DE2724286A1

DE2724286A1 - Verfahren zur herstellung von derivaten der 7-amino-delta hoch 3 -desazetoxy-cephalosporan-saeure

Info

Publication number: DE2724286A1
Application number: DE19772724286
Authority: DE
Inventors: Renato Broggi; Marco Falciani
Original assignee: Dobfar SpA
Current assignee: Dobfar SpA
Priority date: 1976-06-01
Filing date: 1977-05-28
Publication date: 1977-12-15
Also published as: FR2353558B1; CH626369A5; FR2353558A1; YU136477A; GB1542049A; JPS6153358B2; IT1063088B; JPS5323989A; KR810000859B1

Description

DUBFAR S.ρ.Α.,Via Cesare Battiati 21, Milan, Italien

Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 7-Amino- ⁿ Desazetoxy-Cephalosporan-bäure.

Der Gegenstand vorliegender Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 7-Amino- ^ Desazetoxy-Cephalosporan-bäure der Formel:

R-CH₂- CQIMH

/Sv

(I)

worin R ein Radikal aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Phenoxy,und R₁ ein Radikal ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -H und aus einer Schutzgrupp e der Karboxyl-Gruppe, istw

Die Verbindung nach der Formel (I) ist an sich bekannt, vergl. Chauvette et al J. Org. Chew. 3O_x 1259 (1971).

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Diese Verbindung nach der Formel (I) wird zur Herstellung des 7A0CA benutzt, wie in der obenerwähnten Literaturstelle beschrieben. Der Zweck vorliegender Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens, welches die wirtschaftliche Herstellung bei hoher Ausbeute der Verbindung gemäB Formel (I) ermöglicht. Dies wird erfindungsgamäB durch ein Verfahren erreicht, wonach ein Penicillin-Sulfoxyd der Formel:

R-CH₂- CCWIH

■N-

(CH,)

3'2

COOR

(II)

worin R ein Radikal,ausgewählt aus der Gruppe,bestehend aus Phenyl und Phenoxy,und R₁ ein Radikal aus der Gruppe, bestehend aus -H und einer Schutzgruppe der Karboxylgruppe, darstellt, in wasserfreier Umgebung in einem aprotischen Lösungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Oioxan, Benzen, Toluol, Oimethylazetamid, Oimethoxyäthan und deren Mischungen, bei einer Temperatur zwischen + 60° C und + 130° C und während einer Zeitspanne zwischen ca. 1 und 9 Stunden mit Binem Sililier-blirkstoff zur Umsetzung gebracht wird, wobei letzterer aus zyklischen Lactamen der

— 3 —

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Formal:

a <m,

besteht, worin π eine ganze Zahl zwischen 3 und 5 inbegriffen darstellt, und daß (jam Reaktionsgemisch zur Bildung einer Zwischenverbihdung, bestehend aus einem Azetidinon-Derivat,und dieser Mischung,ein zyklisierend wirkender Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend auBBiomhydrid-Säure und deren Derivate, sowie eine Base aus der Gruppe, bestehend aus Ammoniak und dessen Derivate und aus Pyridin und dessen Derivate, zugesetzt wird, worauf im Rückfluß erhitzt und anschließend maßgeblich auf Raumtemperatur abgekühlt und darauf Wasser zugesetzt wird, wobei bei einem pH zwischen ungefähr 2,5 und 0,5 gesäuert, auf eine Temperatur zwischen 0° C und der Raumtemperatur abgekühlt und filtriert wird unter Erhalt eines hauptsächlich aus der Verbindung der Formel (I) bestehenden Niederschlags.

Die Penicillin-Sulfoxyde der Formel (II) sind an sich bekannt und beispielsweise in Flynn,"Cephalosporin and Penicilline", Kapitel 16 beschrieben.

-U-

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-Jf-

Auch die zyklischen Lactame der Formel (III) sind bekannt, vergl. Ruhlmann etal, Ann.Chem.686, 226 (1965).

Die Zwischenverbindung als Azetidinon-Derivat, welches sich aufgrund der Reaktion der Verbindung nach Formel (II) mit derjenigen der Formel (III) bildet, weist die Formel:

R-CH_n- CONH

CH,

CDQR.

