DE2406165A1 - Azetidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Azetidinderivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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-
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Description
DIPL.-CHEM. DR. VOLKER VOSSUS
PATENTANWALT
MDMCHEN86, - 8. FEB.
SIEBERTSTRASSE 4 . PHONE: 47 4075
CADLEADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN
TELEX 5-29453 VOPAT D
u.Z.: K 651 (Vo/kä) Case DUI-2010
GIST-BROCADES N.V.
Delft, Niederlande
" Azetidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung "
Priorität: 9. Februar 1973, Großbritannien, Nr. 6 576/73
Die Erfindung betrifft neue Azetidinderivate der allgemeinen. Forme]. I
3
R1 CII CH
I l-
C N
o.
(D
^2
in der R1 eine Penicillin- oder Cephalosporinamidogruppe,
R2 eine Gruppe der Formel HA, HB, HC oder HD
-ΟΙ
L 2,
(HA)
| 4 | I | oder | R/ | ü |
| i ' | Γ | II. | ||
| C- | - C · | |||
| I |
— L> —
I |
|||
(HB) (HC)
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(HD)
in der R^, R1--und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff
atome oder niedere Alkyl- oder Alkenylreste darstellen und
η den Wert 2 oder 3 hat, und wenn die Gruppe der Formel HB eine Phenylengruppe darstellt, diese Gruppe gegebenenfalls durch 1
bis 4 Halogenatome, niedere Alkyl- oder niedere Alkenylreste oder Phenylgruppen substituiert ist, und R-* eine Aminogruppe der
allgemeinen Formel -
ι in der R^ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und
Rg einen niederen Alkylrest darstellt oder R, eine Ν,Ν1-Di-nieder
alkylhydrazinogruppe oder R, eine Gruppe der allgemeinen Formel
-ORq bedeutet, in der R„ ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls
durch 1 bis 3 Halogenatome oder 1 oder 2 Phenylgruppen substituierten niederen Alkylrest darstellt, wobei die Phenylgruppen
gegebenenfalls durch eine Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sind, oder Rq eine Phenacylgruppe oder ein salzbildendes
Kation darstellt, und die entsprechenden Azetidinderivate
der allgemeinen Formel I, in denen die Doppelbindung in der Propenylseitenkette in der 1-Stellung steht. Die letztgenannten
Azetidinderivate werden nachstehend als Isoazetidinderivate bezeichnet.
Der Ausdruck "Penicillin- oder Cephalosporinamidogruppe" bedeutet
eine 6ß-Acylamidogruppe üblicher Art, wie sie in natürlichen und "
synthetischen Penicillinen und Cephalosporinen bekannt ist. Der Ausdruck "niederer Alkylrest" und "niederer Älkenylrest" bedeutet
allein oder zusammen mit anderen bezeichneten Gruppen einen unverzweigten oder verzweigten Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-
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men, wie die Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert.-Butylgruppe. Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" bedeutet
ebenfalls allein oder zusammen mit anderen bezeichneten Gruppen einen unverzweigten oder verzweigten Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Als Halogenatome kommen Fluor-, Chlor-., Brom- oder Jodatome in Frage. Als salzbildendes Kation für den Rest Rq
kommen Alkali- und Erdalkalimetallkationen, wie Natrium-, Kalium- und Calciumionen in Frage.
Vorzugsweise bedeuten die Reste R^, R,- und Rg in den allgemeinen
Formeln HA bis HD ein Wasserstoff atom, eine Methyl- oder
Äthylgruppe. Spezielle Beispiele für Gruppen der allgemeinen Formel O
■ h
sind die Succinimido-, Phthalimido-, Hexahydrophthalimido-,
1,5,5-Trimethylhydantoin-3-yl-", 3,3-Dimethylglutarimido-,
S-Äthyl-J-methylglutarimido- und 5-Äthyl-1-methyl-5-phenyl-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-3-ylgruppe.
Der Rest R, ist vor zugsweise eine Gruppe der allgemeinen Formel. -ORg, in der Rg
ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe, oder ein
Natrium- oder Kaliumkation bedeutet.
, Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das da.durch gekennzeich
net ist, daß man ein Penicillinsulfoxidder allgemeinen Formel
IHA oder IHB
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Λ-
R1- CH
I
CH-^ ! .
CK
CH'<
CH
ί I
CH
Ii
CH—
(ΙΙΙΑ) (IHB)
in der R1 die vorstehende Bedeutung hat und Ri die gleiche Bedeutung
hat wie R,, jedoch wenn.R' die Gruppe der allgemeinen
Formel -ORq bedeutet, Rq kein salzbildendes Kation darstellt,
sondern darüberhinaus Rg einen Silylrest der allgemeinen Formel
IVA, IVB oder IVC
(R10) si —
(IVA)
(R1O)2
· ■
(IVB)
(IVC)
darstellt, wobei die Reste
gleich oder verschieden sind und
gegebenenfalls durch Halogenatome substituierte niedere Alkyl-
sind, oder Alkoxyreste oder Phenylgruppen/ X ein Halogenatom und R^1
einen Penicillinsulfoxidrest der allgemeinen Formel HIC oder
IHD
0, 0 .
Ij
Ji N
CH
CH
.o
(IIIC)
(IIID)
bedeuten, wobei R1 die vorstehende Bedeutung hat, mit einer SiIiciumverbindung
der allgemeinen Formel V '
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<*10>3 Si-
Il
in der R2 und R10 die vorstehende Bedeutung haben, unter wasserfreien
Bedingungen in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 50 bis 1800C zur Umsetzung bringt.
Aus den allgemeinen Formeln III ist ersichtlich, daß das Sauerstoffatom
der Sulfoxidgruppe in der ß- oder α-Stellung zum Penicillinkern stehen kann. Diese Isomeren werden nachstehend
als S- und R-Sulfoxide bezeichnet.
Vorzugsweise bedeutet der Rest Ri in den verfahrensgemäß eingesetzten
Verbindungen der allgemeinen Formeln IIIA und IIIB eine
Gruppe der allgemeinen Formel -ORq, in der Rq ein Wasserstoffatom,
eine Methyl- oder Benzylgruppe oder einen Silylrest der vorstehend angegebenen Art darstellt. Spezielle Beispiele für
Silylreste sind die Triäthoxysilyl-, Tributoxysilyl-, Dimethoxymethylsilyl-, Diäthoxymethylsilyl-, Dimethylmethoxysilyl-,
Dimethyläthoxysilyl-, Butoxydimethylsilyl-, Tri-(2-chloräthoxy)-silyl-,
Tri-^-chlorpropoxyJ-silyl-, Trimethylsilyl- und Diphenylmethylsilylgruppe.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von 70 bis 120°C, je nach der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels,
durchgeführt. Zur Erzielung guter Ausbeuten, die bis zu 70 % d. Th. betragen können, sind im vorstehend angegebenen Tem-
^eraturbereich 'Reaktionszeiten von 15 Minuten bis 24 Stunden
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erforderlich.*
Spezielle Beispiele für verfahrensgemäß eingesetzte Siliciumverbindungen
der allgemeinen Formel V sind Succinimide, Phthalimide, Hexahydrophthalimide, Hydantoine, Glutarimide und Barbiturate,
die am Stickstoffatom durch die Gruppe (r^q^3 Si~ substituiert
sind, in der R10 die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
R10 ist vorzugsweise eine Methylgruppe. Spezielle Beispiele für
diese Siliciumverbindungen sind N-Trimethylsilylsuccinimid,
3-Trimethylsilyl-1,5,5-trimethylhydantoin, N-Trimethylsilylphthalimid,
N-Trimethylsilyihexahydrophthalimid, N-Trimethylsilyl-3,3-dimethylglutarimid,
N-Trimethylsilyl-3-äthyl-3-methylglutarimid und 3-Trimethylsilyl-5-äthyl-1-methyl-5-phenyl-2,4,6-Trioxohexahydropyrimidin-(3-trimethyisilyl-5-äthyl-1-methyl-5-phenylmalony!harnstoff).
Das Molverhältnis der Siliciuraverbindung der allgemeinen Formel
V zum Penicillinsulfoxid der allgemeinen Formel IHA oder IHB hängt von der Art des Restes Ri ab. Wenn dieser Rest eine Hydroxylgruppe
bedeutet, muß die Siliciumverbindung der allgemeinen Formel V in ausreichender Menge verwendet werden, um die Carboxylgruppe
des Penicillinsulfoxids zu silylieren, bevor der Thiazolidinring geöffnet wird. Wenn der Rest Ri eine Hydroxylgruppe
bedeutet, werden pro Mol des Penicillinsulfoxids mindestens
> 3 Mol der Siliciumverbindung der allgemeinen Formel V eingesetzt."
Vorzugsweise wird die Siliciumverbindung in noch größerem Überschuß, bis zu 50 Mol pro Mol des Penicillinsulfoxids, eingesetzt.
Die Siliciumverbindung der allgemeinen Formel V kann als Lösungsmittel
dienen, in welchem die Umsetzung durchgeführt wird.
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Gewöhnlich wird jedoch dem Re.aktionsgemisch. ein weiteres Lösungsmittel
zugesetzt. Als inerte organische Lösungsmittel werden Verbindungen verwendet, welche an der Umsetzung nicht teilnehmen,
d.h. vorzugsweise Verbindungen, die unter den Reaktionsbedingungen nicht silyliert werden. Vorzugsweise werden
aprotische polare Lösungsmittel verwendet. Spezielle Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Hexamethylphosphorsäuretriamid,
Dimethoxyäthan, Ν,Ν-Diäthylmethylsulfonamid und Methylisobutylketon.
Bevorzugte Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Acetonitril, Benzonitril, Nitrobenzol, N,N,N1,N1-Tetramethylharnstoff,
N-Acetylsuccinimid, N-Acetylphthalimid, 3-Acetyl-1,5,5-trimethylhydantoin,
Dimethylacetamid und Dimethylformamid. Besonders bevorzugt sind die letztgenannten sechs Lösungsmittel
und deren Gemische. Häufig kann die Ausbeute durch Zusatz von Essigsäure oder Trimethylsilylacetat zum Reaktionsgemisch noch
weiter verbessert werden.
Wenn die Penicillinsulfoxide der allgemeinen Formel IIIA oder
IIIB in Form der freien Säuren eingesetzt werden, d.h. wenn der
Rest R4 eine Hydroxylgruppe darstellt, wird zunächst das Penicillinsulfoxid durch die Siliciumverbindung der allgemeinen
Formel V silyliert. Anschließend wird das silylierte Penicillin- · sulfoxid mit weiteren Mengen der Siliciumverbindung der allgemeinen
Formel V in das Azetidinderivat der allgemeinen Formel III überführt, in der die Säuregruppe ebenfalls silyliert ist.
Während der weiteren Isolierungs- und/oder Reinigungsverfahren wird die Silylgruppe wieder von der Azetidinverbindung abgespalten.
Auf diese" Weise werden die Azetidinderivate der allgemei-
m ■
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nen Formel I' in Form der freien Säure oder als Salz erhalten, d.h., es werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten,
in der R, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen
Formel -ORq darstellt, in der RQ ein salzbildendes Kation der
vorstehend angegebenen Art bedeutet. Ob das Azetidinderivat der
allgemeinen Formel I in Form der freien Säure oder als Salz erhalten wird, hängt von den angewendeten Isolierungs- und Reinigungsverfahren
ab.
Wenn im erfindungsgemäßen Verfahren Penicillinsulfoxide der allgemeinen
Formel IIIA oder IIIB eingesetzt werden, in denen R 4
eine Gruppe der allgemeinen Formel -ORq bedeutet und Rq einen
Silylrest der allgemeinen Formel IVA bis IVC darstellt, verläuft das erfindungsgemäße Verfahren in gleicher Weise, und es werden
ebenfalls Azetidinderivate der allgemeinen Formel I in Form der freien Säure oder als Salz über das entsprechende silylierte
Azetidinderivat erhalten. Wenn andererseits der Rest Ri in den Verfahrensgemäß eingesetzten Penicillinsulfoxiden der allgemeinen
Formeln IIIA oder IIIB eine Aminogruppe der allgemeinen Formel
- N.
/R7
R8
bedeutet, in der Ry und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung
haben, oder eine Ν,Ν'-disubstituierte Hydrazinogruppe der vorstehend
angegebenen Art oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -ORq darstellt, in der R0 die vorstehend im Zusammenhang mit
der allgemeinen Formel III angegebene Bedeutung hat, jedoch kein Wasserstoffatom oder einen Silylrest der allgemeinen Formel IVA
bis IVC bedeutet, wird bei der Umsetzung mit der Siliciumverbin-
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dung der allgemeinen Formel V der Rest R^ nicht beeinflußt, und
. dementsprechend ist der Rest R, in den erhaltenen Azetidinderivaten
der allgemeinen Formel I identisch mit dem Rest R4 der eingesetzten Penicillinsulfoxide.
