappo-johdannaisia esimerkiksi inertisessä orgaanisessa liuottimessa tai vedessä sopivalla aktiivista happea aikaansaavalla yhdisteellä, kuten natriumperjodaatilla, perhapolla, vetyperoksidilla, jodibentsee-nidikloridilla tai otsonilla. Sellaisia kaavojen IIIA tai IIIB mukaisia penisillaanisulfoksidijohdannaisia, joissa R·^ on jokin muu kuin hydroksiryhraä, voidaan valmistaa vastaavasta vapaasta penisil-laanihaposta joko ennen sen muuttumista sulfoksidiksi tai tämän jälkeen tunnetulla tavalla.

Kuten edellä jo kuvattiin voidaan vapaan hapon muodossa oleva kaavan III mukainen penisillaanisulfoksidi silyloida keksinnön mukaisen menetelmän aikana reaktion avulla kaavan V mukaisen piipitoi-sen yhdisteen kanssa.

Sellainen kaavan III mukainen penisillaanisulfoksidi, jossa R^ on hydroksiryhraä, voidaan kuitenkin myös muuttaa vastaavaksi johdannaiseksi, jossa on silyloitu karboksiryhmä, erillisessä reak-tiovaiheessa ennen keksinnön mukaisen menetelmän suorittamista, saattamalla vapaa happo reagoimaan silyloimisaineen, kuten esimerkiksi Ν,Ο-bis(trimetyylisilyyli)asetamidin, kanssa inertisessä orgaanisessa liuottimessa.

Kaikkia tämänlaatuisia silyloituja penisillaanisulfoksidi-johdannaisia voidaan käyttää sellaisinaan keksinnön mukaisessa menetelmässä.

8 63583

On huomattava, että ennen kaavan VI mukaisten penisillaani-happojohdannaisten hapettamista vastaaviksi kaavan IIIA tai IIIB mukaisiksi sulfoksideiksi ja myös ennen kuin nämä sulf-oksidit saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen piipitoisen yhdisteen kanssa, samoin kuin muissa alempana kuvatuissa keksinnön mukaisissa menetelmissä, on jokainen ryhmä sivuketjussa R^, joka voi muuttua näiden reaktioiden aikana, kuten esim. vapaa hydroksiryhmä, suojattava ennen näiden reaktioiden suorittamista. Tämä suojaus voidaan toteuttaa penisilliini-ja kefalosporiinikemiasta hyvin tunnetuilla menetelmillä, ja tällöin niihin lisätään edullisesti sellaisia suojaryhmiä, jotka voidaan jälleen helposti poistaa.

Yleisen kaavan V mukaisia piipitoisia yhdisteitä, joista muutamat ovat tunnettuja, voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Tällöin voidaan esimerkiksi silyloimisaine, joka sisältää ryhmän (R^q)^ S^~ (jossa R1Q on määritelty edellä), ja vastaava imidi, jolla on yleinen kaava 0

II

HN R0 \ / 2

C

II

o jossa kaavassa R^ on määritelty edellä, saattaa reagoimaan keskenään vedettömissä olosuhteissa edullisesti inertisessä orgaanisessa liuottimessa (esim. jossain sellaisessa edellä mainitussa liuottimessa, joka on mainittu keksinnön mukaisen valmistusmenettelyn yhteydessä) tai käyttäen ylimäärin itse silyloimisainetta.

Yleisen kaavan I mukaiset atsetidiinijohdannaiset ovat monipuolisia välituotteita valmistettaessa erilaisia terapeuttisesti aktiivisia β-laktaamiyhdisteitä, kuten ilmenee seuraavien menetelmien kuvauksesta.

Yleisen kaavan I mukaisia atsetidiinijohdannaisia voidaan käyttää kefalosporaanihappojohdannaisten saamiseksi.

9 63583

On todettu, että jo atsetidiinijohdannaisten valmistusmenetelmän aikana muodostuu in situ määrättyjä vastaavia Δ^-des-asetoksikefalosporaanihappojohdannaisia, jotka muutamissa tapauksissa on erotettu. Kaavan I mukaiset atsetidiinijohdannai-set muutetaan kuitenkin edullisesti kefalosporaanihappojohdannaisiksi erillisessä reaktiovaiheessa.

Keksinnön mukaisista välituotteista valmistetaan uudella menetelmällä Δ^-desasetoksikefalosporaanihappojohdan-naisia, joilla on yleinen kaava: /Ss R, —CH-CH CH0 1 I I I 2 Vili C-N .c — CH, ^ 3 '«.Ο < R3 jossa kaavassa ja R^ on määritelty kaavan I yhteydessä, joka menetelmä käsittää yleisen kaavan I mukaisen atseti-diinijohdannaisen syklisoimisen (jossa kaavassa eri ryhmät on määritelty tämän kaavan yhteydessä, ja lisäksi kun R^ on ryhmä -OR^, voi R^ olla myös sellainen silyyliryhmä, jolla on kaava IV, jolloin eri ryhmät on määritelty näiden kaavojen yhteydessä) kuivassa orgaanisessa liuottimessa protonin aikaansaavan aineen läsnäollessa.

"Protonin aikaansaavalla aineella" tarkoitetaan yhdistettä, joka kykenee aikaansaamaan katalysoivia H+-ioneja, jotka ovat välttämättömiä syklisoimisreaktion aikana.

Sopivia tähän tarkoitukseen käytettäviä yhdisteitä ovat bromivety-, kloorivety-, tolueeni-p-sulfonihappo ja vä-kevöity rikkihappo, jodivetyhappo, perkloorihappo, typpihappo, kloorihappo, jodihappo, seleenihappo, substituoi-dut etikkahapot, kuten bromietikkahappo, trikloori-etikkahappo, ja trifluorietikkahappo, substituoidut 63583 10 sulfonihapot, kuten trikloorimetyylisulfonihappo ja trifluorimetyyli-sulfonihappo, naftaliinisulfonihappo, oksaalihappo, pikriinihappo ja C-H-hapot, kuten tris-(etyylisulfonyyli)metaani, pentasyanopropeeni, tetrasyanopropeeni, pentasyanosyklopentadieeni, tetrasyanosyklopenta-dieeni, trisyanosyklopentadieeni ja dinitroasetonitriili, tai happo-additiosuola-kompleksi, joka on johdettu näistä hapoista yhdistämällä typpipitoisen emäksen kanssa, tai fosfoniumsuolat, jotka on johdettu näistä hapoista lisäämällä ylidi-yhdisteitä.

Sopivia emäksiä ovat alifaattiset, sykloalifaattiset, aromaattiset tai heterosykliset amiinit, esim. heksametyleenitetra-amiini, aniliini, difenyyliamiini, N-metyylianiliini, dimetyylianiliini, pyridiini ja kinoliini, ja pyridiini ja kinoliini, jotka ovat subs-tituoidut esim. yhdellä tai useammalla alempi alkyyli-, aryyli(alem-pi)alkyyli-, aryyli- tai mono- tai di(alempi)alkyyliamino-ryhmällä, jollaisia ovat esim. pikoliinit, 2-etyylipyridiini, 2-propyylipyri-diini, 2,3-dimetyylipyridiini, 2,5-dimetyylipyridiini, 2,6-dimetyyli-pyridiini, kollidiinit ja 2-dimetyyliaminopyridiini, kinoliini, iso-kinoliini, 3-metyyli-isokinoliini ja myös pyratsoli, imidatsoli tai N-metyyli-imidatsoli.

Edullisia emäksiä ovat pyridiini, substituoidut pyridiinit, kinoliini, substituoidut kinoliinit, imidatsoli ja substituoidut imidatsolit. Edullisiä happoja ovat bromivety- tai kloorivetyhappo. Periaatteessa kaikki emäkset sellaisia lukuunottamatta, jotka sisältävät hydroksiryhmän, ovat sopivia yhdistettäviksi mainitun hapon kanssa, mutta edullisesti käytetään sellaisia typpipitoisia emäksiä, jotka liukenevat käytettyyn orgaaniseen liuottimeen ja joiden pKa-arvo on välillä 4 ja 10.

Yleisen kaavan I mukaisten atsetidiini-johdannaisten syk-lisoiminen kaavan VIII mukaisiksi Δ^-desasetoksikefalosporaanihappo-johdannaisiksi suoritetaan edullisesti lämpötiloissa välillä 40 ja 120°C.

Käytetty inertinen orgaaninen liuotin voi olla mikä hyvänsä sellainen, joka on mainittu edellä yhdisteiden IIIA tai IIIB reaktion yhteydessä kaavan V mukaisen piipitoisen yhdisteen kanssa. Muita sopivia liuottimia ovat esim. klooribentseeni, N,N-dimetyyliasetamidi , dioksaani, tetrahydrofuraani, trietylöeniglykoli-dietyylieetteri, butyyliasetaatti, isoamyyliasetaatti, dietyylioksalaatti, anisoli, hiilitetrakloridi, dimetyylisulfoksidi, metyylietyyliketoni ja halo-geenialkaanit, kuten 1,2-dikloor.i etaani , 1,1-dikloorietaani , 1- bromi-l-kloorietaani, 1,2,3"triklooripropaani, metyleenikloridi ja kloroformi.

