DE2011376B2 - Verfahren zur Herstellung von 7beta-Acylamido-S-methylceph-S-em^-carbonsäureestern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 7beta-Acylamido-S-methylceph-S-em^-carbonsäureesternInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
RNH
O=I
10
in der R eine unter den Reaktionsbedingungen stabile Acylgruppe und R' ein üblicher, leicht
abspaltbarer Rest eines Alkohols oder Phenols ist, durch Umlagerung eines 6/f-Acylamidopeniciliansäure-1-oxidesters
der allgemeinen Formel
20
T CH3
RNH /S
Die in der Beschreibung erwähnten Verbindungen werden in bezug auf Penicillansäure und Cepham
bezeichnet.
Penicillansäure besitzt die folgende Struktur:
Ο=1
und Cepham besitzt die folgende Struktur:
COOR'
bei erhöhter Temperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines
Katalysators, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umlagerung in Gegenwart von 0,01
bis 0,2 Mol eines Salzes aus Pyridin, Chinolin, Isochinolin, 8-Hydroxychinolin oder Benzimidazol,
einem durch eine Methyl-, Formyl-, Acetyl-, Acetamido-, Cyano-, Carboxy- oder Aldoximinogruppe
oder durch ein Chlor- oder Bromatom substituierten Pyridin, Chinolin, Isochinolin oder
Benzimidazol, oder aus Anilin. Chloranilin, Niedrigalkylanilin, N-Niedrigalkylanilin, Hydroxyani-Hn,
Niedrigalkoxyanilin, Carboxyanilin, m-Nitroanilin, SulfaniMn oder Benzylamin und einer Niedrigalkyl-,
einer durch Halogenatome substituierten Niedrigalkyl-, Phenylniedrigalkyl-, Benzol-,
Brombenzol- oder Nitrobenzolphosphonsäure, Phosphorsäure, Pyrophosphorsäure, phosphoriger
Säure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Xylolsulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure,
oder Pyridylsulfonsäure pro Mol des Penicillinsulfoxidesters durchführt, wobei das Salz in situ in der Reaktionsmischung
gebildet werden kann.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umlagerung in Gegenwart
eines Salzes durchführt, das in situ durch die Umsetzung von im wesentlichen molaren Äquivalenten
von Pyridin und Orthophosphorsäure erhalten wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umlagerung in Gegenwart
eines Salzes durchführt, das durch Umsetzung von im wesentlichen molaren Äquivalenten
von Pyridin und Dichlormethanphosphonsäure gebildet wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umlagerung in Gegenwart eines Salzes durchführt, das durch Umsetzung
von ungefähr zwei Moläquivalenten von
(H)
(vgl. J.A.C.S. 1962, 84, 3400,und J. Chem. Soc. 1965,
5031).
Der Ausdruck »Cepham« bezieht sich auf das Grundcephamgerüst mit einer einfachen olefinischen
Doppelbindung.
Cephalosporinantibiotika besitzen großes Interesse, da eine Anzahl von ihnen in der Behandlung von
Infektionen, die durch pathogene Bakterien verursacht werden und von denen einige gegenüber anderen
Antibiotika resistent sind, wertvolle Eigenschaften aufweisen. Penicillinverbindungen werden heute in
größeren Mengen in technischem Maßstab hergestellt als Cephalosporinverbindungen, und durch das
laufend zunehmende Interesse an Cephalosporinverbindungen ist es sehr wünschenswert, andere Verfahren
zur Herstellung der letzteren zur Verfugung zu haben, wie ein einfaches Verfahren zur Umwandlung
von penicillinartigen Verbindungen in Cephalosporine.
Die Erfindung befaßt sich daher mit der Umwandlung von 6/f-AcylamidopeniciIIansäure-l-oxyd-estern
in TfI - Acylamido - 3 - met hylceph - 3 - em - 4 - carbonsäureester.