Azetidinderivate der allgemeinen Formel I, in der R, eine Gruppe
der allgemeinen Formel -ORq bedeutet, in der Rg einen gegebenenfalls
substituierten niederen Alkylrest der vorstehend im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebenen Art darstellt,
können auch· durch Umwandlung eines Azetidinderivats der allgemeinen Formel I, in der.R^ eine Hydroxylgruppe bedeutet,
die nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten wurde, in einen entsprechenden Ester in an sich bekannter V/eise
erhalten v/erden.
Beispielsweise können Azetidinmethylester der allgemeinen Formel I durch Umsetzen des entsprechenden Azetidinderivats der
allgemeinen Formel I in der freien Säureform mit Diazomethan in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, hergestellt
werden. Das Azetidin in Form der freien Säure kann bei dieser Umsetzung als solches oder in einem organischen Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran, gelöst oder suspendiert verwendet werden.
Die nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten
Azetidinderivate haben gewöhnlich die in der allgemeinen Formel I angegebene Struktur mit einer (substituierten) Prop-2-enyl-Seitenkette.
Bisweilen können jedoch auch die entsprechenden Prop-1-enyl-Isomeren (kurz als Propenylisomere bezeichnet)
. 409833/1057
erhalten werden. In einigen Fällen liefert die Umsetzung eines Penicillinsulfoxids der allgemeinen Formel HIA oder IHB mit
der Siliciumverbindung der allgemeinen Formel V unmittelbar die sogenannten Isoazetidine, d.h. die Propenylisomeren. In anderen
Fällen wird ein Gemisch aus den Propenyl- und Prop-2-enyl-Isomeren
erhalten, die durch Chromatographie an Kieselgel voneinander getrennt werden können.Ein Prop-2-enylazetidinderivat der
allgemeinen Formel I kann auch in das entsprechende Propenylisomer
umgewandelt werden, z.B. durch gelindes Erhitzen der Prop-2-enylverbindung (vorzugsweise in Form eines Esters) mit
Triäthylamin in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran.
Die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Azetidinderivate können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch
isoliert werden, beispielsweise
(a) wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel versetzt. Das
Azetidinderivat wird durch fraktionierte Fällung und/oder Kristallisation erhalten;
oder
(b) das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft und das
Azetidinderivat aus dem Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel isoliert.
Wenn das Reaktionsgemisch das Azetidinderivat in Form der freien
Säure enthält, kann diese als solche aus dem Reaktionsgemisch
oder nach Umwandlung in ein Salz isoliert werden.
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Zur Herstellung beispielsweise der Kaliumsalze wird das, Reaktionsgemisch
zunächst konzentriert und sodann filtriert. Das Filtrat wird z.B. mit dem Kaliumsalz der 2-Äthylcapronsäure,
gegebenenfalls gelöst in einem Lösungsmittel, wie Propanol, oder Kaliumacetat, das gewöhnlich als solches in pulverisierter Form
zugegeben wird, versetzt. Hierauf wird das ausgefällte Kaliumsalz des Azetidinderivats aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Penicillinsulfoxide der allgemeinen
FormelnlllA und IIIB können in an sich bekannter Weise
durch Oxidation der entsprechenden Penicillansäuren der allgemeinen
Formel VI
K1-CH-OH 0--CH3- · (VI)
C IT CH — C^
in der R1 die vorstehende Bedeutung hat, hergestellt v/erden. Beispiels
weise wird das Penicillansäurederivat in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in Wasser mit einer Verbindung umgesetzt, die aktiven Sauerstoff liefert, wie Natriumperjodat, einer Persäure, Wasserstoffperoxid, Jodbenzoldichlorid oder Ozon. Die Penicillinsulfoxide der allgemeinen Formel IIIA oder IIIB, in depen R·^ einen anderen Rest als eine Hydroxylgruppe bedeutet, können aus der entsprechenden freien Penicillansäure entweder vor oder nach ihrer Umwandlung in das SuIfoxid in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
weise wird das Penicillansäurederivat in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in Wasser mit einer Verbindung umgesetzt, die aktiven Sauerstoff liefert, wie Natriumperjodat, einer Persäure, Wasserstoffperoxid, Jodbenzoldichlorid oder Ozon. Die Penicillinsulfoxide der allgemeinen Formel IIIA oder IIIB, in depen R·^ einen anderen Rest als eine Hydroxylgruppe bedeutet, können aus der entsprechenden freien Penicillansäure entweder vor oder nach ihrer Umwandlung in das SuIfoxid in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
"Wie vorstehend beschrieben, können die Penicillinsulfoxide der
allgemeinen FormelnlllA und IIIB in Form der freien Säure wäh-
4 0 9 8 3 3/1057
- Al -
rend des erfindungsgemäßen Verfahrens durch die Siliciumver-Mndung
der allgemeinen Formel V silyliert werden.
Penicillinsulfoxide der allgemeinen Formel IIIA oder IHB, in
der Ri eine Hydroxylgruppe bedeutet, können ebenfalls in die entsprechenden Derivate mit einer silylierten Carboxylgruppe in
einer gesonderten Reaktionsstufe umgewandelt werden, bevor das erfindungsgemäße Verfahren durchgeführt wird, und zwar durch Umsetzen
der freien Säure mit einem Silylierungsmittel, wie N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, in einem inerten organischen
Lö sungsmittel.
Bei Verwendung von Silylierungsmitteln, die zwei Halogenatome an einem Siliciumatom gebunden enthalten, wie Dichlormethylsilan,
bei diesem Verfahren können zwei Moleküle des Penicillinsulfoxids
mit einem Molekül des Silylierungsmittels unter'Bildung
einer Silylverbindung reagieren, in der zwei Penicillinsulfoxidacylreste der allgemeinen Formel IIIC oder IHD an das
Siliciumatom gebunden sind; vgl. die Formel IVC. Je nach den Reaktionsteilnehmern und/oder Reaktionsbedingungen ist es auch
möglich, daß nur ein Molekül des Penicillinsulfoxidsmit einem Molekül der Dihalogensilylverbindung unter Bildung eines silylierten
Penicillinsulfoxidderivats reagiert, in welchem noch ein Halogenatom an das Siliciumatom gebunden ist; vgl. Formel
IVB.
Alle diese Arten von silylierten Penicillinsulfoxiden können im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden.
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Die 6ß-Acylamidogruppe R1 in den Penicillansäuren der allgemeinen
Formel VI, die zur Herstellung der Penicillinsulfoxide der allgemeinen Formeln III A und III B eingesetzt werden, kann
jede Gruppe sein, die für.die natürlichen und synthetischen Penicilline und Cephalosporine bekannt ist. Geeignete 6ß-Acylamidoseitenketten
R1 haben z.B. die allgemeine Formel VII
J>*-
(VII)
in der Q1 ein Wasserstoffatom oder eine über ein Kohlenstoff-
oder Schwefelatom an das Stickstoffatom gebundene Gruppe und CL,
ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, eine Hydroxyl-, Amino- oder Phenyl-nieder-alkylgruppe darstellt oder Q1
und Qp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, einen heterocyclischen Rest, wie eine gegebenenfalls substituierte Succinimido-, Phthalimido-, Oxazolidinyl- oder ImIdazolidinylgruppe,
bilden, oder Q1 und Q2 zusammen einen Aralkyliden-
oder Alkylidenrest, wie eine Benzylidin-, Isopropyliden- oder Salicylidengruppe darstellen.
Vorzugsweise ist Q2 ein Wasserstoffatom und Q1 eine Gruppe der
allgemeinen Formel VII A oder VII B
Z.CH2.CO — ■ ^>CH.CO —-
oder Y2"""'~'^
(VII A) (VII B)
in der Z . ·
(a) einen aliphatischen, gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltenden
Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 6 Kohlenstoff atomen,
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(b) eine gegebenenfalls durch Halogenamine, Hydroxylgruppen, .
niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Nitro- oder Aminogruppen substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe,
(c) einen niederen Alkylmercaptorest oder
(d) eine 3-Amino-J5--carboxypropylgruppe bedeutet und
Yp ein Wasserstoffatom, oder eine Hydroxyl- oder Aminogruppe
und Y1 einen 5-gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 bis
4 Heteroatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, oder wenn Yp ein
Wasserstoffatom darstellt, Y^ eine Cyan- oder Pyridylmercaptogruppe
ist.
Besonders bevorzugt sind Gruppen der allgemeinen Formel VII A, in der Z eine gegebenenfalls eine Doppelbindung enthaltende Butyl-
oder Hexylgruppe, eine Phenyl- oder Phenoxygruppe darstellt, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist,
oder Z ist eine 3-Amino-3-carboxypropylgruppe, und Gruppen der allgemeinen Formel VII B, in der Y^ eine 2-(3-Sydnon)-, eine
2- oder 3-Thienyl-, eine Phenyl- oder .1-Tetrazolylgruppe bedeutet,
oder wenn Y2 ein Wasserstoffatom darstellt, Y^ eine Cyangruppe
ist.
Als Ausgangsverbindungen zur Herstellung der Penicillinsulfoxide der allgemeinen Formeln III A und III B eignen sich besonders
solche Penicillansäurederivate der allgemeinen Formel VI, die auf fermentativem Wege hergestellt werden können. Dies sind
beispielsweise Penicilline der allgemeinen Formel VI, in der R^ eine Phenylacetamido-, Phenoxyacetamido-, 2- oder 3-Pentenylcarbonamido,
a-Aminoadipoyl-o-carbohamido-, p-Hydroxyphenylacetamido-,
n-Amylcarbonamido-, n-Heptylcarbonamido-, p-Chlor-,
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p-Brom- und p-Jodphenylacetamidogruppe, nieder-Alkylmercaptoacetamidogruppen,
o-Fluor-, m-Fluor- und p-Fluorphenylacetamidogruppen,
2-Äthoxy-i-naphthamido- und p-Aminophenylacetamidogruppe
bedeutet. Vorzugsweise bedeutet der Rest R1 eine Acylamidoseitenkette
t die sich von bekannten, therapeutisch aktiven Cephalosporinen ableitet, wie die 2-(3-Sydnon)-acetamido-,
Cyanacetamido-, 4-Pyridylthioacetamido-, 1-Tetrazolylacetamido-,
Phthalimido-, oc-Aminophenylacetamido-, ce-Hydroxyphenylacetamido-,
2- oder 3-Thienylacetamido- und a-(1,4-Cyclohexadienyl)-aaminoacetamidogruppe.
Vor der Oxidation der Penicillansäurederivate der allgemeinen Formel VI zu den entsprechenden Sulfoxiden der allgemeinen Formeln
III A oder III B und auch vor der Umsetzung dieser .Sulfoxide
mit der Siliciumverbindung der allgemeinen Formel V sowie
bei den anderen, nachstehend beschriebenen Verfahren der Erfindung wird jede Gruppe in der Seitenkette R1, die während dieser
Umsetzungen beeinflußt werden könnte, beispielsweise eine freie Amino- oder Hydroxylgruppe, geschützt. Die Einführung von
Schutzgruppen erfolgt nach Methoden, wie sie in der Penicillin- und Cephalosporinchemie üblich sind. Vorzugsweise werden Schutzgruppen
eingeführt, die sich anschließend wieder leicht abspalten lassen.
Die Siliciumverbindungen der allgemeinen Formel V, von denen einige bekannt sind, können in an sich bekannter Weise hergestellt
werden. Beispielsweise wird ein Silylierungsmittel mit dem Rest (R10)3 Si~» in der R10 die vorstehende Bedeutung hat,
und ein entsprechendes Imid der allgemeinen Formel
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'. ο
Il
Il
Il
ο
in der R2 die vorstehende Bedeutung hat, unter wasserfreien Bedingungen,
vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem der vorstehend im Zusammenhang mit
dem erfindungsgemäßen Verfahren genannten Lösungsmittel, oder einem Überschuß des Silylierungsmittels umgesetzt.
Die Azetidinderivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der verschiedensten Arzneistoffe
mit einer ß-Lactamstruktur. Dies .wird in den nachstehend beschriebenen
Verfahren erläutert.
Die Azetidinderivate der allgemeinen Formel I können zur Herstellung
von Cephalosporansäurederivaten verwendet werden. Es wurde festgestellt, daß bereits während der Herstellung der Azetidinderivate
gewisse Mengen der entsprechenden /.\ -Desacetoxycephalosporansäurederivate
in situ gebildet werden, die in einigen Fällen auch isoliert wurden. Vorzugsweise werden die Azetidinderivate
der allgemeinen Formel I jedoch in einer gesonderten Reaktionsstufe in die Cephalosporansäurederivate überführt.
Dementsprechend betrifft die Erfindung auch ein neues Verfahren zur Herstellung von Δ -Desacetoxycephalosporansäurederivaten
der allgemeinen Formel VIII
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1GH CI19
Ui ι 2 (VIII)
in der R1 und Pw die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel
I angegebene Bedeutung haben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Azetidinderivat der allgemeinen Formel I, in der
die verschiedenen Reste die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, und wenn R^ eine Gruppe
der allgemeinen Formel -ORg darstellt, Rg auch einen Silylrest
der allgemeinen Formel IV .A bis IV C darstellt, in einem wasserfreien
organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Protonen liefernden Verbindung zur Umsetzung bringt..