11 63583

Kaavan VIII mukaisina tuotteina saadut A^-desasetoksikefa-losporaanihappo-johdannaiset voidaan erottaa reaktioseoksesta tunnetuilla käsittelytavoilla. Kun R^ on amino- tai esteriryhmä voidaan tällainen ryhmä muuttaa haluttaessa karboksiryhmäksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Kaavan VIII mukaisilla A^-desasetoksikefalosporaanihappo-johdannaisilla on antibioottisia ominaisuuksia, jotka tekevät ne voimakkaiksi lääkeaineiksi sekä ihmisiä että eläimiä varten sellaisinaan tai seoksena muiden tunnettujen aktiivisten lääkeaineiden kanssa. Niitä käytetään edullisesti terapeuttisiin tarkoituksiin vapaan hapon tai myrkyttömän suolan, kuten natrium-, kalium- tai kalsiumsuolan muodossa.

Keksinnön mukaisista välituotteista voidaan myös valmistaa 23-asetoksimetyyli-2a-metyyli-penam-johdannaisia, joilla on yleinen kaava 0

II

.CH20-C-CH3 R,-CH-CH^ 1 X.

.C-N-CH IX

xc^

Rj’ jossa kaavassa R^ ja R^' on amino- tai esteriryhmä, joka on määritelty edellä. Reaktio voidaan toteuttaa kuumentamalla kaavan I mukaista atsetidiini-johdannaista tallium (III) asetaatin, palladium (II) asetaatin, elohopea (II) asetaatin tai mangaani (III) asetaatin kanssa inertisessä orgaanisessa liuottimessa, esim. 1,1,2-trikloori-etaanissa, t-butanolissa tai bentseenissä lämpötilassa välillä 40° 120°C.

63583 12 Tämän reaktion aikana saadaan tavallisesti myös kaavan VIII mukainen Δ^-desasetoksikefalosporaanihappo-johdannainen, jossa R-^ on määritelty edellä, ja Rj tarkoittaa samaa kuin edellä, samoin kuin sellainen 3-asetoksi-kefalosporaanihappo-johdannainen, jolla on yleinen kaava: R1—CH-CH CH2

| .CH, X

c -N -5 ^ ^0—C—CH, ^R” jossa ja R^’ on määritelty edellä.

Kaavan IX mukaisten 26-asetoksimetyyli-penam-johdannaisten, joista muutamat ovat tunnettuja, on todettu olevan aktiivisia gram-positiivisia bakteereja vastaan. Nämä johdannaiset voidaan myös muuttaa terapeuttisesti arvokkaiksi kefalosporiineiksi sinänsä tunnetulla tavalla.

Kaavan IX mukainen 2S-asetoksimetyyli-penam-johdannainen voidaan hapettaa ensin tunnetulla tavalla vastaavaksi sulfoksidiksi, joka voidaan sitten muuttaa tunnetun renkaan laajentamismenetelmän avulla sellaiseksi kefalosporaanihappo-johdannaiseksi, jolla on yleinen kaava: R,—CH-CH CH, lii f

-N ^ —ch2—0—C—CH^ XI

U° C^ ^Rt i 3 jossa kaavassa R^ ja R^' on määritelty edellä. Erilaisilla kaavan XI mukaisilla kefalosporiini-johdannaisilla tiedetään olevan terapeuttisesti mielenkiintoisia ominaisuuksia.

Yhteenvetona voidaan todeta, että keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yleisen kaavan I mukaisia atsetidiini-johdannaisia voidaan käyttää: a) uudessa menetelmässä valmistettaessa Δ^-desasetoksikefalo- sporaanihappo-johdannaisia, joilla on kaava VIII ja joilla on antibioottisia ominaisuuksia, 13 63583 b) kaavan IX mukaisten terapeuttisesti aktiivisten 2g-asetoksi-metyyli-penam-johdannaisten valmistamiseksi, ja c) välituotteina menetelmässä valmistettaessa terapeuttisesti arvokkaita kaavan XI mukaisia kefalosporiini-johdannaisia.

On huomattava, että kaavojen VIII-XI mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla erilaisiksi muiksi käyttökelpoisiksi penisilliini- ja kefalosporiini-johdannaisiksi.

Seuraavat esimerkit kuvaavat yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamista ja erilaisia keksinnön mukaisia menetelmiä. Ellei muuta ole mainittu aikaansaatiin PMR-spektrit laitteella "Varian A 60" deuteriumkloroformi-liuoksissa, jotka sisältävät vertailuaineena tetrametyylisilaania. δ-arvot on esitetty yksikössä miljoonasosa (mo).

Esimerkki 1 A. JJOO g:an (4 moolia) meripihkahappoimidiä ja 900 ml:an trietyyliamiinia 2700 mlrssa tolueenia lisättiin 780 ml trimetyyli-kloorisilaania 2 tunnin kuluessa samalla voimakkaasti sekoittaen.

Kun oli kuumennettu palautusjäähdyttäen ja sekoitettu vielä tunnin ajan annettiin seoksen jäähtyä huoneen lämpötilaan. Sakka suodatettiin pois, pestiin 1 litralla tolueenia ja 1 litralla kevytpetrolia (40-60°C) ja yhdistetyt suodokset ja pesunesteet väkevöitiin noin 700 ml:ksi. N-trimetyylisilyylimeripihkahappoimidi erotettiin tislaamalla alipaineessa. Saanto 573 g (3,35 moolia) eli 83,5 %

Kp. 62°C/0,3 mm Hg.

PMR (CCl^) 6: 0,38 (s, 9); 2,62 (s, 4).

IR (CC14): 1770, noin 1705, 1326, 1253, noin 847 cm-1.

B. Seosta, jossa oli 5,3 g bentsyylipenisilliini-S-sulfoksi-dia, 50 g N-asetyylimeripihkahappoimidiä, 12,5 ml N-trimetyylisilyy-li-meripihkahappoimidiä ja 35 ml bentseeniä, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 16 tuntia. Reaktioseoksen /sisälsi 1-(1-trimetyylisilyyli-oksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meripih-kahappoimidotio-atsetidin-2-onia7 annettiin sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan, laimennettiin bentseenillä (200 ml), käsiteltiin värin-poistohiilellä ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin patsas kromatogr af iän avulla piioksidigeeliä käyttäen ja käyttäen elu-oimisaineena 5 /8:sta etikkahappoa etyyliasetaatissa. Fraktiot, jotka sisälsivät alkuperäisen jäännöksen pääkomponentin, yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä hangattiin dietyylieetterin kanssa. Sakkaa käsiteltiin kromatograafisesti toisen kerran, jolloin saatiin 14 63583 1-( l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meripih-kahappoimidotioatsetidin-2-onia puhtaassa tilassa. Rakenne vahvistettiin PMR- ja IR-spektroskopian avulla.

PMR δ: 1,85 (s, 3); 2,7 (leventynyt s, 4); 3,65 (s, 2); 4,71 (s, 1); noin 5,1 (erittäin voimakkaat signaalit, 3)i noin 5,3 (q, J=5 Hz, J» = 8 Hz, 1); 7,25 (5 ); 7,75 (d, J* = 8 Hz, noin 0,8); IR (KBr): 3330, 3090, 3062, 3030, 1770, 1718, 1680-1650, 1525, 1495 cm"1.

C. Seosta, jossa oli 25 g (71 mmoolia) bentsyylipenisilliini- S-sulfoksidia, 250 ml dimetyyliasetamidia ja 75 ml (78,9 g, 460 mmoolia) N-trimetyylisilyylimeripihkahappoimidiä, sekoitettiin 4 tuntia lämpötilassa 105°C. Haihduttamisen jälkeen tyhjössä liuotettiin jäännös 250 ml:an etyyliasetaattia ja pestiin kahdesti nopeasti 125 ml :11a etikkahappopuskuria, pH 1,8.

Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla, sitä käsiteltiin hiilellä ja kun oli lisätty 500 ml tolueenia se väkevöitiin pieneen tilavuuteen. Hangattaessa dietyylieetterin ja N-heksaanin kanssa saatiin 15 g 1-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3~fenyyli-asetamido-4-meripihkahappo-imidotio-atsetidin-2-onia, jonka puhtaus oli 70 % PMR-spektrillä määrättynä käyttäen vertailukohteena 2,6-diklooriase-tofenonia. Täten puhtaan atsetidinonin saanto oli 10,5 g (24,3 mmoolia) eli 34 %.

D. 1-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido- 4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onia, joka oli valmistettu esimerkissä I B kuvatulla tavalla, käsiteltiin diatsometaanin dietyyli-eetteriliuoksella. Kun reaktioseos oli haihdutettu kuiviin, puhdistettiin jäännös patsaskromatograafisesti piioksidigeeliä käyttäen ja käyttäen eluoimisaineena tolueenin ja etyyliasetaatin 5 '3 (t/t) seosta ja lopuksi ainoastaan etyyliasetaattia.

Täten saadun l-(l-metoksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onin rakenne voitiin vahvistaa massa-spektrometrian ja PMR- ja IR-spektroskopian avulla.