In der USA.-Patentschrift 32 75 626 wird ein allgemeines
Verfahren zur Herstellung antibiotisch wirkender Verbindungen einschließlich der Cephalosporine
beschrieben, das darin besteht, daß man sogenanntes Penicillinsulfoxyd unter sauren Bedingungen
auf eine Temperatur von elwa 100 bis etwa 175JC erhitzt, wobei jedoch keine befriedigenden
Ausbeuten erzielt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Umlagerung von o/i-Acylamiclopenicillansäure-1-oxyd-estern
(im folgenden zur Vereinfachung als Penicillinoxydc bezeichnet) in 7/i-Acylamido-3-methylceph-S-em^-carbonsäureester.
Es wurde gefunden, daß die Umlagerung in guter Ausbeule durch bestimmte Verbindungen, die als Salze oder Komplexe
vorliegen, bewirkt wird.
Das erfindnngsgemäße Verfahren zur Herstellung
von 7/i - Acylamido - 3 - methylceph - 3 - em - 4 - carbonsäureestern
der allgemeinen Formel
RNH
COOR'
in der R eine unter den Reaktionsbedingungen stabile Acylgruppe und R' ein üblicher, leicht abspaltbarer
Rest eines Alkohols oder Phenols ist, durch Umlagerung eines 6/i-Acylamidopenicillansäure-l-oxydesters
der allgemeinen Formel
T ,CH3
RNH
RNH
bei erhöhter Temperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Katalysators,
ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Umlagerung in Gegenwart von 0,01 bis 0,2 Mol eines Salzes, aus
Pyridin, Chinolin, Isochinolin, 8-Hydroxychinolin oder Benzimidazol, einem durch eine Methyl-, Formyl-.
Acetyl-, Acetamido-, Cyano-, Carboxy- oder Aldoximinogruppe oder durch ein Chlor- oder Bromatom
substituierten Pyridin, Chinolin, Isochinolin oder Benzimidazol, oder aus Anilin, Chloranilin,
Niedrigalkylanilin, N-Niedrigalkylanilin, Hydroxyanilin,
Niedrigalkoxyanilin, Carboxyanilin, m-Nitroanilin, Sulfanilin oder Benzylamin und einer Niedrigalkyl-,
einer durch Halogenatome substituierten Niedrigalkyl-, Phenylniedrigalkyl-, Benzol-, Brombenzoloder
Nitrobenzolphosphonsäure, Phosphorsäure, Pyrophosphorsäure, phosphoriger Säure, Trifluoressigsäure,
Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
p-Xylolsulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure oder
Pyridylsulfonsäure pro Mol des Penicillinsulfoxydesters durchführt, wobei das Salz in situ in der Reaktionsmischung
gebildet werden kann.
Es ist nicht in jedem Fall sicher, ob die vorstehend erwähnten Salze wahre Salze oder Komplexe sind.
Beispielsweise liefert die Umsetzung von Pyridin mit Orthophosphonsäure ein kristallines Material, das
die Analyse C5H5N · 2H3PO4 aufweist. Zur Erleichterung
werden diese Verbindungen als Salze beschrieben, obgleich bemerkt werden soll, daß der Ausdruck
»Salze« durch den Ausdruck »Komplexe« ausgetauscht werden kann. Weiterhin kann unter den
Reaktionshedingungen das Salz oder der Komplex in dissoziier^er Form vorliegen.
Beispiele für die vorstehend erwähnten Phosphonsäuren schließen ein Methanphosphonsäure, Äthanphosphonsäure,
Dichlormethanphosphonsäure, Trichlormethanphosphonsäure und Jodmethanphosphonsäure.
Beispiele für verwendbare Niedrigalkylaniline sind o-Methylanilin und m-Methylanilin; ein Beispiel für
Niedrigalkoxyaniline ist o-Methoxyanilin; ein Beispiel für Carboxyaniline ist m-Carboxyanilin und ein
Beispiel für N-Niedrigalkylaniline ist N-Methylanilin.
Bevorzugte Klassen der genannten Salze sind solche, die durch Umsetzung von beispielsweise in im
wesentlichen molaren Äquivalenten von Säure und Base erhalten werden. Vorteilhafte Ergebnisse wurden
bei dem erfindungsgemäßeu Verfahren erhalten, wenn man Salze von Orthophosphorsäure oder einer
der genannten Phosphonsäuren als Katalysator verwendete.