Der Ausdruck "Protonen liefernde Verbindung" bedeutet eine Verbindung,
die Viasserstoffionen als Katalysator für die Cyclisationsreaktion
liefert. Beispiele für geeignete Verbindungen sind Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure und
konzentrierte Schwefelsäure, Jodwasserstoff, Perchlorsäure, Perjodsäure,
Salpetersäure, Chlorsäure, Jodsäure, Selensäure, substituierte Essigsäuren, wie Bromessigsäure, Trichloressigsäure
und Trifluoressigsäure, substituierte Sulfonsäuren, v/ie Trichlormethylsulfonsäure
und Trifluormethylsulfonsäure, Naphthalinsulf onsäure, Oxalsäure, Picrinsäure und Verbindungen mit aziden
Wasserstoffatomen, wie Tris-(äthylsulfonyl)-methan, Pentacyanpropen,
Tetracyanpropen,· Pentacyancyclopentadien, Tetracyancyclopentadien,
Tricyancyclopentadien und Dinitroacetoni-
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tril, oder Salzkomplexe dieser Säuren mit einer stickstoffhaltigen
Base oder Phosphoniumsalze einer dieser Säuren mit einem Ylid.
Beispiele für geeignete stickstoffhaltige Basen sind aliphatische,
cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische Amine, wie Hexamethylentetramin, Anilin, Diphenylamin, N-Methylanilin,
Dirnethylanilin, Pyridin und Chinolin, sowie Pyridine oder Chinoline, die beispielsweise durch einen oder mehrere niedere
Alkylreste, Aryl-nieder-alkylreste, Arylreste oder Mono- oder
Di-niederalkylaminoreste substituiert sind, wie die Picoline,
2-Äthylpyridin, 2-Propylpyridin, 2,3-Dimethylpyridin, 2,5-Dtmethylpyridin,
2,6-Dimethylpyridin, Collidine und 2-Dimethylaminopyridin,
Chinolin, Isochinolin, 3-Methylisochinolin sowie Pyrazol, Imidazol und N-Methylimidazol.
Bevorzugte Basen sind Pyridin, substituierte Pyridine, Chinolin, substituierte Chinoline, Imidazol und substituierte Imidazole.
Bevorzugte Säuren sind Bromwasserstoff und Chlorwasserstoff. Prinzipiell können sämtliche Basen, ausgenommen solche Verbindungen,
die eine Hydroxylgruppe enthalten, zur Salzbildung mit der Säure verwendet werden. Vorzugsweise werden stickstoffhaltige
Basen verwendet, die im eingesetzten organischen Lösungsmittel
löslich sind und einen pKa-Wert von 4 bis 10 haben.
Die Cyclisation der Azetidinderivate der allgemeinen Formel I
zu den Δ -Desacetoxycephalosporansäurederiyaten der allgemeinen Formel VIII wird vorzugsweise bei Temperaturen von 40 bis
1200C durchgeführt.
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Als inerte organische Lösungsmittel können die im Zusammenhang mit der Umsetzung der Penicillinoxide der allgemeinen Formel
III A oder III B mit der SiliciumverMndung der allgemeinen Formel V genannten Lösungsmittel verwendet werden. Andere geeignete
Lösungsmittel sind beispielsweise Chlorbenzol, N,N-Dimethylacetamid,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Triäthylenglykoldiäthyläther, Butylacetat, Isoamylacetat, Oxalsäurediäthylester, Anisol,
Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylsulfoxid, Methyläthylketon
und Halogenalkane, wie 1,2-Dichloräthan, 1,1-Dichloräthan,
1-Brom-1-chloräthan, 1,2,3-Trichlorpropan, Methylenchlorid und
Chloroform.
Die erfindimgsgemäß hergestellten Δ -Desacetoxycephalosporansäurederivate
der allgemeinen Formel VIII können aus dem- Reaktionsgemiscli
in an sich bekannter Weise abgetrennt werden. Wenn der Rest R, eine Amino-, Hydrazino- oder Estergruppe bedeutet,
kann diese Gruppe in an sich bekannter Weise in eine Carboxylgruppe,
umgewandelt werden.
Die Δ -Desacetoxycephalosporansäurederivate der allgemeinen
Formel VIII sind wertvolle Antibiotika, die in der Human- und Veterinärmedizin entweder allein oder im Gemisch mit anderen bekannten
Arzneistoffen eingesetzt werden können. Vorzugsweise werden sie als Arzneistoffe in Form der freien Säure oder in
Form eines pharmakologisch verträglichen Salzes, wie als Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz, eingesetzt..
Die Erfindung betrifft ferner die Umwandlung von Azetidinderivaten
der* allgemeinen Formel I A
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Ii
,S—irr yl
R CH-CH^ ^C ' (I A)
lii. 11
^ CH--C "
Il
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben und R^ .
eine Amino-, Hydrazino- oder Estergruppe der im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebenen Art darstellt, in
2ß-Acetoxymethyl-2a:-methyl-penamderivate der allgemeinen Formel
IX - ' 0
Ii
Q CH9O-O-CH7,
Rn- CH-- Ci ^
CH
in der R^ und R'-l die vorstehende Bedeutung haben. Die Umsetzung
kann durch Erhitzen des Azetidinderivats der allgemeinen Formel I A mit Thallium(IIl)-acetat, Palladium(II)-acetat, Quecksilber
(Il)-acetat oder Mangan(lll)-acetat in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie 1,1,2-Trichloräthan, tert.-Butanol
oder Benzol, bei Temperaturen von 40 bis 1200C durchgeführt
werden. Während dieser Umsetzung wird gewöhnlich auch ein Δ -Desacetoxycephalosporansäurederivat der allgemeinen Formel
VIII erhalten, in der R^ die vorstehende Bedeutung hat und R-die
gleiche Bedeutung hat wie R,. Ferner werden hierbei
3-Acetoxycephalosporansäurederivate der allgemeinen Formel X
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K-, .CH C H
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erhalten, in der R1 und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung
haben.
Die 2ß-Acetoxymethyl-penamderivate der allgemeinen Formel IX, von denen einige bekannt sind, sind gegen gram-positive Bakterien
aktiv. Diese Derivate können ebenfalls in an sich bekannter Weise in Cephalosporine mit wertvollen antibiotisehen
Eigenschaften umgewandelt werden.
Die 2ß~Acetoxymethyl-penamderivate der allgemeinen Formel IX können zunächst in an sich bekannter Weise durch Oxidation in
die entsprechenden Sulfoxide überführt werden, die hierauf in an sich bekannter Weise durch Ringerweiterung in die Cephalosporansäurederivate
der allgemeinen Formel XI
/TjV λ« ti '
Uli . Uiirj _ ·-
c-
umgev/andelt werden, in der R^ und R^ die vorstehende Bedeutung
haben. Verschiedene Cephalosporansäurederivate der allgemeinen Formel XI sind bekannt und haben wertvolle antibiotische
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Eigenschaften.
Die erfindungsgemäß hergestellten Azetidinderivate der allgemeinen
Formel I können somit verwendet v/erden
(a) in einem neuen Verfahren zur Herstellung von ^- -Desacetoxycephalosporansäurederivaten
der allgemeinen Formel VIII, die antibiotische Eigenschaften besitzen;
(b) zur Herstellung therapeutisch aktiver 2ß-Acetoxymethyl~
penamderivate der allgemeinen Formel IX und
(c) als Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Cephalpsporinderivaten der allgemeinen Formel XI,
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII bis XI können in an sich bekannter Weise in verschiedene andere wertvolle Derivate
überführt werden, die auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannt sind.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Sofern nichts anderes angegeben, wurden die PMR-Spektren mit einem Varian A 60 Gerät
als Lösung in Deuterochloroform mit Tetramethylsilan als internem
Standard aufgenommen. Die δ-Werte sind in ppm angegeben.
Bei sp i e 1 1
A) Eine Lösung von 400 g (4 Mol) Succinimid und 900 ml Triäthylamin
in 2700 ml Toluol wird innerhalb 2 Stunden unter kräftigem Rühren mit 780 ml Trimethylchlorsilan versetzt. Anschließend
v;ird das Geraisch eine weitere Stunde unter Rückfluß
gekocht und gerührt und danach auf Raumtemperatur abkühlen ge-
unci lassen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert /mit 1 Liter To-
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luol und 1 Liter Petroläther vom Siedebereich 40 bis 6O0C gewaschen.
Das FiItrat und die Waschlösungen v/erden vereinigt und auf etwa 700 ml eingedampft. Das N-Trimethylsilylsuccinimid
wird durch Destillation unter vermindertem Druck isoliert. Ausbeute 573 g (3,35 Mol; 83,5 % d. Th.) vom Kp. 62°C/0,3 Torr.
PMR (CCl4) 6: 0,38 (s, 9); 2,.62 (s, 4).
IR (CCl4): 1770, etwa 1705, 1326, 1253, etwa 847 cm""1.
B) Ein Gemisch aus 5,3 g Benzylpenicillin-S-sulfoxid, 50 g
N-Acetylsuccininiid, 12,5 ml N-Trimethylsilylsuccinimid und
35 ml Benzol wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach
wird das Reaktionsgemisch, das 1-(1-Trimethylsilyloxycarbony1-2-methylprop-2-enyl)-3~phenylacetamido-4-succinimidothioazetidin~2-on
enthält, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit 200 ml Benzol verdünnt, mit Aktivkohle entfärbt und zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch SäulenChromatographie
an Kieselgel mit 5 Prozent Essigsäure in Äthylacetat als Laufmittel gereinigt. Die Fraktionen, die die Hauptkomponente
des ursprünglichen Rückstands enthalten, v/erden miteinander vereinigt und zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Die gebildete Fällung
wird erneut chromatographyert. Man erhält reines 1-(1-Carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4~succinimidothioazeti-
din-2-on. Die Struktur wird durch die PMR- und IR-Spektroskopie bestätigt.
PMR δ: 1,85 (s, 3); 2,7 (verbreitertes s, 4); 3,65'(s, 2);
4,71 (s·, 1); etwa 5,1 .(überlagerte Signale, 3);
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etwa 5,3 (q, J=5 Hz, J·- 8 Hz, 1); 7,25 (5); 7,75
(d, J'=8 Hz, etwa 0,8);
IR (KBr): 3330, 3090, 3062, 3030, 1770, 1718, I68O-I65O, 1525,
1495 cnT1.
C) Ein Gemisch aus 25 g (71 mMol) Benzylpenicillin-S-sulfoxid,
250 ml Dimethylacetamid und 75 ml (78,9 g, 460 mMol) N-Trimethylsilylsuccinimid
wird 4 Stunden auf 105°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem
Druck eingedampft, der Rückstand in 250 ml Äthylacetat gelöst und rasch zweimal mit 125 ml eines Essigsäurepuffers vom
pH-Wert 1,8 gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und nach Zusatz von 500 ml
Toluol auf ein kleines Volumen eingedampft. Nach dem Digerieren mit Diäthyläther und η-Hexan werden 15g 1-(1-Carboxy-2-methylprop-2~enyl)-3-phenylacetamido-4-succinimidGthio-&zetidin-2-on
einer Reinheit von 70 Prozent (bestimmt durch PMR-Spektroskopie
und mit 2,6-Dichloracetophenon als internem Standard) erhalten.
Die Ausbeute an reinem Azetidinon beträgt somit 10,5 g (24,3 BiMoI; 34 % d. Th.)
D) Die gemäß Beispiel 1 B erhaltene Verbindung wird mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt. Nach beendeter
Umsetzung wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und
Gemisch der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem/
aus 5 Volumteilen Toluol und 3 Volumteilen Äthylacetat und schließlich mit reinem Äthylacetat als Laufmittel gereinigt.
Die Struktur des erhaltenen 1-(1-Methoxycarbonyl-2-methylprop~2-enyl)-3-phenyracetaniido-4-succinimidothio-azetidin-2-on
wird
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durch das Massenspektrograf und das PMR- und IR-Spektrum bestätigt.
PMR δ: 1,87 (s, 3); 2,81 (s, 4); 3,69 (s); 3,76 (s) zusammen 5',
4,67 (etwas verbreitertes s, 1); 5,08 (Zentrum von AB , δ V = 0,09, JAB= I Hz);etwa 5,15 (d, J=4,4 Hz)
zusammen 3; etwa 5,35 (d, J=4,4 Hz und J«=8S8 Hz, 1);
7,3 und etwa 7,35 (d) zusammen etwa 6 ;
IR (KBr): 3300, 3085, 3065, 3032, 1775, 1720, 1670-1650,
1520 cm"1. ·
Ein Gemisch aus 25,5 g (7OmMoI) Benzylpenicillin-S-sulfoxidmethylester,
410 ml Dimethylacetamid, 56 ml (340 mMol) N-Trimethylsilylsuccinimid
und 1,8 ml Essigsäure wird 3 1/2 Stunden bei 1050C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird
das Reaktionsgemisch in ein kaltes Gemisch aus 500 ml Äthylacetat
und 1500 ml Wasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Lösung zweimal mit jeweils 250 ml
Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle
entfärbt und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene ' ' eingedampft und mit Tetrachlorkohlenstoff digeriert. Der Rückstand
wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrock-'net. Ausbeute 19 g 1-(1-Methoxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-succinimidothio-azetidin~2-on
(42,7 mMol; 61 % d. Th.).
