CH626369A5

CH626369A5 - Method for the preparation of derivatives of 7-amino-delta(3)-deacetoxycephalosporanic acid

Info

Publication number: CH626369A5
Application number: CH663377A
Authority: CH
Inventors: Renato Broggi; Marco Falciani
Original assignee: Dobfar Spa
Priority date: 1976-06-01
Filing date: 1977-05-31
Publication date: 1981-11-13
Also published as: FR2353558B1; FR2353558A1; YU136477A; GB1542049A; JPS6153358B2; DE2724286A1; IT1063088B; JPS5323989A; KR810000859B1

Description

La presente invenzione si riferisce ad un metodo per la preparazione di derivati dell'acido 7-amino-A3-desacetossi-20 cefalosporanico di formula ch3)2

(II)

COOR

R-CHo-C0NH

25 d

1

in cui R ed R! sono quali sopra definiti viene fatto reagire in ambiente anidro, in un solvente aprotico scelto dal gruppo costituito da diossano, toluene, benzene, dimetilacetamide, dimetossietano e loro miscele, ad una temperatura compresa tra +60°C e 130°C e per un periodo tra circa 1 e 9 ore, con un agente sililante costituito da lattami ciclici di formula

30

(I)

in cui R è un radicale scelto dal gruppo costituito da fenile e fenossi ed Rt è un radicale scelto dal gruppo costituito da -H e da un gruppo protettore del gruppo carbossilico, carat-35 terizzato dal fatto che un solfossido di penicillina di formula

(CH3)3Si-N

(CH2>n

(III)

40 R-CH2-C0N.

in cui n è un numero intero tra 3 e 5 inclusi, per formare nella miscela di reazione un nuovo composto intermedio costituito da un derivato azetidinonico di formula

45

(CH3)2

a«

•CÖOR

1

R-CHg-CONff

-N

/Wn \

;0

//CKz ioOR« ^CH3

V

TU

(IV)

in cui R è un radicale scelto dal gruppo costituito da fenile e fenossi ed Rj è un radicale scelto dal gruppo costituito da -H e da un gruppo protettore del gruppo carbossilico, viene 50 fatto reagire in ambiente anidro, in un solvente aprotico scelto dal gruppo costituito da diossano, toluene, benzene, dimetilacetamide, dimetossietano e loro miscele, ad una temperatura compresa tra +60°C e +130°C e per un periodo tra circa 1 e 9 ore, con un agente sililante costituito da lat-55 tami ciclici di formula

(CH3)3Si-

N

60

che, dopo isolamento o nella stessa miscela viene fatto reagire con un agente ciclizzante scelto dal gruppo costituito dall'acido bromidrico e suoi derivati, ed una base scelta dal gruppo costituito da ammoniaca e suoi derivati e da piridina e suoi derivati, si scalda a ricadere, quindi si raffredda sostanzialmente alla temperatura ambiente, si aggiunge acqua, si acidifica ad un pH compreso tra circa 2,5 e 0,5, si raffred di)

65

3

626369

R-CH2-C0NH

^l(CVn

Nv l \c «so

(IV)

ÖO OB.

che dopo isolamento o nella stessa miscela viene fatto reagire con un agente ciclizzante scelto dal gruppo costituito dall'acido bromidrico e suoi derivati, ed una base scelta dal gruppo costituito da ammoniaca e suoi derivati e da piridina e suoi derivati, si scalda a ricadere, quindi si raffredda sostanzialmente alla temperatura ambiente, si aggiunge acqua, si acidifica ad un pH compreso tra circa 2,5 e 0,5, si raffredda ad una temperatura compresa tra 0°C e la temperatura ambiente e si filtra, ottenendosi un precipitato costituito essenzialmente dal composto di formula (I). Il composto di formula (I) è di per sè ben noto ed è, ad esempio, descritto in Chauvette et al, J. Ord. Chem. 36, 1259 (1971).

I solfossidi di penicilline di formula (II) sono di per sè ben noti e sono, ad esempio, descritti in Flynn, Cephalosporin and Penicillins, capitolo 16.

Anche i lattami ciclici di formula (III) sono di per sè ben noti e sono, ad esempio, descritti in Ruhlman et al, Ann. Chem. 686, 226 (1965).

Al fine di rendere più chiara la comprensione del metodo secondo la presente invenzione, verranno ora descritti alcuni esempi non limitativi di attuazione del metodo stesso.

Esempio 1

Ad una miscela costituita da 180 g di caprolattame e 250 mi di trietilamina in 800 mi di benzene vengono aggiunti 226 mi di trimetilclorosilano, si riscalda progressivamente sino a ricadere in un'ora e si mantiene quindi a ricadere per ulteriori 4 ore. Si raffredda a temperatura ambiente e si filtra lavando con 400 mi di benzene.