Die Salze, die bei dem erfiadungsgemäßen Verfahren
verwendet werden können, können durch ein Mengenverhältnis der Säure und der Base gebildet
ίο werden, so, daß eine oder mehr der Säurefunktion(en)
durch die Base genau neutralisiert wird. Im allgemeinen wird es bevorzugt, Moläquivalente der Base
und der Säure zu verwenden. Gewünschtenfalls können jedoch molare Anteile anders als sie oben angegeben
wurden, verwendet werden, beispielsweise kann man eine geringere als die molare Menge der Stickstoffbase
einsetzen, so daß zusätzlich zu dem Salz der Katalysator auch noch etwas freie Säure enthält.
Alternativ kann man mehr als die molare Menge der Stickstoflbase verwenden, wobei man ein Salz
erhält, dessen durchschnittliche Zusammensetzung einem Zwischenprodukt entspricht, das zwischen
einem Mono- oder Di- (Stickstoflbase) Salz liegt. Die Base kann im Überschuß vorhanden sein, bezogen
auf die gesamte molare Menge, die erforderlich ist, um die Säurefunktion(en) zu neutralisieren, aber
sie sollte nicht in zu großem Überschuß verwendet werden, beispielsweise sollte sie im allgemeinen nicht
in Mengen verwendet werden, die einen 5molaren Überschuß überschreiten und mehr, und folglich
schließt dies die Verwendung der Base als Lösungsmittel bei der Umsetzung aus.
Das optimale Verhältnis von Säure zu Base hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie der Art der
Säure und der Base, wie auch der Art des Penicillinoxyds. Das optimale Verhältnis kann durch Vorversuche
und Vorexperimente bestimmt werden.
Ein bevorzugtes Salz für die Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist das, daß man in
situ in der Reaktionsmischung durch Umsetzung von im wesentlichen Moläquivalenten von Pyridin und
Orthophosphorsäure erhält. Andere bevorzugte Salze fur die Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
werden aus Pyridin und Dichlormethanphosphonsäure gebildet. Eines wird erhalten, indem man
im wesentlichen Moläquivalente von Pyridin und Dnchlormethanphosphonsäure umsetzt, und es wird
im folgenden als Monopyridiniumdichlormethanphosphonat bezeichnet. Ein anderes wird erhalten durch
Umsetzung von im wesentlichen 2 Mol Pyridin mit 1 Mol Phosphonsäure, und es wird im folgenden als
Dnpyridiniumdichlormethanphosphonat bezeichnet.
Die Salze der vorstehenden Stickstoffbasen und den vorstehenden Phosphonsäuren sind neue Verbindungen.
Monopyridinium-dichlormethanphosphonat kann hergestellt werden, indem man Pyridin langsam zu
einer Lösung von Dichlormethanphosphonsäure in einem polaren Lösungsmittel (beispielsweise einem
Keton, wie Aceton oder einem niedrigen Alkanol, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol)
zugibt. Monopyridinium-dichlormethanphosphonat
ist ein stabiler farbloser kristalliner Feststoff, der bei 142 bis 145°C schmilzt.
Andere bevorzugte Salze werden in den Beispielen offenbart.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, da man die
Reaktionsbedingungen, wie die Temperatur, genauer
kontrollieren möchte. Im allgemeinen wird das Penicillinoxyd
in dem organischen Lösungsmittel gelöst sein. Das Lösungsmittel sollte gegenüber dem Penicillinoxyd,
das bei dem Verfahren verwendet wird und gegenüber der Cephalosporinverbindung, die bei
dem Verfahren gebildet wird, im wesentlichen inert sein.
Lösungsmittel, die verwendet werden können, schließen jene ein, die in der USA.-Patentschrift
32 75 626 und in anderen Publikationen, die die Umlagerungsreaktion beschreiben, erwähnt sind.