PMR <5: 1,87 (s, 3); 2,8l (s, 4); 3,69 (s); 3,76 (s) yhteensä 5; 4,67 (hieman leventynyt s, 1); 5,08 (ABq:n keskus, δγ= 0,09, JAB r 1 Hz) noin 5,15 (d, J = 4,4 Hz) yhteensä 3; noin 5,35 (d, J = 4,4 Hz ja J* = 8,8 Hz, 1); 7,3 ja noin 7,35 (d) yhteensä noin 6; IR (KBr): 3300, 3085, 3065, 3032, 1775, 1720, 1670-1650, 1520 cm"1.

Il 15 63583

Esimerkki 2

Seosta jossa oli 25,5 g (70 mmoolia) bentsyylipenisilliini- S-sulfoksidin metyyliesteriä, 410 ml dimetyyliasetamidia, 56 ml (340 mmoolia) N-trimetyylisilyylimeripihkahappoimidiä ja 1,8 ml etikkahap-poa, sekoitettiin 3,5 tuntia lämpötilassa 105°C. Jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan kaadettiin reaktioseos sellaiseen kylmään seokseen, jossa oli 500 ml etyyliasetaattia ja 1500 ml vettä. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin kahdesti 250 ml;n erillä etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja niitä käsiteltiin hiilellä. Liuos haihdutettiin kuiviin ja sitä hangattiin hiilitetrakloridin kanssa. Jäännös suodatettiin pois, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin. Saatiin 1-(l-metoksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliaset-amido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onia. Saanto 19 g (42,7 mmoolia) eli 61 %.

Esimerkki 3

Seosta, jossa oli 2,25 g (5 mmoolia) 1-(1-metoksikarbonyy-li-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meripihkahappoimido-tio-atsetidin-2-onia (valmistettu esimerkissä 2 kuvatulla tavalla) ja 1,4 ml (10 mmoolia) trietyyliamiinia 100 mlrssa tetrahydrofuraa-nia, sekoitettiin lämpötilassa 65°C 25 minuuttia. Reaktioseos haihdutettiin ja sitä käsiteltiin 25 ml:lla etyyliasetaattia ja se haihdutettiin vielä kerran. Jäännösvaahto liuotettiin 50 ml:an etyyliasetaattia, sitä käsiteltiin hiilellä ja se väkevöitiin pieneen tilavuuteen. Haluttu tuote kiteytyi jäähtyessään. Saatiin l-(l-metoksi-karbonyyli-2-metyylipropenyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meripihkahappo-imidotio-atsetidin-2-onia.

Saanto: 1,25 g (2,9 mmoolia) eli 58 %.

PMR : 2,11 (s, 3); 2,25 (s, 3); 2,71 (s, 4); 3,69 (s, 2); 3,70 (s, 3); 5,00 (dd, 1; J = 8 ja = 5 Hz); 5,25 (d, 1; J = 5 Hz); 6,76 (d, 1; J = 8 Hz); 7,3 (s, 5).

IR (KBr): noin 3300, noin 3065 ja noin 3030, noin 1775, noin 1725, 1665, 1385 , 1365 ja 1140 cm"1.

Esimerkki 4 A. Seosta, jossa oli 500 mg (1,5 mmoolia) bentsyylipenisil- liini-S-sulfoksidia, 1,5 ml N-trimetyylisilyyiimeripihkahappoimidiä, 500 mg N-asetyylimeripihkahappoimidiä ja 5 ml dimetyyliformamidia sekoitettiin lämpötilassa 105°C 3,5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä ja jäännöstä hangattiin asetoni/tolueenin kanssa ja raaka tuote erotettiin suodattamalla. Saanto 590 mg seosta, jonka muodos- 16 63583 tivat pääasiallisesti meripihkahappoimidi ja 1-(l-karboksi-2-metyyli-prop-2-enyyli)-3~fenyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atseti-din-2-oni.

B. Seosta, jossa oli 1 g bentsyylipenisilliini-S-sulfoksidia, 3 ml N-trimetyylisilyylimeripihkahappoimidiä ja 10 ml dimetyyliaset-amidia, kuumennettiin samalla sekoittaen lämpötilassa 105°C 3,5 tuntia. Haihduttamisen jälkeen alipaineessa käsiteltiin reaktioseoksen jäännöstä 50 ml:11a etyyliasetaattia ja liuos pestiin kahdella 50 ml:n erällä etikkahappo/kloorivetyhappopuskuria, pH 1,8. Etyyliasetaatti-liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla, sitä käsiteltiin hiilellä ja kun oli lisätty 100 ml tolueenia se väkevöitiin noin 10 ml:ksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin tolueenilla ja dietyylieetterillä ja kuivattiin. Täten saatu l-(l-karboksi-2-metyyli-prop-2-enyyli) -3~fenyyliasetamido- 4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onin saanto oli 660 mg.

C. Esimerkissä 4 B kuvattu koe toistettiin, mutta tämän lisäksi lisättiin reaktioseokseen 1 g N-asetyylimeripihkahappoimidiä.

Täten saadun l-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fe-nyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onin saanto oli 750 mg.

D. Esimerkissä 4 B kuvattu koe toistettiin lukuunottamatta sitä, että dimetyyliasetamidin sijasta käytettiin liuottimena 10 ml N,N,N* jN’-tetrametyyliureaa.

Täten saadun l-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3” fenyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onin saanto oli 590 mg.

E. Esimerkissä 4 D kuvattu koe toistettiin, mutta reaktio-seokseen lisättiin lisäksi 1 g N-asetyylimeripihkahappoimidiä. Täten saadun 1-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onin saanto oli 390 mg.

Esimerkki 5 A. 250 g (1,7 moolia) ftaali-imidiä suspendoitiin 2,75 litraan asetonitriiliä. Tähän lisättiin 250 ml (1,8 moolia) trietyyliamiinia ja seosta kuumennettiin varovaisesti palautusjäähdyttäen. Sitten lisättiin 250 ml (1,97 moolia) trimetyylikloorisilaania 10 minuutin kuluessa ja reaktioseos väkevöitiin sitten paksuksi tahnaksi. Tämän jälkeen lisättiin 2,5 1 kevytpetrolia (80-110°C), trietyyliammonium-hydrokloridi erotettiin suodattamalla ja pestiin 500 ml:11a kevyt-petrolia. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja väkevöitiin kiteyty- 17 63583 raiseen saakka. Kun oli jäähdytetty jäähdytyslaitteessa useita tunteja, erotettiin N-trimetyylisilyyliftaali-imidi suodattamalla, pestiin pienellä määrällä kevytpetrolia (40-60°C) ja kuivattiin tyhjössä. Saanto: 299 g (1,36 moolia) eli 80 %.

PMR: 0,51 (s, 9); 7,73 (erittäin voimakkaiden signaalien keskus, 4).

B. Seosta, jossa oli 35 g (0,10 moolia) bentsyylipenisilliini- S-sulfoksidia, 125 g (0*57 moolia) N-trimetyylisilyyliftaali-imidiS, 260 ml puhdasta dimetyyliasetamidia ja 15 ml (0,1 moolia) trimetyyli-silyyliasetaattia, kuumennettiin samalla sekoittaen 4,5 tuntia lämpötilassa 105°C. Reaktioseos /sisälsi l-(l-trimetyylisilyylioksikarbo-nyyli)-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-ftaali-imido-tioatsetidin-2-onia7 jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja väkevöitiin tyhjössä (40°C 1 mm Hg). Jäännöstä käsiteltiin 100 ml:lla tolueenia ja se haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin seos, jossa oli 250 ml etyyliasetaattia, 200 ml vettä ja 50 g murskattua jäätä.

Tämän jälkeen pH säädettiin arvoon 1,8 lisäämällä 4-n kloorivetyhap-poa, ja kun oli sekoitettu voimakkaasti 15 minuuttia lämpötilassa 0°C, suodatettiin seos ftaali-imidin poistamiseksi. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kylmällä 0,02-n kloorivetyhapolla ja käsiteltiin hiilellä. Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin kuiviin ja sitä hangattiin etyyliasetaatin kanssa. Haluttu tuote saostettiin ja se poistettiin suodattamalla ja pestiin pienellä tila-vuusmäärällä etyyliasetaattia.

Saatiin 1-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyli-asetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia.

Saanto: 46 g puhtaus 70 % PMR-spektrin perusteella käytettäessä 2,6-diklooriasetofenonia vertailussa. Täten puhtaan atsetidinonin saanto oli 32 g (67 mmoolia) eli 67 %· PMR 6: 1,89 (s, 3); 3,72 (s, 2); 4,87 (s, 1); 5,08 (leveä s, 2); 5,10 (d, 1; J = 4,5 Hz; 5,30 (dd, 1, J = 4,5 Hz ja 8,5 Hz); noin 7,25 (erittäin voimakkaat signaalit, 7); 7,46 (d, 1; J = 8,5 Hz); 7,74 (leveä s, 2).

IR (KBr): 3300, 3085, 3060, 3030, 1770, 1740, 1712, 1665, 1600, 1530 cm"1.

C. Suspensioon, jossa oli 14 g (29 mmoolia) 1-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3~fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atseti-din-2-onia (valmistettu esimerkissä 5 B kuvatulla tavalla) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin liuos, jossa oli 35 mmoolia diatsome-taania dietyylieetterissä. Kirkasta liuosta käsiteltiin etikkahapolla ylimääräisen diatsometaanin poistamiseksi ja haihdutettiin kuiviin.