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Beispiel 3
Ein Gemisch aus 2,25 g (5 mMol) gemäiB Beispiel 2 hergestelltes
1-(1-Methoxycarbonyl-2-methyl~prop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-succinimidothio»azetidin-2-on
und 1,4 ml (10 mMol) Triethylamin in 100 ml Tetrahydrofuran wird 25 Minuten bei 650C gerührt.
Danach wird das Reaktionsgemisch eingedaimpft, mit 25 ml
Äthylacetat versetzt und nochmals eingedampft. Der schaumige
Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat gelöst, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und auf ein kleines Volumen eingedampft. Beim
Abkühlen kristallisiert das 1-(i-Methoxycarbonyl-2-methylpropenyl)-3-phenylacetamido-4-succinimido
thic—-azetidin-2-on aus. Ausbeute 1,25 g (2,9 mMol; 58 % d. Th.).
PMR δ: 2,11 (s, 3); 2,25 (s, 3); 2,71 (s,\4); 3,69 (s, 2);
3,70 (s, 3); 5,00 (dd, 1; J=8 und =5 Hz); 5,25 (d, 1;
J=5 Hz); 6,76 (d, 1; J=8 Hz); 7,3 (s, 5).
IR (KBr): etwa 3300, etv/a 3065 und etwa 3030, etwa 1775, etwa 1725, 1665, 1385, 1365 und 1140 cm"1.
Beispiel 4
A) Ein Gemisch aus 500 mg (1,5 mMol) Benzylpenicillin-S-sulfoxid,
1,5 ml N-Trimethylsilylsuccinimid, 500 mg N-Acetylsuccinimid
und 5 ml Dimethylformamid wird 3 1/2 Stunden auf 1050C er-,
hitzt und gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit einem Gemisch
aus Aceton und Toluol digeriert und das Rohprodukt abfiltriert. Ausbeute 590 mg eines Gemisches, das zur Hauptsache aus Succinimid
und 1 - (1 -Carboxy-^-raethylprop-^-enyl )-3-phenylace-tamido-4-succinimidothio-azetidin-2-on
besteht.
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B) Ein Gemisch aus 1 g Benzylpenicillin-S-sulfoxid, 3 ml
N-Trimethylsilylsuccinimid und 10 ml Dimethylacetamid wird
3 1/2 Stunden auf 1050C erhitzt und gerührt. Danach wird das
Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit 50 ml Äthylacetat versetzt und die Lösung zweimal
mit jeweils 50 ml eines Essigsäure-Salzsäure-Puffers vom pH-Wert 1,8 gewaschen. Die Athylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und nach Zusatz von 100 ml Toluol auf etwa 10 ml eingedampft. Die
gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Toluol und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 660 mg 1-(1-Carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetaniido-4-succinimidothioazetidin-2-on.
C) Beispiel 4 B wird wiederholt, jedoch wird das Reaktionsgemisch
noch mit 1 g N-Acetylsuecinimid versetzt. Die Ausbeute,
an Azetidin-2-on erhöht sich auf 750 mg.
D) Beispiel 4 B wird wiederholt, jedoch werden anstelle von
Dimethylacetamid 10 ml N,N,N*,N'-Tetramethylharnstoff als Lösungsmittel
verwendet. Die Ausbeute an Azetidin~2-on beträgt 590 mg.
E).Beispiel 4 D wird wiederholt, jedoch wird das Reaktionsgemisch
noch mit 1 g N-Acetylsuecinimid versetzt. Die Ausbeute an
Azetidin-2-on beträgt 390 mg. . '
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Beispiel 5
A) 250 g (1,7 Mol) Phthalimid werden in 2,75 Liter Acetonitril suspendiert. Sodann werden 250 ml (1,8 Mol) Triäthylamin zugesetzt,
und das Gemisch wird gelinde unter Rückfluß erhitzt. Innerhalb von 10 Minuten werden 250 ml (1,97 Mol) Trimethylchlorsilan
zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird hierauf zu einer dicken Paste eingedampft. Die Paste wird mit 2,5Liter Pc~
troläther vom Siedebereich-80-bis 1100C versetzt, das auskristallisierte
Triäthylammonium-hydrochlorid abfiltriert und mit 500 ral Petroläther ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen
werden vereinigt und bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft. Nach mehrstündigem Stehen im Eisschrank wird
das auskristallisierte N-Trimethylsilylphthaliinid abfiltriert,
mit wenig Petroläther vom Siedebereich 40 bis 600C gewaschen
und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 299 g (1,36 Mol; 80 % d. Th.).
PMR : 0,51 (s, 9); 7,73 (Zentrum der überlagerten Signale, 4).
B) Ein Gemisch aus 35 g (0,10 Mol) Benzylpenicillin-S-sulfoxld,
125 g (0,57 Mol) Trimethylsilylphthalimid, 260 ml reinem Dimethylacetamid und 15 ml (0,1 Mol) Trimethylsilylacetat wird
31/2 Stunden auf 1050C erhitzt und gerührt. Danach wird das
Reaktionsgemisch, das 1-(1-Trimethylsilyloxycarbonyl -2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on
enthält, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck (4O°C/1 Torr) eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml
Toluol versetzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 250 ral Äthylacetat, 200 ml Wasser
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und 50 g zerstoßenem Eis versetzt. Der pH-Wert wird durch Zusatz
von 4 η Salzsäure auf 1,8 eingestellt. Sodann wird das Gemisch 15 Minuten bei O0C kräftig gerührt und hierauf vom'
Phthalimid abfiltriert. Die organische Lösung wird abgetrennt, mit kalter 0,02 η Salzsäure gewaschen, mit Aktivkohle behandelt
und filtriert. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und mit Äthylacetat digeriert. Das auskristallisierte
Produkt wird abfiltriert und mit wenig Äthylacetat gewaschen. Ausbeute 46 g 1-(1-Carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on
in einer Reinheit von 70 Prozent, gemessen im PMR-Spektrum mit 2,6-Dichloracetophenon als internem Standard. Somit beträgt die
Ausbeute an reinem Azetidinon 32 g (67 mMol; 67 % d. Th.).
PMR δ: 1,89 (s, 3); 3,72 (s, 2); 4,87 (s, 1); 5,08 (breit s, 2); 5,10 (d, 1; J=4,5 Hz; 5,30 (dd, 1, J=4,5 Hz und 8,5 Hz);
etwa 7,25 (überlagerte Signale, 7); 7,46 (d, 1; J=8,5 Hz);
7,74 (breit s, 2).
IR (KBr): 3300, 3085, 3060, 3030, 177Q, 1740, 1712, 1665,
IR (KBr): 3300, 3085, 3060, 3030, 177Q, 1740, 1712, 1665,
1600, 1530 cm"1.
C) Eine Suspension von 14 g (29 mMol) der gemäß Beispiel 5 B
hergestellten Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 35 mMol Diazomethan in Diäthyläther versetzt.
Nach beendeter Umsetzung wird die klare Lösung, mit Essigsäure versetzt, um überschüssiges Diazomethan zu binden, und zur
Trockene eingedampft. Nach Zusatz von .100 ml- Benzol wird die Lösung filtriert, eingedampft und an 500 g Kieselgel mit einem
Gemisch aus 4 Volumteilen Toluol und 1 Volumteil Äthylacetat
als Lauf mittel chroinatographiert. Das Iiluat wird eingedampft.
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Ausbeute 6,2'g (12,6 mMol; 43 % d. Th.) 1-(1-Methoxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothio-
azetidin-2-on. Die Struktur wird durch das Kassenspektrum, das PMR- und IR-Absorptionsspektrum bestätigt.
PMR 6:1,91 (s, 3); 3,51 (s, 3); 3,77 (s, 2); 4,77 (s, 1);
5,05 (breit s, 1); 5,14- (breit s, 1); 5,13 (d, 1; 0=4,5 Hz);
5,40 (dd, 1, J-4,5 Hz und J=8f5 Hz); 7,30 und 7,03 (breite
Singuletts, 4); 7,34 (s, 5) und 7,38 (d, 1; J=8,5 Hz).
IR (KBr): etwa 3310, 3090, 3067, 3038, etwa 1780, 1740, 1718,
etwa 1665, 1610, etwa 1530, 1055 cm"1.
A) Ein Gemisch aus 3,5 g (10 mMol) Benzylpenicillin-S-sulfoxid,
13 g (60 mMol) N-Trimethyisilylphthaliraid,'5 g (25 mMol)
N-Acetylphthalimid und 50 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden auf 1000C erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit
Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt eingedampft und an Kieselgel ehromatographiert. Die Fraktionen, die das Endprodukt
enthalten, v/erden gesammelt und zur Trockene eingedampft. Nach dem Digerieren mit n-Heptan wird der Rückstand abfiltriert
und getrocknet. Ausbeute 1,7 g (3,5 mMol; 35 % d. Th.) 1 - (1 -Carboxy-^-methylprop-^-enyl) -3~phenylacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on.
Die Struktur wird durch das IR- und PMR-Spektrum bestätigt.
Bi Ein Gemisch aus 2,1 g (6 mMol) Benzylpenicillin-S-sulfoxid,
26 g N-Acetylphthalimid, 7,9 g N-Triisethylsilylphthaliraid und
30 ml Toluol wird 3 1/2 Stunden auf 1050C erhitzt und gerührt.
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Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand an Kieselgel, das mit
Iprozentiger Salzsäure angesäuert worden war, chromatographiert.
Zunächst wird, die Kolonne mit einem Gemisch aus 4 Volumteilen Toluol und 1 Volumteil Aceton eluiert, um das Phthalimid abzutrennen.
Sodann wird die Kolonne mit einem Gemisch aus 3 Volumteilen Toluol und 1 Volumteil /iceton, das 0,5 Prozent Essigsäure
enthält, eluiert. Die Fraktionen mit dem Endprodukt werden
gesammelt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute 400 mg 1 - (1 -Carboxy-2-methylprop-2-enyl )-3-phenyrlacetamido~4-phthalimidothio
thio-acetiain-2-on.
Eine Suspension von 14 g (29 rnl-iol) gemäß Beispiel 5 B hergestelltes
1~(1-Carboxy-2-iaethylprop-2-enyl)-3"phenylacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on
in 100 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb 1 Minute mit einer Lösung von 35 mMol Diazomethan in
Diäthyläther versetzt. Nach beendeter Umsetzung vrird das überschüssige
Diazomethan durch Zusatz von Essigsäure zur klaren Lösung gebunden. Hierauf wird das Reaktionsgemisch zur Trockene
eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 100 ml Tetrahydrofuran und 7 ml Triäthylamin gelöst und 15 Minuten
auf 67°C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Äthylacetat
gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und erneut auf ein kleines Volumen eingedampft. Das Konzentrat wird in etwa 50 ml
Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an 500 g Kieselgel mit einem Gemisch
aus 3 Vcrlumteilen Toluol und 1 Volumteil Äthylacetat als
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Laufmittel chromatography ert. Das erste Produkt aus der Kolonne
sind 66 mg 7-Phenylacetamido-A -desacetoxycephalosporansäure.
Das zweite Produkt aus der Kolonne sind 6,4 g (13 mMol;
45 % d. Th.) 1-(1-Methoxycarbonyl~2-methylpropenyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on.
PMR (CDCl5, 60 Mc, δ-Werte in ppm, TMS interner Standard):
6:2,18 (s, 3); 2,29 (s, 3); 3,59 (s, 3); 3,73 (κ, 2);
4,99 (dd, 1; J=5,0 und·7,5 Hz); 5,29 (d,1; J=5,0 Hz);
. 7,01 (d, 1; J=7,5 Hz), 7,26 (breit s, 2); 7,32 (s, 5);
7,76 (breit s, 2).
IR (KBr): etwa 3330, 3090, 3068, 3035, 1773, 1742,1715, 1670, etwa 1530, 1498, 1052 cm"1.
IR (KBr): etwa 3330, 3090, 3068, 3035, 1773, 1742,1715, 1670, etwa 1530, 1498, 1052 cm"1.
Als dritte Fraktion v/erden aus' der Kolonne 365 mg (5,2 mMol; 18 % d. Th.) 4,4I~Dithio-bis-/i-(1-methoxycarbonyl-2-methylpropenyl)~3-phenylacetamido-azetidin-2-on/
erhalten. FMR δ: 1,98 (s, 3); 2,23 (s, 3); 3,62 (s, 2); 3,76 (s, 3);
4,74 (dd, 1; J=4,5 Hz und 7,5 Hz); 4,97 (d, 1; J=4,5 Hz);
6,81 (d, 1; J=7,5 Hz); 7,31 (s, 5). . IR (KBr): etwa 3315, 3090, 3065, 3035, 1775, 1728, 1675, etwa
1525, 1498, 1225, 1075 cm"1.