Jedoch sind besonders geeignete Lösungsmittel Ketone, die von 75 bis 120° C (beispielsweise 100 bis
120"C), Ester, die von 75 bis 1400C (beispielsweise
von 100 bis 1300C) sieden, Dioxan und Diäthylenglykoldimethyläther
(Diglyme). Beispiele von diesen Ketonen und Estern, die bei dem erfridungsgemäßen
Verfahren verwendet werden können, sind aliphatische Ketone und Ester, die einen geeigneten Siedepunkt
haben, einschließlich Äthylmethylketon, Isobutylmethylketon,
Methyl-n-propylketon, n-Propylacetat,
n-Butylacetat, Isobutyl-acetat, sek.-Butylacetat
und Diäthylcarbonat.
Die Zeit, die erforderlich ist, um optimale Ausbeuten bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zu
erhalten, hängt von dem besonderen gewählten Lösungsmittel ab. Die Umlagerungen werden bei dem
Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels aufgeführt, und für solche Lösungsmittel, die in dem niedrigen
Teil des oben angegebenen Bereiches sieden, können entsprechend längere Reaktionszeiten, beispielsweise
bis zu 48 Stunden, erforderlich sein, verglichen mit solchen Lösungsmitteln, die bei höheren Temperaturen
sieden. Umlagerungen in Dioxan erfordern im allgemeinen 7 bis 15 Stunden, um die besten Ergebnisse
zu erhalten, wohingegen Umlagerungen, die im Methylisobutylketon ausgeführt werden, im allgemeinen
Zeiten von 1 bis 8 Stunden erfordern. Die Ausbeuten bei den Umlagerungen hängen zwar in
geringerem Maße auch von der Konzentration des Katalysators in dem Lösungsmittel ab, so sind entsprechend
längere Reaktionszeiten erforderlich für niedrigere Katalysatorkonzentrationen
Es ist besonders bevorzugt, Dioxan als organisches Lösungsmittel zu verwenden. Penicillinoxyde können
in diesem Lösungsmittel in hoher Konzentration gelöst werden, und im allgemeinen fällt die Ausbeute
durch Zunahme der Konzentration im Bereich von 35% nicht ab.
Die Salze, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
verwendet werden, zeigen relativ geringe Farbe während der Umlagerung, verglichen mit ähnlichen
Umlagerungen, die in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie einer Kohlenwasserstoffsulfonsäure,
ausgeführt werden. Nebenprodukte, die im allgemeinen durch solche sauren Katalysatoren gebildet werden,
treten offensichtlich nur in geringem Maße auf, und die Verwendung der Salze hat den praktischen
Vorteil, daß unter den bevorzugten Bedingungen es 6r nicht nötig ist, Reagenzien zum Entfärben zu verwenden
und Mittel zum Binden der Säure, bevor das Reaktionslösungsmittel entfernt wird.
Der geeignete Zeitabschnitt für eine besondere Reaktion kann bestimmt werden, indem man die
Reaktionslösung mit einem oder mehreren der folgenden Verfahren prüft.
1. Dünnschichtchromatographie, beispielsweise an Silicagel, Entwickeln mit einer 2:1-Mischung von
Benzol und Äthylacetat und Sichtbarmachen der Flecken durch Behandlung mit einer Jod/Azidlösung
(Russell, Nature, 1960, 186, 788). Wird beispielsweise
aus Ausgangsmaterial der 2,2,2-Trichloräthylester
des b(i - Phenylacetamido - penicillansäure-1^-oxyds
verwendet, zeigt das Produkt (R F 0,65) eine orangebraune Farbe, wohingegen das Ausgangsmaterial
(RF 0,5) eine dunkelgelbe Farbe aufweist.
2. Bestimmung der Rotation nach geeigneter Verdünnung der Reaktionsmischung mit beispielsweise
Chloroform. Verwendet man das gleiche Ausgangsmaterial, wie in 1, so fallt die Rotation auf ungefähr
ein Drittel bis ein Viertel ihres ursprünglichen Wertes ab.