[Vf)

auf, uiorin R, R. und η die zuvor angegebenen Bedeutungen haben. Diese Zuiachenverbindung ist eine neue, zum ersten Mal synthetizierte und isolierte Verbindung seitens der gleichen Anmelderin. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann sowohl kontinuierlich (also ohne Isolierung der Zuiachenverbindung) als auch unter Isolierung dieser Zuischenverbindung und Lösung in einem wasserfreien, aprotischen

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S 272A286

Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dioxan, Toluol, Benzen, Dimethylazetamid, Dimethaxyäthan und deren Mischungen, bevor die Reaktion mit dem zyklisierBnden Wirkstoff vorgenommen wird, durchgeführt werden.

Zum besseren Verständnis des erfindungsgemäßen V/erfahrens werden nachstehend einige nichteinschränkBnde Beispiele der Durchführung des Verfahrens gegeben.

BEISPILL 1

Liner aus 160 g Caprolactam und 250 ml Triäthylamin in BGQ ml Benzen bestehenden Mischung werden 226 ml Irimethylchlorsilan zugegeben, allmählich bis zum Rückfluß in einer Stunde erhitzt und unter Rückfluß weitere vier Stunden gehalten. Dann wird auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert unter Waschen mit UGO ml Benzen. Das Lösungsmittel wird verdampft und bei 110 - 112° C destilliert und das durchgehende Destillat aufgenommen. Dabei werden 250 g N-Trimethylsilil-Caprolactam (der allgemeinen Formel III) erhalten.

Beim Raumtemperatur werden zu kZ g Benzylpenicillin-Sulfoxyd in MDO ml wasserfreien Dioxan allmählich 155 g

-G-

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N-Trimethyl-Silil-Caprolactam zugesetzt. Unter RückfluB mährend 6 Stunden uird erhitzt, auf ein kleines Volumen reduziert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Oer Rückstand wird mit einer wässerigen Lösung mit bis auf 1,5 pH verdünnter Chloruasserstoffsäure behandelt. Es uiird auf 10° C gekühlt, filtriert und das erhaltene Produkt wird in Aethylenazetat gelöst, und die Lösung mit Uasser gewaschen und dann auf Silika-Gel-Säule gereinigt. Es biird auf Natriumsulfat entwässert (anhydriert) und bis auf festen Rückstand verdampft, welcher nach Zerlassen in Petroleumäther 19 g I- (I-carboxy -2- Methylprop -2- enil) 3-Phenylacetamid -k- (2-Ketohexamethylenimmino)-Thioazetidyn -2- one (der allgemeinen Formel IU) ergibt.

Zu 15 g I-d-carboxy-2-Methylprop -2- enil) -3-Phenylacetamid-i*- (2-chetohexametylenitnino) -Thioazetidin -2-one in 200 ml wasserfreiem Dioxan werden 36,2 ml N,0 -bis-trimsthylsililazBtamid zugesetzt. Alsdann wird eine Stunde lang auf 60° C angeheizt und 2,U ml. Pyridin und darauf 2,3 ml Azethylbromid zugesetzt, worauf unter Rückfluß drei Stunden lang erhitzt wird. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 250 ml Uasser zugesetzt, mit Chlorwasserstoff säure auf pH 1,5 verdünnt, angesäuert, auf 10° C gekühlt und mit 30 ml Isobutylmethylketon behandelt; es werden 9.θ g der 7-PhenylacBtamid - Δ -Desazetoxycephalosporan-Säure erhalten.

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Beispiel 2

Einer Mischung aus Θ5 g 2-Pyrrolidan und 165 ml Triäthylamin in 600 ml Benzen uerden unter Rühren 150 ml Trimethylchlorosilan zugesetzt und unter Rückfluß 3 1/2 Stunden lang erhitzt. Es iiiird auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert unter Waschen mit 200 ml Benzol. Das Filtrat uiird im Vakuum verdampft, der Rückstand (18 mm Hg) wird destilliert, indem die Fraktion bai 98 - 100 C aufgenommen uiird. Es werden 118 I\l-Trimethylsililpyrrolidin -2- one (der allgemeinen Formel IiI) erhalten.