A) Ein Gemisch aus 30,2 g (198 mMol) Hexahydrophthalimid, 60 ml (246 mMol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und 240 ml
wasserfreies Acetonitril wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird aus wasserfreiem n-Heptan umkristallisiert. Ausbeute 20,7 g (92 mMol; 46 % d. Th.) N-Trimethylsilylhexahydrophthal-
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imid. Die Struktur wird durch das PMR- und IR-Spektrum "bestä-•
tigt.
PMR 6: 0,40 (s, 9); 1,30-1,90 (in, 8); 2,80 (t, 2; J=4 Hz).
PMR 6: 0,40 (s, 9); 1,30-1,90 (in, 8); 2,80 (t, 2; J=4 Hz).
B) Ein Gemisch aus 2,3 g (6,6 mMol) Benzylpenicillin-S-sulfoxid,
9 g (40 niMol) N-Trirnethylsilylhexahydrophthalimid und 30 ml Dimethylformamid
wird 2 Stunden auf 1000C erhitzt. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch zur .Trockene eingedampft und der Rückstand, der im Dünnschichtchromatogramm praktisch einheitlich
ist, durch Säulenchromatographie an Kieselgel, das mit Iprozentiger Essigsäure behandelt worden war, und mit 3prozentiger
Essigsäure in Aceton als Laufmittel gereinigt. Die Fraktionen
mit dem Hauptbestandteil des ursprünglichen Rückstands v/erden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird nochmals an Kieselgel, das mit Iprozentiger Essigsäure behandelt
worden war, und mit einem Gemisch aus 8 Volumteilen Toluol, 2 Volumteilen Aceton und 1 Volumteil Essigsäure als
Laufmittel chromatographiert. Ausbeute 480 mg 1-(1-Carboxy~2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-hexahydrophthalimidothio-azetidin-2-on.
PMR. δ: 1,25-2,00 (m, 8); 1,91 (s, 3); 2,95 (s, 2); 3,72 (s, 2); 4,82 (s, 1); 5,09 (s, 2); etwa 5,16 (d, 1; J=5 Hz); 5,38 (q, 4; J=5 Hz und J=7 Hz); etwa 7,20 (d, 1); 7,30
PMR. δ: 1,25-2,00 (m, 8); 1,91 (s, 3); 2,95 (s, 2); 3,72 (s, 2); 4,82 (s, 1); 5,09 (s, 2); etwa 5,16 (d, 1; J=5 Hz); 5,38 (q, 4; J=5 Hz und J=7 Hz); etwa 7,20 (d, 1); 7,30
(s, 5); 9,25 (s, 1). .
IR (CHCl3): 3380, 2940, 1775,1720, 1665, 1340, 1160 cnfV
A) Ein Gemisch aus 28,4 g (20 mMol)· 1,5,5-Trimethylhydantoin,
48 ml (14 mMol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und 240 ml
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Acetonitril wird 27 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach
wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit n-IIeptan digeriert. Ausbeute 19,1 g (8,9 mMol;
31 % d. Th.) 3-Trimethylsilyl-1,5,5-trimethy!hydantoin.
PMR δ: 0,42 (s, 9); 1,34 (s, 6)'; 2,84 (s, 2);
IR (CHCl3): 2950, 1755, 1690, 1595 cm"1.
B) Ein Gemisch aus 5,3 g (15 mMol) Benzylpenicillin-S—sulfoxid.
18 g (90 mMol) 3-Trimethylnilyl-1,5,5-trimethylhydantoin,
5,5 g (30 mMol) 3-Acetyl-1,5,5-trimethylhydantoin und 75 ml Dimethylformamid
wird 3 Stunden auf 1000C erhitzt und gerührt.
Danach wird das Reaktionsgemisch, das 1-(1-Trimethylsilyloxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-(1,
5, 5·-trinκί-■
thylhydantoin-3-■·yl)·-thio·-azeΐidin-2-on enthält, unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und zweimal an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Die
Fraktionen mit dem Endprodukt werden gesammelt und zur Trockene eingedampft. Nach dem Digerieren mit n-PIeptan wird der Rückstand
filtriert und getrocknet. Ausbeute 1,3 g (2,8 mMol) '1-(1-Carboxy-2-inethylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-(1,5,
5-trimethylhydantoin-3-yl)-thio-azetidin-2-on. Die Struktur wird durch das
IR- und PMR-Spektrum bestätigt.
PMR δ: 1,36 (s, 6); 1,87 (s, 3); 2,85 (s, 3); 3,69 (s, 2); 4,86 (s, 1); 4,99 (1, d; J=4,5 Hz); 5,09 (s, 2); 5,38 (1, q; J= 4,5, Jf=8,5 Hz); 7,29 (s, 5); 7,77 (1, d; J=8,5 Hz); 8,28 (s, 1).
PMR δ: 1,36 (s, 6); 1,87 (s, 3); 2,85 (s, 3); 3,69 (s, 2); 4,86 (s, 1); 4,99 (1, d; J=4,5 Hz); 5,09 (s, 2); 5,38 (1, q; J= 4,5, Jf=8,5 Hz); 7,29 (s, 5); 7,77 (1, d; J=8,5 Hz); 8,28 (s, 1).
C) Ein Gemisch aus 350 mg (1 mMol) Benzylpenicillin-S-sulfoxid,
3,9 g (23 mMol) 3-Acetyl-1,5,5,-trimethylhydantoin, 1,2 g
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(6 mMol) 3-Trimethylsilyl-1,5,5-trimethylhydantoin und 5 ml
Toluol wird 2 Stunden auf 1000C erhitzt und gerührt. Danach
wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand gemäß Beispiel 8 gereinigt. Ausbeute 240 mg
(51 % d.Th.) 1-(1-Carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3~phenylacetamido-4-(1,5,5-trimethylhydantoin-3-yl)-thio-azetidin-2-on.
Beis'piel 10
A) Ein Gemisch aus 14,1 g (0,1 Mol) 3,3-Dimethylglutarimid,
26 ml (0,1 Mol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und 120 ml
Acetonitril v/ird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene
eingedampft, der Rückstand in 200 ml n-Heptan gelöst und
16 Stunden bei O0C stehengelassen. Die kristalline Fällung wird
abfiltriert, das Filtrat auf 50 ml eingedampft und erneut 16 Stunden bsi 0°C stehengelassen. Es v/ird eine zweite Kristallausbeute
erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt 15,6 g (0,073 Mol; 73 % d. Th.) N-Trimethylsilyl-3,3-dimethylglutarimid.
Die Struktur v/ird durch das PMR- und IR-Spektrura bestätigt.
PMR δ: 0,38 (s, 9); 1,07 (s, 6); 2,40 (s, 4),
PMR δ: 0,38 (s, 9); 1,07 (s, 6); 2,40 (s, 4),
B) Ein Gemisch aus 2,3 g (6,5 mMol) Benzylpenicillin-S-sulfoxid-,
8,5 g (40 mMol) N-Trimethylsilyl-3,3-dimethylglutarimid und 30 ml Dimethylformamid wird 3 1/2 Stunden auf 1000C erhitzt und
gerührt. Danach v/ird das Reaktionsgemisch, das 1-(1-Trimethylsilyloxycarbonyl-2-methylpropenyl)-3-phenylacetamido-4-(3,3~di~
methylglutarimido)-thio-azetidin-2-on enthält, zur Trockene
und
eingedampft /der Rückstand in .einem Gemisch aus 50 ml Essig-
eingedampft /der Rückstand in .einem Gemisch aus 50 ml Essig-
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säure und 50 ml Wasser, das 2 Prozent Essigsäure enthält, gelöst.
Der pH-Wert wird mit 4 η Salzsäure auf 1,8 eingestellt, die Schichten werden voneinander getrennt, und die organische
Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in wenig ChIo-
mit
roform gelöst und an Kieselgel, äas/1prozentiger Essigsäure behandelt
worden war, chroinatographiert. Als Lauf mittel wird ein Gemisch aus 5 Volumteilen Toluol, 2 Volumteilen Aceton und
1 .Volumteil Essigsäure verwendet. Die Hauptfraktion wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit wenig Methylisobutylketon
gewaschen. Ausbeute 430 mg 1-(1-Carboxy-2-methylpropenyl)-3-pherr;'Bcetamido-4-(3,
3-diraethylglutarimido )-thio-azetidin-2-on.
PMR (CDCl3 + DMS0-d6 + CD3COCD3)
PMR (CDCl3 + DMS0-d6 + CD3COCD3)
δ: 1,02 (s, 6); 2,14 (s, 3); 2,27 (s, 3); 2,57 (s, 4);
3,67 (s, 2); 5,05 und 5,15 (dd, 1; J= 5 Kz und J-7,5 Hz);
5,37 (d, 1; J=5 Hz); 7,33 (s, 5); 7,94 (d, 1; J=7,5 Hz);
8,93 (s, 1).
IR (KBr): 3320, 2960, 1775, 1700, 1500, 1220, 1120 cm"*1.
IR (KBr): 3320, 2960, 1775, 1700, 1500, 1220, 1120 cm"*1.
Beispiel 11
A) Ein Gemisch aus 15,5 g (0,1 Mol) 3-Äthyl-3-methylglutarimid,
25 ml (0,1 Mol) N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und 120 ml
Acetonitril wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Heptan gelöst
und Zk Stunden bei O0C stehen gelassen.' Die ausgeschiedenen
Kristalle werden abfiltriert. Aus der Mutterlauge wird eine zweite Kristall lausbeute erhalten. Die Gesamtausbeute beträgt
3,5 g N-Trimethyj.silyl-3-äthyl-3»methylglutarimid.
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PMR δ: 0,39 (s, 9); etwa. 1,00 (πι, 8); 2,39 (s, 4).
B) Eine Lösung von 2,3 g (6,5 mMol) Benzylpenicillin-S-sulfoxid
in 30 ml Dimethylformamid wird mit 9,1 g (40 mMol) N-Trimethylsilyl~3-äthyl-3-methylglutarimid
versetzt und 3 1/2 Stunden auf 1000C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand, der 1-(i~Trimethylsilyloxycarbonyl-2-methylpropenyl)-3-phenylacetamido-4-(3-äthyl~3~methylglutarimido)-thio-azetidin-2-on
enthält, wird in einem Gemisch aus 50 ml Essigsäure und 50 ml Wasser, das 2 Prozent Essigsäure enthält, gelöst. Der pH-Wert der
Lösung wird mit 4 η Salzsäure auf 1,8 eingestellt, und die Schichten werden voneinander getrennt. Die Äthylacetatlösung
wird mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Chloroform aufgenommen
und an Kieselgel, das mit Iprozentiger Essigsäure imprägniert worden war, mit einem Gemisch aus 8 Volumteilen Toluol,
2 Volumteilen Aceton und 1 Volumteil Essigsäure als Laufmittel chromatographiert. Die Hauptfraktion wird zur Trockene
eingedampft. Ausbeute 120 mg 1-(1-Carboxy-2-methylpropenyl)-3-phenylacetamido-4-(3-äthyl-3-methylglutarimido)-thio-azetidin-2-on.
PMR (CDCl3 und eine Spur von DMS0-d6)
PMR (CDCl3 und eine Spur von DMS0-d6)
δ: 0,86, 0,95 und 0,96 (Hauptsignale, 8); 2,15 (s, 4);
2,29 (s, 3); 2,29 (s, 3); 2,55 (s, 4); 3,68 (s, 2); 5,07 und 5,16 (dd, 1; J=5 Hz und J=7,5 Hz); 5,37 (d, 1; J=5 Hz);
7,33 (s, 5); 7,54 (s, 5); etwa 9,00 (s, breit 1).
IR (KEr): 3350, 2975, 1780, 1700, 1550, 1220 cm"1.
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Beispiel 12
A) Eine Lösung von 20 g (57 mMol) Phenoxymethylpenicillin-S-sulfoxid
in 200 ml Dimethylacetamid wird mit 60 ml (350 mMol) Trimethylsilylsuccinimid versetzt und 3 Stunden auf 10O0C erhitzt
und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand, der 1-(1-Trimethylsilyloxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)-3-phenoxyacetamido-4-succinimidothio-azetidin~2-on
enthält, in ein Gemisch aus 200 ml Äthylacetat und 200 ml Wasser, das 2 Prozent Essigsäure
enthält, gelöst. Die Lösung wird auf einen pH-Wert von 1,7 eingestellt und die Äthylacetatschicht mit Aktivkohle entfärbt,
filtriert, das Filtrat mit 500 ml Toluol verdünnt und eingedampft.
Der erhaltene amorphe Feststoff wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, in möglichst wenig Chloroform gelöst
und an Kieselgel, das mit Iprozentiger Essigsäure imprägniert worden war, chromatographiert. Als Laufmittel wird ein Gemisch
aus 6 Volumteilen Toluol, 2 Volumteilen Aceton und 1 Volumteil Essigsäure verwendet. Die Fraktionen mit dem Produkt v/erden vereinigt
und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 2,6 g 1-(i~Carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenoxyacetamido-4-succinimidothio-azetidin-2-on.