18 635 8 3

Kun oli lisätty 100 ml bentseeniä liuos suodatettiin , väkevöitiin ja käsiteltiin kromatograafisesti patsaassa, jossa oli 500 g piioksidi-geeliä käyttäen elutoimisaineena tolueenin ja etyyliasetaatin 4:1 (t/t) seosta.

Saatiin 1-(l~metoksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3~ fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia. Saanto 6,2 g (12,6 mmoolia) eli 43 %. Rakenne vahvistettiin massaspektrometrien sekä PMR- ja IR-spektroskopian avulla.

PMR 6: 1,91 (s, 3); 3,51 (s, 3); 3,77 (s, 2); 4,77 (s, 1); 5,05 (leveä s, 1); 5,1¾ (leveä s, 1); 5,13 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,40 (dd, 1, J = 4,5 Hz ja J = 8,5 Hz); 7,30 ja 7,83 (leveät yksittäisviivat, *0; 7,3¾ (s, 5) ja 7,38 (d, 1; J = 8,5 Hz).

IR (KBr): noin 3310, 3090, 3067, 3038, noin 1780, 1740, 1718, noin 1665, 1610, noin 1530, 1055 cm

Esimerkki 6 A. Seosta, jossa oli 3,5 g (10 mmoolia) bentsyylipenisilliini- S-sulfoksidia, 13 g (60 mmoolia) N-trimetyylisilyyliftaali-imidiä, 5 g (25 mmoolia) N-asetyyliftaali-imidiä ja 50 ml dimetyyliformami-dia, sekoitettiin 4 tuntia lämpötilassa 100°C. Kun reaktioseos oli haihdutettu tyhjössä, uutettiin jäännös kloroformilla ja saatu kloro-formiliuos väkevöitiin ja sitä käsiteltiin kromatograafisesti patsaassa. Halutun lopputuotteen sisältävät fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin kuiviin. Kun oli hangattu N-heptaanin kanssa jäännös suodatettiin ja kuivattiin. Täten saadun 1-(l-karboksi-2-metyyli-prop-2-enyyli)-3“fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onin saanto oli 1,7 g (3,5 mmoolia) eli 35 %· Rakenne vahvistettiin IR-ja PMR-spektroskopian avulla.

B. Seosta, jossa oli 2,1 g (6 mmoolia) bentsyylipenisilliini- S-sulfoksidia, 26 g N-asetyyliftaali-imidiä, 7,9 g N-trimetyylisi-lyyliftaali-imidiä ja 30 ml tolueenia, sekoitettiin 3,5 tuntia lämpötilassa 105°C. Jäähdyttämisen jälkeen seos suodatettiin, suodos väkevöitiin ja käsiteltiin kromatograafisesti patsaassa piioksidigeelin avulla, joka oli hapotettu 1 irsella etikkahapolla. Patsas eluoi-tiin ensin 4:1 (t/t) tolueeni-asetoni-seoksella ftaali-imidin poistamiseksi ja sitten 3‘-l (t/t) tolueeni-asetoni-seoksella, joka sisälsi 0,5 % etikkahappoa. Halutun lopputuotteen sisältävät fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 1-(l-karboksi-2-metyy-liprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia. Saanto: 400 mg.

19 63583

Esimerkki 7

Suspensioon, jossa oli IM g (29 mmoolia) 1-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia (valmistettu esimerkissä 5 B kuvatulla tavalla) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin liuos, jossa oli 35 mmoolia diatsome-taania dietyylieetterissä 1 minuutin kuluessa. Ylimääräinen diatso-metaani poistettiin lisäämällä kirkkaaseen liuokseen etikkahappoa, jonka jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 100 ml tetrahydrofuraania ja 7 ml trietyyliamii-nia ja liuosta kuumennettiin lämpötilassa 67°C 15 minuuttia. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, sitä käsiteltiin hiilellä ja se väkevöitiin jälleen pieneen tilavuuteen. Konsentraatti liuotettiin hiilitetrakloridiin (noin 50 ml), suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin kromatograafisesti patsaassa, joka sisälsi 500 g piioksidigeeliä, käyttäen eluoimisaineena tolueenin ja etyyliasetaatin 3:1 (t/t) seosta.

Patsaassa ensin erotettu tuote oli 7-i’enyyliasetamido-K^-desasetoksikefalosporaanihappo (66 mg).

Toinen tuote, joka voitiin erottaa, oli 1-(1-metoksikarbo-nyyli-2-metyylipropenyyli)-3-fenyyliasetamido-M-ftaali-imidotio-at-setidin-2-oni.

Saanto: 6,M g (13 mmoolia) eli 45 %.

PMR (CDCl^, 60 Mc, δ-arvot yksikössä mo, TMS vertailuna): δ: 2,18 (s, 3); 2,29 (S, 3); 3,59 (s, 3); 3,73 (s, 2); M,99 (dd, 1; J = 5,0 ja 7,5 Hz); 5,29 (d, 1; J = 5,0 Hz); 7,01 (d, 1; J = 7,5 Hz); 7,26 (leveä s, 2); 7,32 (s, 5); 7,76 (leveä s, 2).

IR (KBr) : noin 3330, 3090, 3068, 3035, 1778, 17*12, 1715, 1670, noin 1530, 1498, 1052 cm

Kolmas patsaasta saatu fraktio sisälsi M,4'-ditiobis-(l-metoksikarbonyyli-2-metyylipropenyyli)-3-fenyyliasetamido-atsetidin-2-onia/.

Saanto: 365 (5,2 mmoolia) eli 1« %.

PMR 6: 1,98 (s, 3); 2,23 (s, 3); 3,62 (s, 2); 3,76 (s, 3); *1,7*» (dd, 1; J = M,5 Hz ja 7,5 Hz); M,97 (d, 1; J = 4,5 Hz); b,8l (d, 1; J = 7,5 Hz); 7,31 (s, 5).

IR (KBr): noin 3315, 3090, 3065, 3035, 1775, 1728, 1675, noin 1525, 1498, 1225, 1075 cm-1.

Esimerkki 8 A. Seosta, jossa oli 30,2 g (198 mmoolia) heksahydroftaali- 20 63583 imidiä, 60 ml (246 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia ja 240 ml kuivaa asetonitriiliä, sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös kiteytettiin kuivasta N-heptaanista; saanto 20,7 g (92 mmoolia) N-trimetyylisilyyliheksa-hydroftaali-imidiä (46 %).

Rakenne vahvistettiin PMR- ja IR-spektroskopian avulla.

PMR 6: 0,40 (s, 9); 1,30 - 1,90 (m, 8); 2,80 (t, J = 4 Hz).

B. Seosta, jossa oli 2,3 g (6,6 mmoolia) bentsyylipenisilliini- S-sulfoksidia, 9 g (40 mmoolia) N-trimetyylisilyyliheksahydroftaali-imidiä ja 30 ml dimetyyliformamidia, kuumennettiin 2 tuntia lämpötilassa 100°C. Kun reaktioseos oli haihdutettu kuiviin, puhdistettiin jäännös (joka aikaansai todellisuudessa yhden kohdan TLC:ssä) pat-saskromatografian avulla piioksidigeeliä käyttäen käsittelemällä 1 $:sella etikkahapolla ja käyttäen eluoimisaineena 3 $:sta etikka-happoa asetonissa. Fraktiot, jotka sisälsivät alkuperäisen jäännöksen pääasiallisen osan yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin kromatograafisesti toisen kerran piioksidigeelillä, jota oli käsitelty 1 $:sella etikkahapolla, käyttäen eluoimisaineena tolueenin, asetonin ja etikkahapon 8:2:1 (t/t/t) seosta. Tällöin saatiin 1-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3~fenyyli-asetamido-4-heksahydroftaali-imidotio-atsetidin-2-onia, saanto 480 mg.

PMR δ: 1,25 - 2,00 (m, 8); 1,91 (s, 3)j 2,95 (s, 2); 3,72 (s, 2); 4,82 (s, 1); 5,09 (s, 2); noin 5,16 (d, 1; J = 5 Hz); 5,38 (q, 4; J = 5 Hz ja J = 7 Hz); noin 7,20 (d, 1); 7,30 (s, 5); 9,25 (s, 1).

IR (CHC13 ); 3380, 2940, 1775, 1720, 1665, 1340, 1160 cm'1.

Esimerkki 9 A. Seosta, jossa oli 28,4 g (20 mmoolia) 1,5,5“trimetyyli- hydantoiinia, 48 ml (14 mmoolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)-asetami-dia ja 240 ml asetonitriiliä, sekoitettiin 27 tuntia huoneen lämpötilassa. Kun reaktioseos oli haihdutettu kuiviin, hangattiin jäännöstä N-heptaanin kanssa, jolloin saatiin 19,1 g (8,9 mmoolia) 3-trimetyyli-silyyli-1,5,5-trimetyylihydantoiinia (31 %).

PMR δ: 0,42 (s, 9); 1,34 (s, 6); 2,84 (s, 2); IR (CHClj): 2950, 1755, 1690, 1595 cm'1.