Zu 31,5 g Benzylpenicillin-Sulfoxyd in i+00 ml wasserfreiem Dioxan uerden 95 g N-TrimethylsililpyjtTolidin -2- one zugesetzt und im Rückfluß 5 äuunden lang erhitzt. Es uiird auf Raumtemperatur abgekühlt. Hierauf werden 500 ml liJasser zugeaetzt und der pH auf 1,7 mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gebracht. Der (Miederschlag wird filtriert und in 600 ml Wasser aufgeschwemmt und bei pH 7,2 mit Triäthylamin gelöst. Es wird wiederum filtriert, mit 200 ml Äthylazetat gewaschen, worauf die wässerige Phase mit 400 ml SthylazBtat behandelt und auf ein pH 2 mittels Chlorwasserstoffsäure gebracht wird. Die organische Phase wird auf Natriumsulfat anhydriert, auf Trockenheit verdampft und mit Petroleum-Äther behandelt, wobei 12 g I-(I-Karboxy-2-Methylprcp-2-enil) -3 -Phenacetamin-it- (N-Pyrrolidin-2-one) fhioazetidin -2- one (der allgemeinen Formel I\y) erhalten werden.

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9 g einesI-(I-Karboxy-2-Methylprop-2-enil) -3- Phenylazetamid-it-(N-Pyrrolidin-2-οπΒ) Thioazstidin - 2 one uierden in 120 ml uasserfreiem Toluol aufgeschuemmt. Der Mischung uierden 12,6 ml Hexamethyldisiloxan und 16,5 ml Trimethylchlorosilan zugesetzt. Es uird auf 5° C eine Stunde lang erhitzt. Alsdann werden 3, 2 g Pyrridion-Biontiydrat zugesetzt und im Rückfluß zuei ütunden lang erhitzt. Es uird auf Kaumtemperatur abgekühlt und der Mischung 35 ml Methanol zugetropft.

Das Produkt uird auf die uiösserige Phase mittels Extrahieren aus 100 ml einer Ammoniaklösung zu 10L % gebracht. Den vereinigten wässerigen Extraktionen uerden 50 ml Azeton zugesetzt und mit 3N-Uhloruasserstoffsäure bis zu'einem pH 0,8 angesäuert. Der Niederschlag uird filtriert und geuaschen und ergibt 5,6 g 7-Phenyl-azetamid-Δ ~ Deazetoxycephalosporan-Säure.

HBiBPiBl 3

Zu 105 g S -Valerolactam und 180 ml Triäthylamin in 600ml Toluol eingebracht uerden 165 ml Trimethylchlorosilan zugesetzt und im RückfluB k 1/2 Stunden lang erhitzt. Die Mischung uird abgekühlt und filtriert unter Waschen mit 200 ml Toluol. Das Filtrat uird auf Trockenheit υerdampt und der Rückstand destilliert. Es ergibt bsi 79-80° C (12 mn Hg)

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156 g N-Trimethylsililpiperidin -2- one.

Zu 35 g Benzylpenicillin-Sulfoxyd in 500 ml wasserfreiem Dioxan werden 120 g N-Trimethylsililpiperidin -Z- ohne zugesetzt und im Rückfluß 6 Stunden lang erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt, danach 600 ml Wasser zugesetzt und das pH auf 1,6 mittels verdünnter Chlorwasserstoff säure gebracht. AnschlieBBBd wird filtriert, der Rückstand in Äthylazetat gelöst, mit einer verdünnten, wässerigen Lösung aus Potassium-Hydroxyd behandelt und bei pH 7,2 ausgezogen. Die wässerige Phase wird über eine Säule basischen Aluminiums geführt und das Eluierprodukt mit Äthylazetat gewaschen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gesäuert. Aus der organischen, auf Trockenheit verdampften Phase werden nach Waschen des Rückstandes mit Petroleum-Äther 13,9 g I- (Carboxy -2- Methylprop -2- enil) 3-Phenazeamid -U- (N-Piperidin -2- one) Thioazetidin -2- one erhalten.

11 g des I- (I-Karboxy-2-Methylprop-2-enil) 3-Phenylacetamide -U- (N-Pipe-ridin -2- one) Thioazetidin -2- one und 22,9 g N-Trimethylsililpyrrolidin -2- one in 200 ml wasserfreiem Dioxan werden <+5 Minuten lang bei 60° C gehalten, BS.biBSden 1,55 ml Pyridin und 1,5 ml Azetylbromid zugesetzt und im Rückfluß während zwei Stunden erhitzt. Es wird alsdann auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf 300 ml Wasser zugesetzt

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und der pH-Wert auf 1,7 mittels verdünnter Chlorwasserstoffsäurs gebracht uird, Der Niederschlag uird anschließend mittels einar verdünnten Lösung aus Matriun-Hydroxyd mit pH 7,2 gelöst, mit Athylazetat geuaschen. Die organische Läsung uird mit 2-Äthylhexanaat-Potassium behandelt und es Herden 5,6 g Kalium-Salz der 7-Phenylazetamid- A -Desazetoxycephalosporan-Säure erhalten.