PMR δ: 1,91 (s, 3); 2,79 (s, 4); 4,64 (s, 2); 4,83 (s, 1); 5,16 (s, 2); 5,17 (d, 1; J=4,5 Hz); 5,45 und 5,58 (dd, 1;
J=4,5 Hz und J=8 Hz); 6,80-7,40 (m, 5); 8,61 (d, 1; J=8 Hz).
IR (KBr): 3300, 2950, 1775, 1725, 1250, 1150 cm"1.
B) Ein Gemisch aus 550 mg (1,5 mMol) Phenoxymethylpenicillin-R-sulfoxid,
1,5 ml (8,8 mMol) N-Trimethylsilylsuccinimid und
5 ml Dimethylacetamid wird 2 Stunden auf 800C erhitzt und ge~
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rührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der ölige
Rückstand wird an Kieselgel chroma^ographiert, das mit 1pro~
zentiger Essigsäure impiägniert worden war. Als Laufmittel wird ein Gemisch aus 6 Volumteilen Toluol, 2 Volumteilen Aceton und
1 Volumteil Essigsäure verwendet. Die Fraktionen mit dem Produkt werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft.
Ausbeute 120 mg weißes 1-(i-Carboxy-2-methylprop-'?~enyl)-3-phenoxyacetamido-^-succinimidot.h.io
-azetidin-2-on. Die Struktur wird durch das PMR- und IR-Spektrum bestätigt.
Ein Gemisch aus 12,9 g (30 mMol) ß-Ätboxy-ct-naphthylpenicillin-S-sulfoxid,
30 ml (175 mMol) N-Trimethy]silylsuecinlmid und
100 ml Dimethylacetarnid wird 4 1/2 Stunden auf 10O0C erhitzt und
gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand mit 100 ml Toluol versetzt.
Hierbei kristallisiert das Suceinimid aus. Nach dem Abfiltrieren wird das Filtrat, das 1-(1-Trimethylßilyloxycarbonyl-2-methylprop~2~enyl)-3-ß-äthoxy-a-naphthoylainino-^-succiniD)ido-
thio-azetidin-2-on enthält, unter vermindertem Druck einge-
in
dampft. Der Rückstand wird/150 ml Äthylacetat gelöst, die Lösung
auf 40C abgekühlt und dreimal mit 500 ml einer wäßrigen
Essigsäurelösung, die mit 4 η Salzsäure auf einen pH-Wert von ·
2,6 abgepuffert worden war, gewaschen. Danach wird die ßthylacetatlösung
getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird'an Kieselgel
mit einem Gemisch aus 1 Volumteil Essigsäure, 2 Volumeilen Aceton und 8 Volumteilen Toluol als Laufmittel chromatcgraphisch
gereinigt. Ausbeute 1,0 g 1-(i~Carboxy-2-methyl-
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prop-2-enyl)-3-ß-äthoxy-a-naphthoylamino-4-succinimidothiO"
azetidin-2-on.
PMR δ: 1,31 (t, 3; J=6,5-Hz); 1,80 (s, 1); 2,57 (s, 4); 4,05
(q, 2; J=6,5 Hz); 4,84 (s, 1);5,OO (s, 2); 5,10 (d, 1;
J=4,5 Hz); 5,41 und 5,53 (dd, 1; J=4,5 Hz und J= 7,5 Hz);
etwa 6,85-7,80 (m, 6); 8,06 (d, 1; J=7,5 Hz).
IR (KBr): 3300, 3000, 1790, 1780, 1735, 1520, 1310, 1260, 1160 cm"1.
Beispiel 14
Ein Gemisch aus 1,8 g (5 mMol) Phenoxymethylpenicillin-S-sulfoxid
und 6,6 g (30 mMol) N-Triuiethylsilylphthalimid und 35 ml
Dimethylacetamid wird 2 Stunden auf 1000C erhitzt. Anschließend-
das
wird das Reaktionsgemisch, /1-(1.-Ti?imethylsilyloxycarbonyl»2-methylprop-2-enyl)-3-phenoxyacetaniido-4-phthalimidothio-azetidLn-2-on enthält, zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml Dichlormethan versetzt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und an Kieselgel, das mit Iprozentiger Essigsäure imprägniert worden war, chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch aus 4 Volumteilen Toluol und 1 Volumteil Aceton mit 5 Prozent Essigsäure verwendet. Ausbeute 1,11 g (2,24 mMol; 45 % d. Th.) 1-(i-Carboxy-2-methylprop~2~ enyl)-3-phenoxyacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on. PMR 6:1,97 (s, 3); 4,66 (s, 2); 4,85 (s, 1); 5,12 (breit s, 2); 5,24 (d, 1; J=5,0 Hz); 5,50 (dd, 1; J=5,0 Hz und J=8,5 Hz);
wird das Reaktionsgemisch, /1-(1.-Ti?imethylsilyloxycarbonyl»2-methylprop-2-enyl)-3-phenoxyacetaniido-4-phthalimidothio-azetidLn-2-on enthält, zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml Dichlormethan versetzt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und an Kieselgel, das mit Iprozentiger Essigsäure imprägniert worden war, chromatographisch gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch aus 4 Volumteilen Toluol und 1 Volumteil Aceton mit 5 Prozent Essigsäure verwendet. Ausbeute 1,11 g (2,24 mMol; 45 % d. Th.) 1-(i-Carboxy-2-methylprop~2~ enyl)-3-phenoxyacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on. PMR 6:1,97 (s, 3); 4,66 (s, 2); 4,85 (s, 1); 5,12 (breit s, 2); 5,24 (d, 1; J=5,0 Hz); 5,50 (dd, 1; J=5,0 Hz und J=8,5 Hz);
.6,9-7,9 (überlagerte Signale, 9); 8,39 (df1; J=8,5 Hz).
IR (KBr): 3300, 1780, 1740, 1710, 1660, 1590, 1520, 1490, 1360, 1290, 1220, 1170, 1090, 1060 cm"1.
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Beispiel 15
A) Ein Gemisch aus 200 g (0,57 Mol) Benzylpenicillin-S-sulfoxid,
600 ml (3,68 Mol) N-Trimethylsilylsuccinimid und 2000 ml Dimethylacetamid
wird unter Stickstoff als Schutzgas 5 Stunden auf 100°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft,
der Rückstand mit 2000 ml Äthylacetat verdünnt und dreimal mit insgesamt 1750 ml kalter, gepufferter 2prozentiger
Essigsäure gewaschen, die mit 2 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,8 eingestellt worden war. Hierauf wird die organische Lösung
filtriert, das' Filtrat über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und zu einem dicken Öl eingedampft,
d.as in wenig Chloroform gelöst wird. Die Chloroformlösung wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus 1 Volumteil
Chloroform und 4 Volumteilen Toluol, sodann mit einem Gemisch aus 5 Volumteilen Toluol und 1 Volumteil Aceton und hierauf mit
einem Gemisch aus 5 Volumteilen Toluol und 1 Volumteil Aceton nut 1 Prozent Essigsäure als Laufmittel chromatographiert. Dieses
Verfahren wird mit den richtigen Fraktionen wiederholt. Es können zwei Produkte isoliert werden, nämlich 19 g 1-(1-Carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetaraido-4-succinimidothio-azetidin-2-on
und 10 g 7-Phenylacetamido-A -desacetoxycephalosporansäure. Die Strukturen werden durch das PMR- und IR-Spektrum bestätigt.
'B) Eine Lösung von 1,1 g (3 mMol) 6-Phthalimidopenicillansäure-R-sulfoxid
in 20 ml Dimethylacetamid wird mi't 4 g (18 mMol) N-Trimethylsilylphthalimid versetzt und 4 Stunden auf 100°C erhitzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch, das·1-(1-Trimethyl~ silyloxycarbonyl-2-me"thylprop-2-enyl)-3-phthalimido-4-phthal-
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imidothio~azetidin-2-on .-enthält, eingedampft, der Rückstand in
30 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung filtriert. Das FiI-trat
wird an Kieselgel, das mit Iprozentiger Essigsäure imprägniert worden war, Chromatograph!sch gereinigt. Als Laufmittel
wird ein Gemisch aus 4 Volumteilen Toluol und 1 Volumteil Aceton mit 0,5 Prozent Essigsäure verwendet. Ausbeute 100 mg
7-Phthalimido~/-\J-desacetoxycephalosporansäure und 210 rag
1-(1-Carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phthalimido-A-phthalimidothio-azetidin-2-on,
das durch Dimethylacetamid verunreinigt ist.
PMR δ: 2,14 (s, 3); 5,13 Cs, 1); 5,32 (s, 2); 5,44 (d, 1, J=5,0 Hz); 5,75 (d, 1; J=5,5O Hz); 7,7-8,1 (überlagerte
PMR δ: 2,14 (s, 3); 5,13 Cs, 1); 5,32 (s, 2); 5,44 (d, 1, J=5,0 Hz); 5,75 (d, 1; J=5,5O Hz); 7,7-8,1 (überlagerte
Signale, 8).
IR (KBr): 1780, 1770, 1740, 1710, 1600, T39O, 1280, 1050 cm"1.
IR (KBr): 1780, 1770, 1740, 1710, 1600, T39O, 1280, 1050 cm"1.
Ein Gemisch aus 430 mg gemäß Beispiel 1 B hergestelltes 1-(i-Carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido~4-succin~
imidothio-azetidin-2-on, 0,8 ml K,O-Bis-(trimethylsilyl)-acet~
amid, 0,2 ml einer 5,8 molaren Lösung von a-Picolin-hydrobromid
in Dichloräthan, 0,2 ml a-Picolin und 7 ml Benzol wird
3 Stunden auf 800C erhitzt. Danach v/ird das Reaktionsgemisch in
ein Gemisch aus Eiswasser und Äthylacetat eingegossen. Nach dem Waschen mit Äthylacetat bei einem pH-Wert von 7 wird die wäßrige
Lösung mit Äthylacetat bei einem pH-Wert von 3,2 extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand
mit Diäthyläther digeriert. Das Produkt stimmt mit einer authentischen Probe von 7~Phenylacetamido-/\ -desacetoxycephalosporansäure
im Dünnschichtchromatogramm überein. Ausbeute
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100 mg (30 %d. Th.). ■
Beispiel 17 ,
Ein Gemisch aus 45 mg gemäß Beispiel 1 D hergestelltes
1 - (1 "Methoxycarbonyl~2-raethylprop-2-enyl )-3-phenylacetamido-4-succinimidothio-azetidin-2-.on,
0,05. ml N,O-Bis~(trimethylsilyl)~ acetamid, 0,02 ml einer 5,8 molaren Lösung von a-Picolin-hydrobromid
in Dichloräthan, 0,02 ml a-Picolin und 0,7 ml Benzol
wird 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 3 ml Äthylacetat verdünnt, mit Salzsäure und !fässer
gewaschen, über einem Molekularsieb getrocknet und zur Trockene
eingedampft» Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit Tetrachlorkohlenstoff und Ligroin versetzt. Die gebildete Fällung
wird abfiltriert, mit Ligroin gewaschen und getrocknet. Sie-ist im Dünnschichtchromatogramm identisch mit einer authentischen
Probe des Methylesters der 7-Phenylacetamido-Δ -des-,
acetoxycephalosporansäure. Ausbeute 10 mg (29 % d. Th.). Die
Struktur wird durch das IR- und PMR-Spektrum bestätigt. PMR (CDCl, und DMS0-d6, 60 Hc)
6:2,09 (s, 3); 3,10 (d, 1; J=18 Hz); 3,47 (d, 1;
J=18 Hz); 3,58 .(s, 2); 3,78 (s, 3); 4,87 (d, 1; J=4,5 Hz-);
5,56 und 5,71 (dd, 1; J=4,5 Hz und J=8 Hz): 7,2 (s, 5);
8,01 (d, 1; J=SHz).
IR (KBr): 3275, 1770, 1720, 1640, 1530 cm"1.
IR (KBr): 3275, 1770, 1720, 1640, 1530 cm"1.
Beispiel 18
Ein Gemisch aus 3,8 g (8,5 mMol) gemäi3 Beispiel 1 D hergestelltes
1 - (1-Hethoxycar-bonyl-2-methylprop~2-enyl )-3-phenylacetamido-4-succinimidothio-azetidin-2-o.il,
3,4 g (8,3 mMol) Thallium(III).
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acetat . 1,5'H2O und 175 ml 1,1,2-Trichloräthan wird unter
Stickstoff als Schutzgas 4 Stunden auf 80°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem
und
Druck eingedampft /der Rückstand mit Methylenchlorid und Äthylacetat
extrahiert. Der Extrakt wird eingedampft, der Rückstand in wenig Chloroform gelöst und an Kieselgel chromatographisch
gereinigt, /ils Lauf mittel wird ein Gemisch gleicher Volurateile-Toluol
und Äthylacetat verwendet. Es werden zwei Fraktionen erhalten, die in der Reihenfolge der Eluierung beschrieben werden.