E. Seosta, jossa oli 5,3 g (15 mmoolia) bentsyylipenisilliini- S-sulfoksidia, 18 g (90 mmoolia) 3-trimetyylisilyyli-l,5,5-trimetyy-lihydantoiinia, 5,5 g (30 mmoolia) 3-asetyyli-l,5,5-trimetyylihydan-toiinia ja 75 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 3 tuntia lämpötilassa 100°C. Kun reaktioseos /Joka sisälsi 1-(1-trimetyylisilyyli- 21 63583 oksikarbonyy li-2-metyyliprop-2-enyyli) -3~fenyyliasetamido-4- (1,5,5-trimetyylihydantoin-3-yyli)tio-atsetidin-2-onia7 oli haihdutettu tyhjössä, liuotettiin jäännös kloroformiin ja sitä käsiteltiin kahdesti kromatograafisesti piioksidigeelipatsaassa. Fraktiot, jotka sisälsivät halutun lopputuotteen, otettiin talteen ja haihdutettiin kuiviin. Hankaamisen jälkeen n-heptaanin kanssa suodatettiin jäännös ja kuivattiin. Saanto 1,3 g (2,8 mmoolia) 1-(l-karboksi-2-metyyli-prop-2-enyyli) -3-fenyy liasetamido-4-(1,5,5-trimetyylihydantoin-3~ yyli)tio-atsetidin-2-onia.

Rakenne voitiin vahvistaa IR- ja PMR-spektroskopian avulla. PMR 6: 1,36 (s, 6); 1,87 (s, 3); 2,85 (s, 3); 3,69 (s, 2); 4,86 (s, 1); 4,99 (1, d; J = 4,5 Hz); 5,09 (s, 2); 5,38 (1, q; J = 4,5, J’ = 8,5 Hz); 7,29 (s, 5); 7,77 (1, d; J = 8,5 Hz); 8,28 (s, 1).

C. Seosta, jossa oli 350 mg (1 mmoolia) bentsyylipenisilliini- S-sulfoksidia, 3,9 g (23 mmoolia) 3-asetyyli-l,5,5-trimetyylihydanto-iinia, 1,2 g (6 mmoolia) 3-trimetyylisilyyli-l,5,5-trimetyylihydanto-iinia ja 5 ml tolueenia, sekoitettiin 2 tuntia lämpötilassa 100°C.

Kun reaktioseos oli haihdutettu kuiviin, puhdistettiin jäännös samalla tavoin kuin esimerkissä 8 on kuvattu. Saatiin 240 mg 1-(1-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-(1,5,5-trimetyylihydan-toin-3-yyli)tio-atsetidin-2-onia, saanto 51 %·

Esimerkki 10 A. Seosta, jossa oli 14,1 g (0,1 moolia) 3*3 dimetyyliglutar-imidia, 26 ml (0,1 moolia) N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia ja 120 ml asetonitriiliä, sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa.

Kun liuos oli haihdutettu kuiviin tyhjössä, liuotettiin jäännös 200 ml:an n-heptaania ja tämä liuos pantiin sivuun 16 tunniksi lämpötilaan 0°C. Kun kiteinen sakka oli erotettu suodattamalla, väkevöi-tiin suodos 50 ml:ksi ja pantiin sivuun 16 tunnin ajaksi lämpötilaan 0°C. Toinen kide-erä otettiin talteen. Tällä tavoin saatiin kaikkiaan 15,6 g (0,073 moolia) N-trimetyylisilyyli-3,3-dimetyyliglutarimidiä, saanto 73 %· Rakenne voitiin vahvistaa PMR- ja IR spektroskopian avulla.

PMR δ: 0,38 (s, 9); 1,07 (s, 6); 2,40 (s, 4).

B. Seosta, jossa oli 2,3 g (6,5 mmoolia) bentsyylipenisilliini- S-sulfoksidia, 8,5 g (40 mmoolia) N-trimetyylisilyyli-3,3-dimetyyliglutarimidiä ja 30 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 3>5 tuntia lämpötilassa 100°C. Reaktioseoksen /sisälsi 1-(1-trimetyylisilyyli-oks ikarbonyyli-2-metyylipropenyyli)-3-fenyyliasetamido-4-(3,3-dime- tyyliglutarimido)tio-atsetidin-2-onia7 väkevöimisen jälkeen 2 2 63583 kuiviin liuotettiin jäännös seokseen, jossa oli 50 ml etikkahappoa ja 50 ml vettä, joka sisälsi 2 % etikkahappoa. Kun pH oli säädetty arvoon 1,8 4-n kloorivetyhapolla erotettiin kerrokset toisistaan ja orgaanista kerrosta käsiteltiin värinpoistohiilellä ja se väkevöi-tiin. Liuottimen haihduttamisen jälkeen tyhjössä liuotettiin jäännös pieneen määrään kloroformia ja sitä käsiteltiin kromatograafisesti piioksidigeelipatsaassa, jota oli käsitelty 1 ^:sella etikkahapolla. Eluoimisaineena käytettiin tolueenin, asetonin ja etikkahapon 5:2:1 (t/t/t) seosta. Pääasiallisin fraktio haihdutettiin kuiviin ja jäännös pestiin vähäisellä määrällä metyyli-isobutyyliketonia.

Saatiin 430 mg 1-(l-karboksi-2-metyylipropenyyli)-3-fenyyliasetamido- 4-(3,3-dimetyyliglutarimido)tio-atsetidin-2-onia.

PMR (CDClj + DMS0-d6 + CD^COCD^) 6: 1,02 (s, 6); 2,14 (s, 3); 2,27 (s, 3); 2,57 (s, 4); 3,67 (s, 2); 5,05 ja 5,15 (dd, 1; J = 5 Hz ja J = 7,5 Hz); 5,37 (d, 1; J = 5 Hz); 7,33 (s, 5); 7,94 (d, 1; J = 7,5 Hz); 8,93 (s, 1).

IR (KBr): 3320, 2960, 1775, 1700, 1500, 1220, 1120 cm"1.

Esimerkki 11 A. Seosta, jossa oli 15,5 g (0,1 moolia) 3-etyyli-3-metyyli-glutarimidiä, 25 ml (0,1 moolia) Ν,Ο-bis(trimetyylisilyyli)asetami-dia ja 120 ml asetonitriiliä, sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja väkevöitiin sitten. Kun jäännös oli liuotettu 50 ml:an heptaania, pantiin tämä liuos syrjään lämpötilaan 0°C 24 tunniksi. Kiteinen materiaali suodatettiin sitten pois, jolloin emäliuoksesta saatiin toinen erä. Saanto 3,5 g N-trimetyylisilyyli-3~etyyli-3-metyyliglutarimidiä.

PMR 6: 0,39 (s, 9); noin 1,00 (m, 8); 2,39 (s,,..

B. Kun oli lisätty 9,1 g (40 mmoolia) N-trimetyylisilyyli- 3-etyyli-3-metyyliglutarimidiä liuokseen, jossa oli 2,3 g (6,5 mmoolia) bentsyylipenisilliini-S-sulfoksidia 30 mlrssa dimetyyliformami-dia, sekoitettiin reaktioseosta 3,5 tuntia lämpötilassa 100°C ja se väkevöitiin sitten tyhjössä. Kun jäännös /Joka sisälsi 1-(1-trimetyy-lisilyylioksikarbonyyli-2-metyylipropenyyli)-3~fenyyliasetamido-4- (3~etyyli-3-metyyliglutarimido)tio-atsetidin-2-onia7 oli liuotettu seokseen, jossa oli 50 ml etikkahappoa ja 50 ml vettä, joka sisälsi 2 % etikkahappoa, säädettiin pH arvoon 1,8 4-n kloorivetyhapolla ja kerrokset erotettiin. Etyyliasetaattikerrosta käsiteltiin värinpois-tohiilellä ja se väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin pieneen määrään kloroformia ja sitä käsiteltiin kromatograafisesti piioksidi-

II

23 63583 geelipatsaassa, joka oli kyllästetty 1 J5:sella etikkahapolla, käyttäen eluoimisaineena tolueenin, asetonin ja etikkahapon 8:2:1 (t/t/t) seosta. Pääasiallisin fraktio haihdutettiin kuiviin. Saatiin 120 mg 1- (l-karboksi-2-metyylipropenyyli)-3-i,enyyliasetamido-1l-(3“ etyyli-3-metyyliglutarimido)tio-atsetidin-2-onia.

PMR (CDCl-j ja hivenmäärä DMS0-d6:tta) 6: 0,86, 0,95 ja 0,96 (pääsignaalit, 8); 2,15 (s, 4); 2,29 (s, 3); 2,29 (s, 3); 2,55 (s, 4); 3,68 (s, 2); 5,07 ja 5,16 (dd, 1; J = 5 Hz ja J = 7,5 Hz); 5,37 (d, 1; J = 5 Hz); 7,33 (s, 5); 7,54 (s, 5); noin 9,00 (s, leveä 1).

IR (KBr): 3350, 2975, 1780, 1700, 1550, 1220 cm"1.