Beispiel 4

35 g Benzylpenicillin-Sulfoxyd werden in 350 ml wasserfreiem Dioxan mit 120 g Trimethylsililcaprolactam behandelt. Es uird auf 55° C eine Stunde lang erhitzt und alsdann 1,8 ml Pyridin und f»,5 ml Azetylbromid zugesetzt und im Rückfluß 6 Stunden lang erhitzt. Es uird auf Raumtemperatur abgekühlt und <t50 ml blasser zugesetzt. Mittels verdünnter Schwefelsäure uird die Mischung auf ein pH von 1,7 gebracht, alsdann auf 10° C abgekühlt und filtriert. Das erhaltene Produkt uird in 50 ml Isobutylmethylketon zerquetscht und erneut filtiert. Es ergibt 25,8 g der 7-Phenylazetamid- Δ -Desazetoxycephalosporan-Säure.

Beispiel 5

50 g Benzylpenicillin-Sulfoxyd uerden in M]O ml wasserfreiem Toluol aufgeschuemmt. Der Mischung uerden beim Raumtemperatur 171,5 g Trimethylsililcaprolactam zugesetzt. Es uird auf 60° C

7098507 <fc9J

ί+5 Minuten lang bis zur Auflösung erwärmt. Alsdann werden 9 g Pyridin-Brornhydrat zugegeben und die Mischung auf Rückfluß gebracht. Die Temperatur wird
zwei SLunden lang bei 110° C gehalten. Alsdann werden der Lösung 375 ml auf 60° vorgewärmtes Wasser
zugesetzt. Die Mischung wird auf 30° C gekühlt und
es wird verdünnte Schwefelsäure zu 20 % bis zum Erhalt eines pH-üJt rtes von 1,2 zugesetzt. Es wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und filtriert unter Waschen mit 200 ml Wasser, 150 ml Toluol und 75 ml Methylbutylketon. Das Produkt wird im Uakuum-Ofen bei 50° C getrocknet. Es werden 3i*,7 g 7-nylazetamid-Uesazetoxycephalosporan-Säure Behalten

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Claims

Patentansprüche

V/erfahren zur Herstellung von Derivaten der 7-Amino-Δ - Desazetoxy-Cephalosporen-üiure der Formel:

R- CH₂-CONH

(I)

COUR.

uorin R ein Radikal aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Phenoxy, und R., ein Radikal ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -H und einer Schutzgruppe der Karboxylgruppe, ist, dadurch gekennzeichnet, daB ein Penicillin-Sulfoxyd der Formel

R-CH₂- COIMH·

■(CH₃)₂ -COUR.

(ID

in wasserfreier Umgebung, in einem eprotischen Lösungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Dioxan, Toluol, Benzol, Dimethylazetamid, Dimethoxyäthan und deren Mischungen, bei

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ORIGINAL INSPECTED

einer Temperatur zwischen +6OC und + 130 C mährend einer Zeitspanne zwischen ca. 1 und 9 Stunden mit einem sililierenden Lüirkstcff, bestehend aus zyklischen Lactamen der Formel

(CH₃)₃ Si-N

(III)

umgesetzt uiird, worin η eine ganze Zahl zwischen 3 und 5 inbegriffen bedeutet, und daß dem Reaktionsgemiach zur Bildung einer Zuischenverbindung, bestehend aus einem Azetidinon-Derivat und dieser Mischung, ein zyklisierender Wirkstoff aus der Gruppe, bestehend aus Bromhydrid-Säure und deren Derivate sowie eine Base aus der Gruppe, bestehend aus Ammoniak und dessen Derivate und aus Pyridin und dessen Derivate, zugesetzt uiird, worauf im KÜcfcfluS erhitzt und alsdann maßgeblich auf Raumtemperatur abgekühlt und darauf Wasser zugesetzt uird, wobei bei einem pH zuischen 2,5 und 0,5 gesäuert, auf eine Temperatur zuischen 0° C und der Raumtemperatur abgekühlt und filtriert uird unter Erhalt eines hauptsächlich aus der Verbindung der Formel (I) bestehenden Niederschlages.

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Z) V/erfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die fragliche Schutzgruppe der Karboxylgruppe das Trimethylsilil ist.

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