Die erste Fraktion wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst. Nach Ausfällung mit
Diäthyläther werden 120 mg des Methylesters der 7-Phenylacetamido~A
-desacetoxycephalosporansäure erhalten. Aus der Mutterlauge dieser Fraktion konnten 360 mg einer anderen Verbindung,
nämlich des 2ß-Acetoxymethyl-2o:-methyl-6ß-phenylacetamidopenam»3ci-carbonsäuremethylestersin
Form eines Öls erhalten werden.
PMR δ: 1,45 (s, 3); 2,02 (s, 3); 3,63 (s, 2); 3,77 (s, 3);
3,64 und 4,31 (ABq, 2; J=12 Hz); 4,64 (s, 1); 5,53
(d, 1; J=4 Hz); 5,65 (dd, 1; J=4 Hz und J=9 Hz); 6,81 (d,
1; J=9 Hz); 7,29 (s, 5).
IR (CHCl3): 3370, 1780, 1750, 1680, 1500 cm"*1.
IR (CHCl3): 3370, 1780, 1750, 1680, 1500 cm"*1.
Die zweite Fraktion wird unter vermindertem Druck eingedampft und nochmals chromatographyert. Es werden 360 mg 3-Acetoxy-3-methyl^-phenylacetamidocepham^-carbonsäuremethylester
erhalten.
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PMR δ: 1,52 (s, 3); 1,80 (s, 3); 3,24 und 3,69 (ABq, 2; J=14 Hz); 3,64 (s, 2); 3,75 (s, 3); ^,70 (s, 1); 5,24
(d, 1; J=4,5 Hz); 5,47 und 5,61 (dd,l,J=4,5 Hz und J=9 Hz);
6,28 (d, 1; J=9 Hz); 7,29 (s, 5).
IR (CHCl3): 3430, 1770, 1750, 1680, 1500 cm"*1.
Ein Gemisch aus 4,4 g (10 mMol) des Benzylesters von Benzylpenicillin-S-sulfoxid,
12,5 g (57 mMol) N-Trimethylsilylphthalimid,
0,2 ml (4 raMol) Essigsäure und 26 ml Dimethylacetamid
wird 3 Stunden auf 105°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Dimethylacetamid abdestilliert, während Toluol zugesetzt wird.
Hierauf wird das Phthalimid abfiltriert. Das Filtrat ward mit
50 ml Äthylacetat und Wasser versetzt und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Nach 5minütigem Rühren wird .
eine zweite Kristallausbeute von Phthalimid abfiltriert. Die beiden Schichten werden voneinander getrennt, und die organische
Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert, das Filtrat über Magnesiumsulfat getrocknet und zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 bis 25 ml Toluol extrahiert, und der Toluolextrakt an Kieselgel chromatographisch
gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch aus Toluol
und Ä'thylacetat im Volumverhältnis 5 : 1 bis 3 : 2 verwendet.
Ausbeute 300 mg 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido^-phthalimidothio-azetidin^-on.
PMR δ: 1,92 (s, 3); 3,73 (s, 2); 4,89 (s, 1); 5,08 (s, 3); 5,12 (s, 1); 5,18 (d,1; J=4,5 Hz); 5,36 (dd, 1; J=4,5 Hz
und J=8 Hz); 7,26 (d, 1; J=& Hz); etwa-7,20-7,60
(m, 10); 7,77 Cs, 4).
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IR (KBr): 3300, 1775, .1735, 1705, 1660, 1280, 1050 cm"1.
Es wird eine weitere Kristallausbeute von 3,4 g der gleichen Verbindung erhalten, die noch durch etwas Ausgangsmaterial verunreinigt
ist.
Ein Gemisch aus 4,8 g (10 mMol) des p-Nitrobenzylesters von
Benzylpenicillin-S-sulfoxid, 12,5.g (57 mMol) N-Trimethylsilylphthalimid,
0,1 ml (2 mMol) Essigsäure und 26 ml Dimethylacetamid wird 4 Stunden auf 1Ö5°C erhitzt und gerührt. Danach wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdectilliert und
der ölige Rückstand mit 50 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Salzsäure auf einen pH-V/erfc von
2 eingestellt. Das Gemisch, das eine Fällung enthält, wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Die organische Schicht des
Filtrats wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 ml Toluol extrahiert
und der Toluolextrakt an Kieselgel mit einem Gemisch aus
4 Volumteilen Toluol und 1 Volumteil Äthylacetat als Laufeittel
chromatographisch gereinigt. Das Eluat wird eingedampft. Der schaumige Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, mit Aktivkohle
entfärbt, filtriert und zur Trockene eingedampft. Ausbeute 140 mg 1-(1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl) ~3-phenylacetamido^-phthalimidothio-azetidin^-on.
PMR δ: 1,91 (s, 3); 3,76 (s, 2); 4,97 (s, 1); 5,07 (d, 1;
J=4,5 Hz); 5,07 (s, 1); 5,15 (s, 1); 5,18 (s, 1); 5,32
(dd, 1; J=4,5 Hz und J=8 Hz); 7,27 (d, 1; J=8 Hz); 7,36
(s, 5); 7,44 (d, 2; J=8,5 Hz); 7,78 (s, 4); 8,11 (d, 2;
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J=8,5'Hz); . · .
IR (KBr): 3400, 1780, 1740, 1710, 1510, 1350, 1290, . '
1 ■ "
1060 cm .
Als zweite Komponente wird beim Eluieren das Isomer 1--(1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-2-methylpropenyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on
isoliert. Wach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat werden 511 mg dieser Verbindung erhalten.
PMR δ: 2,25 (s, 3); 2,35 (s, 3); 3,75 (s, 2); 4,91 (dd, 1; J=5,5 Hz und J=7,5 Hz);5,07 und 5,32 (q, 2; J=14 Hz);
5,18 (d, 1; J=S,5 Hz); 6,67 (d, 1; J=7,5 Hz); 7,38
(s, 5); 7,42 (d, 2; J-8,5 Hz); 7,83 (s, 4); 8,07
(d, 2; J=8,5 Hz);
IR (KBr): 3350, 1785, 1740,. 1720, 1520, 1355, 1300, 1230,
IR (KBr): 3350, 1785, 1740,. 1720, 1520, 1355, 1300, 1230,
1070, 1080 cm"1.
Beispiel 21
Ein Gemisch aus 5 g (10 mMol) des Trimethylsilylesters von" Benzylpenicillin-S-sulfoxid,
12,5 g (57 mMol) N-Trimethylsilylphthalimid,
0,6 ml (10 mMol) Essigsäure und 26 ml Dimethy!acetamid
wird 31/2 Stunden auf 105°C erhitzt und gerührt. Danach
wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und unter vennindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit
. 100 ml kaltem Äthylacetat sowie 50 ml kaltem Wasser' versetzt und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt. Danach
wird das Gemisch filtriert, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert,, getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer geringen Menge Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird mit Aktivkohle
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entfärbt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 3,8 g (79 % d. Th.) 1-(1-Carboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothio~azetidin-2~on.
Die Struktur wird durch das PMR- und IR-Spektrum bestätigt.
Ein Gemisch aus 2,8 g (7 mllol) des tert.-Butylamids von Benzylpenicillin-S-sulfoxid,
8,8 g (40 mMol) N-Trimethylsilylphthalimid,
0,2 ml (4 mMol) Essigsäure und 18 ml Dimethylacetamid wird 3 1/2 Stunden auf 1050C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen
wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 150 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat eingegossen. Die Schichten v/erden getrennt,
und die wäßrige Lösung wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, getrocknet
und eingedampft. Das ausgefällte Phthalimid wird abfiltriert und das Filtrat mit η-Hexan versetzt. Hierbei werden 3,5 g eines
Feststoffs erhalten, der im Dünnschichtchroniatogramra praktisch
einheitlich ist. Nach der Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Gemischen aus Toluol und Äthylacetat im Volumverhältnis
4 : 1 bis 2 : 1 als Laufmittel werden 900 mg (24 % d. Th.) 1-(i~tert.-Butylamidocarbonyl-2~methylprop-2-er-yl).
3-phenylacetamido-4-phthalimidothio-azetidin-2-on erhalten.
PMR (DMS0-d6; 60 Mc)
δ: 1,26 (s, 9); 1,80 (s, 3); 3,69 (s, 2); 4,90 (breit s, 3); 4,97 (dd, 1;.J=5 Hz und J=7 Hz); 5,35 (d, 1; J=5 Hz);
7,36 (s, 5); 7,96 (s, 4); 9,37 (d, 1; J=7 Hz).
IR (KBr): 3350, 2970, 1780, 1730, 1/10, 1650, 1530, 1290,
-1
1060 cm"
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Beispiel 23
Ein Gemisch aus 7 g (20 mMol) Benzylpenicillin-S-sulfoxid,
21 ml (336 mMol) N-Trimethylsilylsuccinimid und 70 ml Dimethylacetamid
wird 3 1/2 Stunden auf 1050C erhitzt und gerührt. Danach
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit etwas Toluol versetzt und das Toluol
unter vermindertem Druck abdestilliert. Hierauf wird der Rückstand bei O0C in einem Gemisch aus Äthylacetat und Wasser vom .
pH-Wert 1,5 gerührt. Danach wird die organische Lösung mit Aktivkohle behandelt,· filtriert, das FiItrat getrocknet und eingedampft.
Die gebildete Fällung wird abfiltriert und das FiI-trat mit A'thylacetat auf 200 ml verdünnt, Diese Lösung wird
mit 16 ml einer 0,46 molaren Lösung des 'Kaliumsalzes der 2-Ä'thylcapronsäure in n-Propanol sowie einigen Tropfen Diäthyläther
versetzt. Das ausgefällte Kaliumsalz des 1-(i-rCarboxy-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-succinimidothioazetidin-2-on
wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 2,24 g.
PMR (DMS0-d6): δ: 1,85 (s, 3); 2,72 (s, 4); 3,62 (s, 2); 4,56 (s, 1); 4,95 (s, breit, 1); 5,14 (dd, 1; J=5 Hz und J=8 Hz);
PMR (DMS0-d6): δ: 1,85 (s, 3); 2,72 (s, 4); 3,62 (s, 2); 4,56 (s, 1); 4,95 (s, breit, 1); 5,14 (dd, 1; J=5 Hz und J=8 Hz);
5,50 (d, 1; J=5 Hz); 7,35 (s, 5); 9,18 (d, 1; J=8 Hz)
IR (KBr): 3350, 1760, 1720, 1660, 1610, 1315, 1160 cm"1.
409833/1 057
Claims (52)
- O -^ CH-in der R1 eine Penicillin- oder Cephalosporinamidogruppe, R2 eine Gruppe der Formel II A, II B, II C oder II D ■_C/S I4- - I6 ■· ■ I' I! l°-c J- ι :j — c κ — J ._c — c — ϊτ——C^ 0 ι oder .0^ Rt- R1-(II A) (II B) (II C) (II D)in der Ra, R^ und Rg gleich oder verschieden sind und Viasserstoff atome oder niedere Alkyl- oder Alkenylreste darstellen und η den Wert 2 oder 3 hat, und wenn die Gruppe der Formel II B eine Phenylengruppe darstellt, diese Gruppe gegebenenfalls durch 1 bis 4 Halogenatoine, niedere Alkyl- oder niedere Alkenylreste oder Phenylgruppen substituiert ist, und R^ eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NRyRg, in der Ry ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest und Rg einen niederen Alkylrest darstellt, oder R^ eine !!,N'-Di-nieder-alkylhydrazinogruppe oder R7 eine Gruppe der allgemeinen Formel -OR^ bedeutet, in der R0 ein Wasserstoffatow, einen gegebenenfalls durch409833/10571 bis 3 Halogenatoine oder 1 oder 2 Phenylgruppen substituierten niederen Alkylrest darstellt, wobei die Phenylgruppen gegebenenfalls durch eine Methoxy- oder Nitrogruppe substituiert sind, oder Rq eine Phenacylgruppe oder ein salzbildendes Kation darstellt,und die entsprechenden Azetidinderivate der allgemeinen Formel I, in denen die Doppelbindung in der Propenylseitenkette in der 1-Stellung .steht.
- 2. Azetidinderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^, R^ und Rg Viasserstoff atome, Methyl- oder Äthylgruppen bedeuten.
- 3* Azetidinderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Rg eine Gruppe der Formel II A oder II C oder eine ο-Phenylengruppe, und R^, R^ und Rg Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten.
- 4. Azetidinderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe—<C0>2eine Succinimide-, Phthalimide-, Hexahydrophthalimxdo-, 1,5,5-Triroethylhydantoin-3-yl~, 3,3-Dimethylglutarimido-, 3~Ä'thyl-3-methylglutarimido- oder 5-Athyl-1 -methyl-.5-phenyl-2,4,6-trioxohexahydropyrimidin-3-ylgruppe bedeutet.
- 5. A,5etidincierivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe ·A09833/ 1057eine Succinimido-, Phthaliirido- oder 1,5,5-Triraethylhydantoin-3-ylgruppe bedeutet.
- 6. Azetidinderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Rq ein Alkali- oder Erdalkalimetallkation bedeutet.