Esimerkki 12 A. Liuokseen, jossa oli 20 g (57 mmoolia) fenoksimetyylipeni-silliini-S-sulfoksidia 200 mlrssa dimetyyliasetamidia, lisättiin 60 ml (350 mmoolia) trimetyylisilyylimeripihkahappoimidiä. Kun reaktio-seosta oli sekoitettu 3 tuntia lämpötilassa 100°C poistettiin liuotin alipaineessa ja jäännös /Joka sisälsi 1-(1-trimetyylisilyylioksi-karbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenoksiasetamido-4-meripihka-happoimidotio-atsetidin-2-onia7 liuotettiin seokseen, jossa oli 200 ml etyyliasetaattia ja 200 ml vettä, joka sisälsi 2 % etikkahappoa.

Kun pH oli säädetty arvoon 1,7, käsiteltiin etyyliasetaattikerros värinpoistohiilellä, laimennettiin 500 ml:11a tolueenia ja väkevöi-tiin. Täten saatu amorfinen kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä, liuotettiin minimimäärään kloroformia ja käsiteltiin kromatograafisesti piioksidigeelipatsaassa, joka oli kyllästetty 1 ?:sella etikkahapolla, käyttäen eluoimisaineena toluee-nin, asetonin ja etikkahapon 6:2:1 (t/t/t) seosta. Halutun tuotteen sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Saatiin 2,6 g 1-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3~fenoksiasetamido-4-meripihkahappo-imidotio-atsetidin-2-onia.

PMR 6: 1,91 (s, 3); 2,79 (s, 4); 4,64 (s, 2); 4,83 (s, 1); 5,16 (s, 2); 5,17 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,45 ja 5,58 (dd, l; J = 4,5 Hz ja J = 8 Hz); 6,80 - 7,40 (m, 5); 8,61 (d, 1; J = 8 Hz).

IR (KBr): 3300, 2950, 1775, 1725, 1250, 1150 cm-1.

B. Seosta, jossa oli 550 mg (1,5 mmoolia) fenoksimetyylipe-nisilliini-R-sulfoksidia, 1,5 ml (8,8 mmoolia) N-trimetyylisilyyli-meripihkahappoimidiä ja 5 ml dimetyyliasetamidia, sekoitettiin 2 tuntia lämpötilassa 8o°C ja väkevöitiin sitten.

Täten saatua öljyä käsiteltiin kromatograafisesti piioksidigeelipatsaassa, joka oli kyllästetty 1 %:sella etikkahapolla, 24 63583 käyttäen eluoimisaineena tolueenin, asetonin ja etikkahapon 6:2:1 (t/t/t) seosta.

Halutun tuotteen sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Saatiin 120 mg valkoista 1-(l-karboksi-2-metyyli“ prop-2-enyyli)-3-fenoksiasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin- 2-onia. Rakenne vahvistettiin PMR- ja IR-spektroskopian avulla. Esimerkki 13

Seosta, jossa oli 12,9 g (30 mmoolia) e-etoksi-a-naftyyli-penisilliini-S-sulfoksidia, 30 ml (175 mmoolia) N-trimetyylisilyyli” meripihkahappoimidiä ja 100 ml dimetyyliasetamidia, sekoitettiin 4,5 tuntia lämpötilassa 100°C. Kun liuotin oli poistettu alipaineessa ja lisätty kuivaan jäännökseen 100 ml tolueenia kiteytyi meripihka-happoimidi. Suodattamisen jälkeen suodos /Joka sisälsi l-(l-trimetyy~ lisilyylioksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3~3-etoksi-o-naftoyy-liamino-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onia7 haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 150 ml:an etyyliasetaattia ja tämä liuos jäähdytettiin lämpötilaan 4°C ja pestiin kolmasti 500 ml:n eril" lä vesipitoista etikkahappoliuosta, joka oli puskuroitu 4-n kloori-vetyhapolla pH-arvoon 2,6.

Kuivaamisen ja etyyliasetaattiliuoksen käsittelemisen jälkeen värinpoistohiilellä liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin kromatograafisesti piioksidigeelipatsaassa käyttäen eluoimisaineena etikkahapon, asetonin ja tolueenin 1:2:8 (t/t/t) seosta. Saatiin 1,0 g l-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3"6” etoksi-a-naftoyyliamino-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onia, PMR δ: 1,31 (t, 3j J = 6,5 Hz); 1,80 (s, 1); 2,57 (s, 4); 4,05 (q, 2; J = 6,5 Hz); 4,84 (s, 1) 5,00 (s, 2); 5,10 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,41 ja 5,53 (dd, 1; J = 4,5 Hz ja J = 7,5 Hz); noin 6,85 - 7,80 (m, 6); 8,06 (d, 1; J = 7,5 Hz).

IR (KBr): 3300, 3000, 1790, 1780, 1735, 1520, 1310, 1260, 1160 cm-1. Esimerkki 14

Seosta, jossa oli 1,8 g (5 mmoolia) fenoksimetyylipenisil-liini-S-sulfoksidia ja 6,6 g (30 mmoolia) N-trimetyylisilyyliftaali-imidiä 35 ml:ssa dimetyyliasetamidia, kuumennettin lämpötilassa 100°C 2 tuntia. Reaktioseos /_sisälsi 1-(1-trimetyylisilyylioksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenoksiasetamido-4-ftaali-imidotio-atse-tidin-2-onia7 haihdutettiin kuiviin, käsiteltiin 30 ml:11a dikloori-metaania ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin ja puhdistettiin kromatograafisesti piioksidigeelipatsaassa, joka oli kyllästetty 1 $5:sella etikkahapolla, käyttäen eluoimisaineena tolueenin ja asetonin 4:1 25 63583 (t/t) seosta, joka sisälsi 0,5 % etikkahappoa. Saatiin l-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli) -3-fenoksiasetamido-4-ftaali-imidotio-atseti-din-2-onia. Saanto: 1,11 g (2,24 mmoolia) eli 45 %.

PMR ö: 1,97 (s, 3); 4,66 (s, 2); 4,85 (s, 1); 5,12 (leveä s, 2); 5,24 (d, 1; J = 5,0 Hz); 5,50 (dd, 1; J = 5,0 Hz ja J = 8,5 Hz); 6,9 - 7,9 (erittäin voimakkaat signaalit, 9); 8,39 (d, 1; J = 8,5 Hz).

IR (KBr): 3300, 1780, 1740, 1710, 1660, 1590, 1520, 1490, 1360, 1290, 1220, 1170, 1090, 1060 cm-1.

Esimerkki 15 A. Seosta, jossa oli 200 g (0,57 moolia) bentsyylipenisillii-ni-S-sulfoksidia, 600 ml (3,68 moolia) N-trimetyylisilyylimeripihka-happoimidiä ja 2000 ml dimetyyliasetamidia, sekoitettiin typpikehässä 5 tuntia lämpötilassa 100°C. Väkevöimisen jälkeen reaktioseos laimennettiin 2000 ml:11a etyyliasetaattia ja pestiin kolmasti kaikkiaan 1750 ml :11a kylmää, puskuroitua 2 #:sta etikkahappoiliuosta, joka oli säädetty 2-n kloorivetyhapolla pH-arvoon 1,8.

Orgaaninen kerros suodatettiin, suodos kuivattiin magnesium-sulfaatin avulla, käsiteltiin värinpoistohiilellä, väkevöitiin paksuksi öljyksi ja liuotettiin pieneen määrään kloroformia. Seosta käsiteltiin kromatograafisesti piioksidigeelipatsaassa käyttäen eluoimis-aineina vastaavasti kloroformin ja tolueenin 1:4 (t/t) seosta, toluee-nin ja asetonin 5:1 (t/t) seosta ja sellaista tolueenin ja asetonin 5:1 (t/t) seosta, joka sisälsi 1 %:n etikkahappoa. Kun tämä käsittely oli toistettu oikeiden fraktioiden saamiseksi, voitiin erottaa kaksi tuotetta, nimittäin 1-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyli-asetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-oni (19 g) ja 7-fe-nyyliasetamido-Δ^-desasetoksikefalosporaanihappo (10 g). Rakenteet vahvistettiin PMR- ja IR-spektroskopian avulla.

B. Liuolta, jossa oli 1,1 g (3 mmoolia) 6-ftaali-imidopenisil-laanihappo-R-sulfoksidia 20 ml:ssa dimetyyliasetamidia, käsiteltiin 4 g:11a (18 mmoolia) N-trimetyylisilyyliftaali-imidiä lämpötilassa 100°C. 4 tunnin kuluttua väkevöitiin seos /sisälsi 1-(1-trimetyylisilyy lioksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-ftaali-imido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia/, jäännös liuotettiin 30 ml:an dikloori-metaania ja liuos suodatettiin. Suodos puhdistettiin kromatograafisesti piioksidigeelipatsaassa, joka oli kyllästetty 1 i:sella etik-kahapolla käyttäen eluoimisaineena tolueenin ja asetonin 4:1 (t/t) seosta, joka sisälsi 0,5 % etikkahappoa. Saatiin 100 mg 7-ftaali-imido-Ä^-desasetoksikefalosporaanihappoa ja 210 mg 1-(1-karboksi- 26 63583 2-metyyliprop-2-enyyli)-3-ftaali-imido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia, jossa oli epäpuhtautena dimetyyliasetamidia.

PMR 6: 2,14 (s, 3); 5,13 (s, 1); 5,32 (s, 2); 5,44 (d, 1,- J = 5,0 Hz); 5,75 (d, 1; J = 5,50 Hz); 7,7 - 8,1 (erittäin voimakkaat signaalit, 8).