Si evapora il solvente e si distilla a 110-112°C raccogliendo il distillato che passa: si ottengono così 250 g di N-trime-tilsililcaprolattame (di formula generale III).

Alla temperatura ambiente, a 42 g di benzilpenicillina solfossido in 400 mi di diossano anidro si aggiungono graduatamente 155 g di N-trimetilsililcaprolattame. Si scalda a ricadere per 6 ore, si concentra a piccolo volume e si evapora il solvente sotto vuoto. Il residuo viene trattato con una soluzione acquosa acida per acido cloridrico diluito sino a pH 1,5. Si raffredda a 10°C, si filtra ed il prodotto formatosi viene sciolto in acetato di etile e la soluzione lavata con acqua e quindi purificata su colonna di gel di silice. Si anidri-fica su solfato di sodio e si evapora sino a residuo solido che spappolato in etere di petrolio dà 19 g di I-(I-carbossi-2-metil-prop-2-enil)3-fenilacetamido-4-(2-chetoesametilenimmino)-trioazetidin-2-one (avente formula generale IV).

A 15 g di I-(I-carbossi-2-metilprop-2-enil)3-fenilacetami-do-4-(2-chetoesametilenimmina)tioazetidin-2-one in 200 mi di diossano anidro vengono aggiunti 36, 2 mi di N,0-bis-tri-metilsililacetamide. Si scalda a 60°C per un'ora e si aggiungono 2,4 mi di piridina e quindi 2,3 mi di bromuro di acetil, dopo di che si riscalda a ricadere per 3 ore. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente si aggiungono 250 mi di acqua, si acidifica con acido cloridrico a pH 1,5, si raffredda a 10°C, si filtra, si tratta con 30 mi di isobutilmetilchetone e si ottengono 9,8 g di acido 7-fenilacetamido-A3-desacetossi-cefalosporanico.

Esempio 2

Ad una miscela costituita da 85 g di 2-pirrolidone e 165 mi di trietilamina in 600 mi di benzene vengono aggiunti sotto agitazione 150 mi di trimetilclorosilano e si scalda a ri-5 cadere per 3 ore e mezza. Si raffredda a temperatura ambiente, si filtra lavando con 200 mi di benzene, si evapora sotto vuoto il filtrato, si distilla il residuo (18 mm Hg) raccogliendo la frazione a 98-100°C e si ottengono 118 g di N-tri-metilsililpirrolidin-2-one (avente formula generale III), io A 31,5 g di benzilpenicillina solfossido in 400 mi di diossano anidro si aggiungono 95 g di N-trimetilsililpirroIidin-2--one e si scalda a ricadere per 5 ore. Si raffredda a temperatura ambiente; si aggiungono 500 mi di acqua e si porta il pH a 1,7 con acido cloridrico diluito. Si filtra e si sospen-15 de il precipitato in 600 mi di acqua e si scioglie a pH 7,2 con trietilamina. Si filtra, si lava con 200 mi di acetato di etile e la fase acquosa è trattata con 400 mi di acetato di etile e portata a pH 2 con acido cloridrico. Si anidrifica la fase organica su solfato di sodio, si evapora a secco, si tratta 20 con etere di petrolio e si ottengono 12 g di I-(I-carbossi-2--metiIprop-2-enil)3-fenilacetamido-4-(N-pirrolidin-2-one)tio-azetidin-2-one (di formula generale IV).

Grammi 9 di l-(l-carbossi-2-metilprop-2-enil)3-fenil-acetamido-4-(N-pirrolidin-2-one)tioazetidin-2-one sono sospe-25 si in 120 mi di toluene anidro. Alla miscela si aggiungono 12,6 mi di esametildisilossano e 16,5 mi di trimetilclorosilano.

Si scalda a 50° per 1 ora. Poi si aggiungono 3,2 g di bromidrato di piridina e si scalda a ricadere per 2 ore. Si raffredda a temperatura ambiente e si colano nella miscela 35 mi 30 di metanolo. Il prodotto viene portato in fase acquosa per estrazione con due porzioni da 100 mi di una soluzione di ammoniaca al 10%. Agli estratti acquosi riuniti si aggiungono 50 mi di acetone e si acidifica con acido cloridrico 3N fino a pH 0,8. Il precipitato viene filtrato e lavato a dare 35 5,6 g di acido 7-fenilacetamido-A3-desacetossicefaIosporanico.