- 7. Azetidinderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen X'ormel I, in der R0 ein Wasserstoff atom,· eine Methyl- oder Benzylgruppe oder ein Natrium- oder Kaliumkation bedeutet.
- 8. Azetidinderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R0 ein Wasserstoffatorn oder eine Methylgruppe bedeutet.
- 9. Azetidinderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der die Gruppeeine Succinimido-, Phthalimido- oder 1,5,5-Trimethylhydantoin-3-ylgruppe und Rq ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet»
- 10. Azetidinderivatc nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Gruppe der allgemeinen Formel VII(VII)Q-bedeutet, in der Q1 ein Wasserstoffatom oder eine über ein Koh lenstoff- oder Schwefelatom an das Stickstoffatom gebundene Gruppe und Q2 ein Viasserstoff atom oder einen niederen Alkyl-409833/1057rest, eine Hydroxyl-, Amino- oder Phenyl-nieder-alkylgruppe .darstellt oder Q1 und Q2 zusammen rait dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, oder Q1 und Qp zusammen einen Aralkyliden- oder Alkylidenrest darstellen.
- 11. Azetidinderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel -NQ1Q2 bedeutet, in der Q2 ein Wasserstoffatom und Q1 eine Gruppe der allgemeinen Formel VII B · . ·^CH .COY^ (VII B)darstellt und Y2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl- oder Aminogruppe und Y1 einen 5-gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Heteroatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, oder v/enn Y2 ein Wasserstoffatom darstellt, Y1 eine Cyan- oder Pyridylmercaptogruppe ist.
- 12. Azetidinderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Gruppe der allgemeinen Formel -NQ1Q2 bedeutet, in der Q2 ein Wasserstoffatom und Q1 eine Gruppe der allgemeinen Formel VII A• Z-CH2-CO- . ' . - (VII A)darstellt, in der Z(a) einen aliphatischen, gegebenenfalls eine:\Doppelbindung enthaltenden Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen,409833/1057(b) eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Nitro- oder Aminogruppen substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe,(c) einen niederen Alkylmercaptorest oder(d) eine 3-Amino-3-carboxypropylgruppe bedeutet.
- 13. Azetidinderivate nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß Y^ eine 2-(3-Sydnon)-, eine 2- oder 3-Thienyl-, eine Phenyl- oder 1-Tetrazolylgruppe bedeutet, oder wenn Yp ein V/asserstoffatom darstellt, Y^ eine Cyangruppe ist.
- 14. Azetidinderivate nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine 3-Amino-3-carboxypropylgruppe, eine Butyl- oder Hexylgruppe ist, die gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, oder ein gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe bedeutet.
- 15. Azetidinderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Phenylacetamido-, Phenoxyacetamide-, 2- oder 3-Pentenylcarbonamido-, a-Aminoadipoyl-ö-carbonamido-, p-Hydroxyphenylacetamido-, n-Amylcarbonamido-, n-Heptylcarbonamido-, p-Chlor-, p-Brom- oder p-Jodphenylacetamidogrtippe, eine nieder-Alkylmercaptoacetamidogruppe, eine o-Fluor-, m-Fluor- oder p-Fluorphenylacetamido-, 2-Äthoxy-1-naphthamido-, p-Aminophenylacetamido-, 2-(3-Sydnon)-acetamido-, Cyanacetamido—, 4-Pyridylmercaptoacetamido-, 1-Tetrazolylacetamido-, Phthalimido-, a-Aminophenylacetamido-, a-Hydroxyphenylacetamido-, 2- oder 3-Thienylacetamido- oder a-(i,4-Cyclohexadienyl)-a-aminoacetamidogruppe bedeutet.409833/1057
- 16. Azetidinderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Phenylacetamidogruppe, die Gruppe der allgemeinen Formel -R^ AX1-,, eine Succinimido-, Phthalimido- oder1,5,5-Trimethylhydantoin-3-ylgruppe und FL· ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten.
- 17. 1 - (1 -Carboxy-2-methylprop-2-enyl )-3-phenylacetainido-4~ succinimidothioazetidin-2-on.
- 18. 1-(1-Methoxycarbonyl-2-methylprop-2~enyl)-3-phenylacetamido-4-succinimidothioazetidin-2-on.
- 19. 1 - (1 -Methoxycarbonyl-2-methylpropenyl) --3-phenylacetamido-4-succinimidothioazetidin-2-on.
- 20. 1-(i-Carboxy-2-methylprop~2-enyl)-3"phenylacetamido-4- . phthalimidothioazetidin-2-on.
- 21. 1-(1-Methoxycarbonyl-2-raethylprop-2~enyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothioazetidin-2-on.
- 22. 1-(1-Methoxycarbonyl-2-methylpropenyl)-3-phenylacetamido-. azetidin-2-on.
- 23. 1-(1-Carboxy-2-methylprop~2-enyl) -^- hexahydrophthalimidothioazetidin-2-on.
- 24. 1-(1-Carboxy-^-raethylprop-^-enyl)-3-phenylacetamido~4 (1,5,5-trimetli3ahydantoin-3-yl)-thioazetidin-2-on.A09833/1057
- 25. 1-(1-Carboxy-2-methylpropenyl)-3-phenylacetamido-4-(3,3-dimethyl-glutarimido)-thioazetidin-2-on.
- 26. 1- (1-Cart)oxy-2-methylpropenyl)-3-phenylacetamido-4- (3-äthyl-3-methylglutarimido)-thioazetidin-2-on.
- 27. 1 - (1 -Carboxy-2-methylprop-2-enyl) ^-phenoxyacetamide·-'': ·- succinimidothioazetidin-2-on.
- 28. 1-(1-Carboxy-2-methylprop~2~enyl)-3-ß-äthoxy-a-naphthoylamino-4-succinimidothioazetidin-2-on.
- 29. -1 - (1 «Carboxy-2-rnethylprop-2-enyl )-3-pb.enoxyacetaraido-/iphthaliraidothioazetidin-2-on.
- 30. 1 - (1 -Carboxy-2-raethylprop-»2~enyl) -3-phthalimido-4-phthalimidothioazetidin-2-on.
- 31. 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido^-phthalimidothioazetidin-^-on.
- 32. 1-(1-p~Nitrobenzyloxycarbonyl-2-ffiethylprop-2-enyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothioazetidin-2-on.
- 33. 1-(1-p-NitrQbenzyloxycarbonyl-2-methylpropenyl)-3-phenylacetamido-4~phthalimidothioazetidin-2-on.
- 34. 1-(1-tert.-Butylamidocarbonyl-2-methylprop~2-enyl)-3-phenylacetamido-4-phthalimidothioazeticlin-2-on.A09833/1057
- 35. Kaliumsalz von 1-(i-Carboxy-2-methylprop-2-enyl)~3-phenylacetamido-4-succinimidothioazetidin-2~on.
- 36. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Penicillinsulfoxid der allgemeinen Formel III A oder III Bο. . . οo^ . j ■ oder ' ^n3R CH — CH-^ C<rP Rn CH- CH^ >^1I I I CH3 .0 1T I |^CH3 ηC -Ή -CH— C^ . c jT ^n c^ υ(III A) (III B)in der R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Ri die gleiche Bedeutung hat wie R-z in'Anspruch 1, jedoch wenn Ri, die Gruppe der allgemeinen Formel -ORq bedeutet, Rq kein salzbildendes Kation darstellt, sondern darüberhinaus Rg einen Silylrest der allgemeinen Formel IV A, IV B oder IV C(R-Io)3 Si— (RlO)2 Si^" ' '(RiO)2 Si-"*"""(IV A) (IV B) ' (IV G)darstellt, wobei die Reste R^q gleich oder verschieden sind und gegebenenfalls durch Halogenatome substituierte niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder Phenylgruppen, X ein Halogenatom und R^1 einen Penicillinsulfoxidrest der allgemeinen Formel III C oderIII D ' ' .409833/1057ο , ■ °/j-I CBL oder S" /CH3R_„ CH-CH^ ^c/ R1-CH-CH^ c1 ' I ■ ^ ^O ' ' tΉ CHC *(III C) (III D)bedeuten, wobei IU die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Siliciumverbindung der allgemeinen Formel VSiο.in der Rp die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung und R^0 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 50 bis 1800C zur Umsetzung bringt.
- 37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 70 bis 1200C durchführt.
- 38. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man die Siliciumverbindung der allgemeinen Formel V im Überschuß über das Penicillinsulfoxid der allgemeinen Formel III A oder III B einsetzt.
- 39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß man die Siliciumverbindung und das Penicillinsulfoxid im Molverhältnis 2 : 1 bis 50 : 1 einsetzt.409833/1057
- 40. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem aprotischen polaren Lösungsmittel durchführt.
- 41. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Benzol, Toluol, Acetonitril, Benzonitril, Nitrobenzol, N,N,N1,N1-Tetramethylharnstoff, N-Acetylsuccin» imid, N-Acetylphthaliniid, 3-Acetyl-1,5,5-trimethylhydantoin, Dimethylacetarnid oder Dimethylformamid oder Gemischen dieser Lösungsmittel durchführt.
- 42. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in N,N,N1,N1-Tetramethylharnstoff, N-Acetylsuccinimid, N-Acetylphthalimid, 3-Acetyl-1,5,5-trimethylhydantoin, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid oder Gemischen dieser Lösungsmittel durchführt.
- 43« :Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Essigsäure oder Trimethylsilylacetat durchführt.
- 44. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Penicillinsulfoxid der allgemeinen Formel III A oderIII B einsetzt, in der Rg ein Y/asserstoffatom, eine Methyloder Benzylgruppe oder den Silylrest der allgemeinen FormelIV A, IV B oder IV C darstellt.
- 45. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Penicillinsulfoxid der allgemeinen Formel III A oder409833/1057III B"einsetzt, in der R^ eine Hydroxylgruppe darrteilt.
- 46. Verfahren zur Herstellung von A -Desacetoxycephalosporansäurederivaten der allgemeinen Formel VIIIR,— Cn —CH^" XCIi(VIII)C —N. C- CH vin der R1 und R-, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutimg haben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Azetidinderivat gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der die verschiedenen Reste die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und, wenn Pw eine Gruppe der allgemeinen Formel -ORq darstellt, IU auch einen Silylrest der allgemeinen Formel IV A, IV B oder IV C gemäß Anspruch 36 darstellt, in einem wasserfreien ,organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Protonen liefernden Verbindung zur Umsetzung bx-ingt.
- 47. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 40 bis 1200C durchführt.
- 48. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß man als Protonen liefernde Verbindung Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, p~To]uolsulfonsäure und konzentrierte Schwefelsäure, Jodwasserstoff, Perchlorsäure, Perjodsäure, Salpetersäure. Chlorsäure, Jodsäure, Selensäure, eine halogensubstituierte Essigsäure, Trichlormethylsulfonsäure, Trifluonaethyl-409833/1057sulfonsäuren Haphthalinsulfonsaure, Oxalsäure, Picrinsäure, Tris- (äthylsulfonyl)-methan, Pentacyanpropen, TetracyanproponE, Pentcicyancyclopentadien, Tetracyancyclopentadien, Tricyancyc... ' -■_ pentadien, Dinitroacetonitril oder einen Salzkomplex einer dieser Säuren mit einer stickstoffhaltigen Base oder ein Phosphoniumsalz einer dieser Säuren mit einem Ylid einsetzt.
- 49. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß man als Protonen liefernde Verbindung ein Salzkomplex mit einer stickstoffhaltigen Base mit einem pKa-Y/ert von 4 bis 10 einsetzt.
- 50. Verfahren zur Herstellung von 2ß-Acetoxymethyl-2a-methylpenamderivaten der allgemeinen Formel IX(IX)CHnO - C —-GHin der R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und R^ eine Amino-, Hydrazine- oder Estergruppe der in Anspruch 1 im Zusammenhang mit R7 angegebenen Art -darstellt-, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Azetidinderivat gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R^ die gleiche Bedeutung hat wie R,, in Gegenwart von Thallium(lII)~acetat, Palladium(II)-acetat, Quecksilber(II)-acetat oder Mangan(lll)-acetat in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 40 bis 1200C409833/1057ORIGINAL- INSPECTEDzur Umsetzung bringt.
- 51. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß' man die Umsetzung in 1,1,2-Trichloräthan, tert.-Butanol oder Benzol durchführt.
- 52. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten der allgemeinen Formel XIS R CH-CH GlUL1 UM — CH CIIiC- CHin der R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R^ eine /imino-, Hydrazino- oder Estergruppe der in Anspruch 1 im Zusammenhang mit R^ angegebenen Art darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2ß-Acetoxymethyl-2cf-methyl-penaroderivat gemäß Anspruch 50 der allgemeinen Formel IX zum entsprechenden Sulfoxid oxidiert und anschließend der Ringerweiterung unterwirft.409833/1057
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1975
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|---|---|---|---|---|
| DE2724286A1 (de) * | 1976-06-01 | 1977-12-15 | Dobfar Spa | Verfahren zur herstellung von derivaten der 7-amino-delta hoch 3 -desazetoxy-cephalosporan-saeure |
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