IR (KBr): 1780, 1770, 1740, 1710, 1600, 1390, 1280, 1050 cm"1. Esimerkki 16

Seosta, jossa oli 430 mg 1-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onia (valmistettu esimerkissä 1 B kuvatulla tavalla), 0,8 ml N,0-bis(tri-metyylisilyyli)asetamidia, 0,2 ml 5,8 molaarista a-pikoliinihydro-bromidin liuosta dikloorietaanissa,. 0,2 ml α-pikoliinia ja 7 ml bentseeniä, kuumennettiin 3 tuntia lämpötilassa 80°C. Reaktioseos kaadettiin sitten jääveteen ja etyyliasetaattiin. Kun oli pesty etyyliasetaatilla pH-arvossa 7, uutettiin vesipitoinen kerros etyyliasetaatilla, pH 3,2. Orgaaninen liuos haihdutettiin sitten kuiviin ja jäännöstä hangattiin dietyylieetterin kanssa. Saatu tuote oli identtis-tä 7-fenyyliasetamido-A^-desasetoksi-kefalosporaanihapon autenttisen näytteen kanssa ohutkerrbskromatografiässä. Saanto: 100 mg eli 30 Tuotteen autenttisuus todettiin IR-spektroskopian ja mikrobiologisen kokeen avulla käyttäen kokeessa mikro-organismia Escherichia coli .

Esimerkki 17

Seosta, jossa oli 45 mg 1-(1-metoksikarbonyyli-2-metyyli-prop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atseti-din-2-onia (valmistettu esimerkissä 1 D kuvatulla tavalla), 0,05 ml Ν,Ο-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia, 0,02 ml 5,8 molaarista a-piko-liinihydrobromidin dikloorietaaniliuosta, 0,02 ml α-pikoliinia ja 0,7 ml bentseeniä, kuumennettiin 3 tuntia lämpötilassa 80°C. Reaktio-seos laimennettiin sitten 3 ml :11a etyyliasetaattia, pestiin kloori-vetyhappoliuoksella ja vedellä, kuivattiin molekyyliseulojen avulla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin sitten kloroformiin ja sitä käsiteltiin tetrakloorimetaanilla ja ligroiinilla. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin ligroiinilla ja kuivattiin. Se oli identtistä 7-fenyyliasetamido-A^-desasetoksikefalosporaanihapon me-tyyliesterin autenttisen näytteen kanssa ohutkerroskromatograafisessa käsittelyssä. Saanto: 10 mg eli 29 % Rakenne vahvistettiin IR- ja PMR-spektroskopian avulla.

PMR (CDC13 ja DMS0-d6, 60 Mc) n 27 63583 6: 2,09 (s, 3); 3,10 (d, 1; J = 18 Hz); 3,47 (d, 1; J = 18 Hz); 3,58 (s, 2); 3,78 (s, 3); 4,87 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,56 ja 5,71 (dd, 1; J = 4,5 Hz ja J = 8 Hz): 7,2 (s, 5); 8,01 (d, 1; J = 8 Hz).

IR (KBr): 3275, 1770, 1720, 1640, 1530 cm"1.

Esimerkki 18

Seosta, jossa oli 3,8 g (8,5 mmoolia) l-(1-metoksikarbo-nyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-meripihkahappo-imidotio-atsetidin-2-onia (valmistettu esimerkissä 1 D kuvatulla tavalla), 3,4 g (8,3 mmoolia) tallium (III) asetaattia, 1,5 ml H20:ta ja 175 ml 1,1,2-trikloorietaania, sekoitettiin typpikehässä 4 tuntia lämpötilassa 80°C. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jäännös uutettiin metyleenikloridilla ja etyyliasetaatilla. Uutteen väkevöimisen jälkeen liuotettiin jäännös pieneen määrään kloroformia ja erotettiin kromatograafisesti piioksidigeelipatsaassa käyttäen eluoimisaineena tolueenin ja etyyliasetaatin 1:1 (t/t) seosta. Saatiin 2 fraktiota, jotka oli kuvattu eluoimiskäsittelyn yhteydessä.

Ensimmäinen fraktio haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin pieneen määrään metyleenikloridia. Saostamisen jälkeen dietyy-lieetterillä saatiin 120 mg 7~fenyyliasetamido-A^-desasetoksikefalo-sporaanihapon metyyliesteriä.

Tämän fraktion emäliuoksesta voitiin saada 360 mg toista yhdistettä, nimittäin metyyli-20-asetoksimetyyli-2a-metyyli-60-fe-nyyliasetamidopenam-3a-karboksylaattia, öljymäisen jäännöksen muodossa.

PMR δ: 1,45 (s, 3); 2,02 (s, 3); 3,63 (s, 2); 3,77 (s, 3); 3,64 ja 4,31 (ABq, 2; J = 12 Hz); 4,64 (s, 1); 5,53 (d, 1; J = 4 Hz); 5,65 (dd, 1; J = 4 Hz ja J = 9 Hz); 6,81 (d, 1; J = 9 Hz); 7,29 (s, 5).

IR (CHC13); 3370, 1780, 1750, 1680, 1500 cm"1.

Toinen fraktio väkevöitiin tyhjössä ja käsiteltiin kroma-tograafisesti toisen kerran. Saatiin 360 mg metyyli-3-asetoksi-3-metyyli-7-fenyyliasetamidokefam-4-karboksylaattia.

PMR 6: 1,52 (s, 3); 1,80 (s, 3); 3,24 ja 3,69 (ABq, 2; J = 14 Hz); 3,64 (s, 2); 3,75 (s, 3); 4,70 (s, 1); 5,24 (d, 1; J = 4,5 HZ); 5,47 ja 5,61 (dd, 1; J = 4,5 Hz ja J = 9 Hz); 6,28 (d, 1; J = 9 Hz); 7,29 (s, 5).

IR (CHCI3): 3430, 1770, 1750, 1680, 1500 cm'1.

Esimerkki 19

Seosta, jossa oli 4,4 g (10 mmoolia) bentsyylipenisilliini- 28 63583 S-sulfoksidin bentsyyliesteriä, 12,5 g (57 mmoolia) N-trimetyylisi-lyyliftaali-imidiä, 0,2 ml (4 mmoolia) etikkahappoa ja 26 ml dimetyy-liasetamidia, sekoitettiin 3 tuntia lämpötilassa 105°C· Dimetyyliaset-amidi haihdutettiin samalla kun lisättiin tolueenia, jonka jälkeen ftaali-imidi erotettiin suodattamalla. Suodokseen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja vettä ja säädettiin kloorivetyhapolla pH-arvoon 2. Kun oli sekoitettu 5 minuuttia, erotettiin ftaali-imidin toinen erä suodattamalla, molemmat kerrokset erotettiin toisistaan ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, sitä käsiteltiin värinpoistohiilellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin kuiviin. Jäännös uutettiin pienellä määrällä tolueenia (10-25 ml) ja tätä uutetta käsiteltiin kromatograafisesti piioksidigeelipatsaassa käyttäen eluoimis-aineena tolueeni-etyyliasetaattiseoksia (5:1 - 3:2 t/t).

Saatiin 300 mg 1-(1-bentsyylioksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia.

PMR δ: 1,92 (s, 3)J 3,73 (s, 2); 4,89 (s, 1); 5,08 (s, 3); 5,12 (s, 1); 5,18 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,36 (dd, 1; J = 4,5 Hz ja J = 8 Hz); 7,26 (d, 1; J = 8 Hz); noin 7,20 - 7,60 (m, 10); 7,77 (s, 4).

IR (KBr): 3300, 1775 1735, 1705, 1660, 1280, 1050 cm-1.

Saatiin saman tuotteen toista erää 3,4 g, mutta siinä oli vielä epäpuhtautena jonkin verran lähtöainetta.

Esimerkki 20

Seosta, jossa oli 4,8 g (10 mmoolia) bentsyylipenisilliini- S-sulfoksidin p-nitrobentsyyliesteriä, 12,5 g (57 mmoolia) N-trimetyy-lisilyyliftaali-imidiä, 0,1 ml (2 mmoolia) etikkahappoa ja 26 ml di-metyyliasetamidia, sekoitettiin 4 tuntia lämpötilassa 105°C. Liuotin poistettiin alipaineessa ja öljymäiseen jäännökseen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja 100 ml vettä. Seos hapotettiin sitten kloorivetyhapolla pH-arvoon 2. Seosta, joka sisälsi sakan, käsiteltiin värinpoistohiilellä ja se suodatettiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin.

Jäännös uutettiin pienellä määrällä tolueenia (25 ml) ja tätä uutetta käsiteltiin kromatograafisesti piioksidigeelin avulla käyttäen eluoimisaineena tolueenin ja etyyliasetaatin 4:1 (t/t) seosta. Tällöin saatiin vaahtoa, jota käsiteltiin värinpoistohiilellä etyyliasetaatissa. Suodattamisen ja kuiviin haihduttamisen jälkeen saatiin 140 mg 1-(l-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia.