Esempio 3

A 105 g di 5-valerolattame e 180 mi di trietilamina posti in 600 mi di toluene, si aggiungono 165 mi di trimetilcloro-40 silano e si scalda a ricadere per 4 ore e mezza. Si raffredda la miscela e si filtra lavando con 200 mi di toluene ed il filtrato è evaporato a secco ed il residuo distillato per dare a 79°-80°C (12 mm Hg) 158 g di N-trimetiIsiIiIpiperidin-2-one. A 35 g di benzilpenicillina solfossido posti in 500 mi di dios-45 sano anidro si aggiungono 120 g di N-trimetiisiIilpiperidin-2--one e si scalda a ricadere per 6 ore. Si raffredda a temperatura ambiente, si aggiungono 600 mi di acqua e si porta il pH a 1,8 con acido cloridrico diluito. Si filtra, si scioglie il precipitato in acetato di etile, si tratta con una soluzione ac-50 quosa diluita di idrossido di potassio e si estrae a pH 7,2. La fase acquosa viene passata su colonna di allumina basica e l'eluito lavato con acetato di etile ed acidificato con acido cloridrico diluito. Dalla fase organica evaporata a secco si ottengono, dopo lavaggio del residuo con etere di petrolio, 55 13,9 g di l-(l-carbossi-2-metilprop-2-enil)3-fenilacetamido--4-(N-piperidin-2-one)tioazetidin-2-one.

Grammi 11 di l-(l-carbossi-2-metilprop-2-enil)3-fenilacet-amido-4-(N-piperidin-2-one)tioazetidin-2-one e 22,9 g di N-trimetilsililpirrolidin-2-one in 200 mi di diossano anidro 60 vengono scaldati a 60°C per 45 minuti, si aggiungono 1,55 mi di piridina e 1,5 mi di bromuro di acetile e si scalda a ricadere per 2 ore. Si raffredda quindi a temperatura ambiente, si aggiungono 300 mi di acqua, si porta il pH a 1,7 con acido cloridrico diluito, quindi si scioglie il precipitato con una 65 soluzione diluita di idrossido di sodio a pH 7,2, si lava con acetato di etile. La soluzione organica viene trattata con 2-etilesanoato potassico e si ottengono 5,6 g di sale potassico dell'acido 7-fenilacetamido-A3-desacetossicefalosporanico.

626369

4

Esempio 4

Grammi 35 di benzilpenicillina solfossido vengono trattati in 350 mi di diossano anidro con 120 g di trimetilsililcapro-lattame. Si scalda a 55°C per un'ora, quindi si caricano 1,8 mi di piridina e 4,5 di bromuro di acetile e si scalda a ricadere per 6 ore. Si raffredda la miscela a temperatura ambiente e si aggiungono 450 mi di acqua, si porta il pH della miscela a 1,7 con acido solforico diluito, si raffredda a 10°C e si filtra. Il prodotto ottenuto viene spappolato in 50 mi di isobu-tilmetilchetone e rifiltrato dà 25,8 g di acido 7-fenilacetami-do-A3-desacetossicefalosporanico.

Esempio 5

Grammi 50 di benzilpenicillina solfossido vengono sospesi in 400 mi di toluene anidro. Alla miscela sono aggiunti a temperatura ambiente 171,5 g di trimetilsililcaprolattame. Si 5 scalda a 60°C per 45 minuti fino a dissoluzione. Indi si caricano 9 g di piridina bromidrato e si porta a ricadere la miscela. Si mantiene la temperatura a 110°C per 2 ore. Si raffredda fino a 65°C e si aggiungono 65 mi di metilisobutil-chetone. Indi si colano nella soluzione 375 mi di acqua pre-io riscaldata a 60°C. Si raffredda la miscela a 30°C e si aggiunge acido solforico diluito al 20% fino a pH 1,2, Si agita per

I ora a temperatura ambiente e si filtra lavando con 200 mi di acqua, 150 mi di toluene e 75 mi di metilisobutilchetone.

II prodotto viene seccato in stufa da vuoto a 50°C. Si otten-15 gono 34,7 g di acido 7-fenilacetamido desacetossicefalospo-

ranico.

v

Claims

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2

RIVENDICAZIONI 1. Metodo per la preparazione di derivati dell'acido 7-ami-no-A3-desacetossicefalosporanico di formula r-ch2-conh-

r

V^H3

(i)

COOR^

in cui R è un radicale scelto dal gruppo costituito da fenile e fenossi ed Rt è un radicale scelto dal gruppo costituito da -H e da un gruppo protettore del gruppo carbossilico, caratterizzato dal fatto che un solfossido di penicillina di formula da ad una temperatura compresa tra 0°C e la temperatura ambiente e si filtra, ottenendosi un precipitato costituito essenzialmente dal composto di formula (I).
2. Metodo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal

5 fatto che detto gruppo protettore del gruppo carbossilico è

trimetilsilil.
3. Metodo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il nuovo composto intermedio azetidinonico di formula (IV) viene isolato e successivamente fatto reagire con io l'agente ciclizzante a dare i composti di formula (I).
4. Metodo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che, senza isolare il nuovo composto intermedio azetidinonico di formula (IV), la miscela che lo contiene viene ciclizzata direttamente a dare i composti di formula (I).

15

R-CH2-C0NH

%

Q