29 63583 PMR δ: 1,91 (s, 3); 3,76 (s, 2); 4,97 (s, 1); 5,07 (d, 1; J = 4,5 Hz); 5,07 (s, 1); 5,15 (s, 1); 5,18 (s, 1); 5,32 (dd, 1; J = 4,5 Hz ja J = 8 Hz); 7,27 (d, 1; J = 8 Hz); 7,36 (s, 5); 7,44 (d, 2); J = 8,5 Hz); 7,78 (s, 4); 8,11 (d, 2; J = 8,5 Hz).

IR (KBr): 3400, 1780, 1740, 1710, 1510, 1350, 1290, 1060 cm'1.

Toinen elutoitu komponentti oli isomeeri, 1-(1-p-nitro-bentsyy lioksikarbonyyli-2-metyylipropenyyli)-3-fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-oni (511 mg), joka erotettiin kiteisenä materiaalina etyyliasetaatista.

PMR 6: 2,25 (s, 3); 2,35 (s, 3); 3,75 (s, 2); 4,91 (dd, 1; J = 5,5 Hz ja J = 7,5 Hz); 507 ja 5,32 (q, 2; J = 14 Hz); 518 (d, 1; J = 5,5 Hz); 6,67 (d, 1; J = 7,5 Hz); 7,38 (s, 5); 7,42 (d, 2; J = 8,5 Hz); 7,83 (s, 4); 8,07 (d, 2; J = 8,5 Hz); IR (KBr): 3350, 1785, 1740, 1720, 1520, 1355, 1300, 1230, 1070, 1080 cm-1.

Esimerkki 21

Seosta, jossa oli 5 g (10 mmoolia) bentsyylipenisilliini- S-sulfoksidin trimetyylisilyyliesteriä, 12,5 g (57 mmoolia) N-trime-tyylisilyyliftaali-imidiä, 0,6 ml (10 mmoolia) etikkahappoa ja 26 ml dimetyyliasetamidia, sekoitettiin 3,5 tuntia lämpötilassa 105 C. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja väkevöitiin tyhjössä .

Jäännökseen lisättiin 100 ml kylmää etyyliasetaattia ja 50 ml kylmää vettä ja hapotettiin kloorivetyhapolla (pH 1,5)· Seos suodatettiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, sitä käsiteltiin värinpoistohiilellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös uutettiin pienellä määrällä tolueenia. Tätä uutetta käsiteltiin värinpoisto-hiilellä ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Saatiin 3,8 g 1—(1— karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-ftaali-imido-tio-atsetidin-2-onia, saanto 79 %. Rakenne vahvistettiin PMR- ja IR-spektroskopian avulla.

Esimerkki 22

Seosta, jossa oli 2,8 g (7 mmoolia) bentsyylipenisilliini- S-sulfoksidin t-butyyliamidia, 8,8 g (40 mmoolia) N-trimetyylisilyyliftaali-imidiä , 0,2 ml (4 mmoolia) etikkahappoa ja 18 ml dimetyyliasetamidia, sekoitettiin 3,5 tuntia lämpötilassa 105°C. Jäähdyttämisen jälkeen kaadettiin reaktioseos 150 ml:an vettä ja 50 ml:an etyyliasetaattia. Kerrokset erotettiin ja vesipitoinen kerros uutettiin kolmasti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivat- 30 ______ l 63583 tiin ja väkevöitiin. Saostuneen ftaali-imidin suodattamisen jälkeen lisättiin suodokseen N-heksaania. Saatiin 3,5 g kiinteätä materiaalia, joka aikaansai todellisuudessa yhden läikän ohutkerroskromato-grammissa. Kromatograafisen käsittelyn jälkeen piioksidigeelin avulla käyttäen eluoimisaineina tolueenin ja etyyliasetaatin seoksia (4:1 -2:1 t/t) saatiin: 900 mg l-(l-t-butyyliamidokarbonyyli-2-metyyliprop-2-enyyli)-3-fenyyliasetamido-4-ftaali-imidotio-atsetidin-2-onia, saanto 24 %.

PMR (DMS0-d6; 60 Mc) 6: 1,26 (s, 9); 1,80 (s, 3); 3,69 (s, 2); 4,90 (leveä s, 3); 4,97 (dd, 1; J = 5 Hz ja J = 7 Hz); 5,35 (d, 1; J = 5 Hz); 7,36 (s, 5); 7,96 (s, 4); 9,37 (d, 1; J = 7 Hz).

IR (KBr): 3350, 2970, 1780, 1730, 1710, 1650, 1530, 1290, 1060 cm'1. Esimerkki 23

Seosta, jossa oli 7 g (20 mmoolia) bentsyylipenisilliini- S-sulfoksidia, 21 ml (336 mmoolia) N-trimetyylisilyylimeripihkahappo-imidiä ja 70 ml dimetyyliasetamidia, sekoitettiin 3,5 tuntia lämpötilassa 105°G. Kun liuotin oli poistettu tyhjössä, lisätty jonkin verran tolueenia ja poistettu tolueeni tyhjössä, sekoitettiin jäännöstä etyyliasetaatin ja veden seoksessa (pH = 1,5) lämpötilassa 0°C. Orgaanista kerrosta käsiteltiin sitten värinpoistohiilellä, kuivattiin ja väkevöitiin. Kun sakka oli suodatettu pois, laimennettiin suodos etyyliasetaatilla 200 ml:ksi. Tähän liuokseen lisättiin 16 ml kalium- 2- etyylikaproaatin 0,46 molaarista liuosta n-propanolissa ja muutamia tippoja dietyylieetteriä. Sakka, l-(l-karboksi-2-metyyliprop-2-enyyli)“ 3- fenyyliasetamido-4-meripihkahappoimidotio-atsetidin-2-onin kalium-suola, erotettiin suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin; saanto: 2,24 g.

PMR (DMSO-dg): 6: 1,85 (s, 3); 2,72 (s, 4); 3,62 (s, 2); 4,56 (s, 1); 4,95 (s, leveä, 1); 5,14 (dd, 1; J = 5 Hz ja J = 8 Hz); 5,50 (d, 1; J = 5 Hz); 7,35 (s, 5); 9,18 (d, 1; J = 8 Hz).

IR (KBr): 3350, 1760, 1720, 1660, l6l0, 1315, Il60 cm*1.

Claims (7)

31 63583

1. Atsetidiinijohdannaiset, joita käytetään välituotteina . . ... λ . . . terapeuttisesti aktiivisten Δ -desasetoksi-kefalosporaanihappojoh- dannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että näillä atsetidiinijohdannaisilla on yleinen kaava: 0 l! x" c \ S - N R2 R. — CH — CH ^ C / 1. o C-N 0^ — C ^Η2 I . 0 ^CH S jossa kaavassa R^ on ryhmä, jolla on kaava (0)p - CH2C0- jossa R^ on vetyatomi, halogeeni tai hydroksi ja p on 0 tai 1, tai R1 on ftaali-imido tai 1-naftoyyliamido, joka voi olla subs-tituoitu alemmalla alkoksilla, R2 on jokin ryhmistä, joilla on seuraava kaava: r * * Ri, I 1 ! Γ I 2 n 2 ! Jfc J! ! I I R5 ! 1 rr Rfi

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen atsetidiinijohdannai-nen, tunnettu siitä, että ryhmä R^ kaavassa I on fenyyli-asetamido, fenoksiasetamido, p-hydroksifenyyliasetamido, p-Cl-, p-Br- tai p-I-fenyyliasetamido, o-P-, m-F- tai p-F-fenyyliaset-amido tai 2-etoksi-l-naftoyyliamido. 32 63583 _ l.

3· Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten atsetidiini- johdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että penisillaanisulfoksidi-johdannainen, jolla on yleinen kaava

0. Rx —CH —CH C/CH3 r CH — 3 I I tal li i CHjo / c-N -CH - C- c -N -CH - C ^ 0^ "R. IIIA IIIB 5 joissa kaavoissa R^ on määritelty edellä ja tarkoittaa samaa kuin edellä määritelty R^, ja Rg on vielä silyyliryhmä, jolla on kaava (RlO>3Si - IV jossa kaavassa R^g ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin niistä on alempi 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan sellaisen piipitoisen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava 0 II (R10>3Si - Nv /R2 V C II o jossa kaavassa R2 ja R1Q on määritelty edellä, vedettömissä olosuhteissa inertisessä orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa välillä 50 ja l80°C, ja saatu tuote mahdollisesti hydrolysoidaan.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa välillä 70 ja 120°C.

5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että mooliylimäärä on 2-50 moolia piipitoista yhdistettä moolia kohden penisillaanisulfoksidijohdannaista.

5 HA IIB l 5 6 IIC joissa kaavoissa R^, R,- ja Rg ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin niistä on vetyatomi, alempi alkyyliryhmä ja n on 0 tai 1, Rj on aminoryhmä, jolla on kaava: - NH - R^, jossa kaavassa Ry, on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, tai R^ on ryhmä -ORg, jossa Rg on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, joka ryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella fenyyliryhmällä, jolloin fen-yyliryhmät voivat olla substituoituja nitroryhmällä.

6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että inertinen orgaaninen liuotin on aproottinen, polaarinen liuotin.

7· Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että etikkahappo tai trimetyylisilyyliasetaatti lisätään reaktioseokseen. 33 63583