3. Bestimmung des Ultraviolettspektrums einer Probe der Reaktionsmischung, die mit Äthylalkohol
passend verdünnt wurde. Verwendet man das gleiche Ausgangsmaterial wie in 1, so steigt der berechnete
Wert für EJ *„ bei 264 mm auf ungefähr 100 bei einer
erfolgreichen Reaktion. Absorptionsmaxima bei höheren Wellenlängen sind vorzugsweise niedrig oder
nicht vorhanden. Diese Bestimmung kann dann nicht angewendet werden, wenn Ketone als Lösungsmittel
in dem Reaktionsmedium verwendet werden.
Obgleich zufriedenstellende Ausbeuten erreicht werden, wenn man die Reaktion bei normalem Rückfluß
ausfühlt, kann es möglich sein, die Ausbeuten zu verbessern, indem man ein Trocknungs- bzw.
wasserbindendes Mittel (beispielsweise Aluminiumoxyd, Calciumoxyd, Natriumhydroxyd oder Molekularsiebe)
verwendet, das gegenüber dem Lösungsmittel bei den Rückflußbedingungen inert ist, um
das Wasser, das während der Reaktion gebildet wurde, zu entfernen. Alternativ kann das während
der Reaktion gebildete Wasser durch die Verwendung einer Fraktioniersäule entfernt werden, wobei
das gebildete Wasser durch fraktionierte Destillation entfernt wird.
Nach Beendigung der Umsetzung kann das Salz entweder vor oder nach dem Aufkonzentrieren der
Reaktionsmischung entfernt werden. Wenn das Reaktionslösungsmittel mit Wasser nicht mischbar ist,
kann das Salz durch einfaches Waschverfahren entfernt werden. Auf der anderen Seite, wenn das Reaktionsmittel
mit Wasser mischbar ist, besteht eine passende Reinigungsmethode darin, das Reaktionslösungsmittel
zu entfernen (dies kann dadurch erreicht werden, daß man unier vermindertem Druck destilliert)
und dann den Rückstand durch ein übliches Verfahren, beispielsweise durch Chromatographie an
Silicagel zu reinigen.
Es wurde gefunden, daß der Grad der Umwandlung, der durch das erfindungsgemäße Verfahren
erreicht wird, so sein kann, daß komplizierte Reinigungsverfahren vermieden werden und daß das Produkt
in einer im wesentlichen reinen Form nach einem einfachen Kristallisationsvorgang erhalten wird.
Vorzugsweise jedoch wird das Produkt isoliert, indem man die Reaktionsmischung in Wasser gibt
das Produkt abfiltriert und gewünschtenfalls dieses durch Umkristallisation aus oder Aufschlämmen ir
einem geeigneten Lösungsmittel weiter reinigt.
Verwendet man bevorzugte Katalysatoren, bei spielsweise Pyridiniumphosphat oder Monopyri
dinium-dichlormethanphosphonat in Dioxanlösung kann es ausreichend sein, nur das Lösungsmittel ab
zudestillieren und das Produkt aus einem geeigneter
Lösungsmittel zu kristallisieren, um in hoher Ausbeute
ein im wesentlichen reines Produkt zu erhalten.
Eine Stufe zur Entfernung von Verfärbungen, beispielsweise durch Behandeln mit Aktivkohle, kann
eingesetzt werden. Dies ist jedoch im allgemeinen bei den bevorzugten Reaktionsbedingungen nicht nötig.
Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Penicillinoxyd kann
von einem Salz der 6/i-Phenylacetamido-penicillansäure
oder der 6/i-Phenoxyacetamido-penicillansäure
abstammen, die beispielsweise durch ein Fermentierungsverfahren, Veresterung der Carboxylgruppe
in der 3-Stellung der Penicillansäure und Oxydation des Schwefelatoms in 1-Stellung erhalten werden.
Alternativ kann das Penicillinoxyd aus ββ-Ατηϊηο- \$
penicillansäure durch Acylierung der Aminogruppe in der 6-Stellung, Veresterung der Carboxylgruppe in
der 3-Stellung und Oxydation des Schwefels in der 1-Stellung erhalten werden.
Die Oxydation kann ausgeführt werden, wie es von Ch ο w, Hall and Hoover (J. Org. Chem.
1962, 27, 1381) beschrieben ist. Die Penicillinverbindung wird mit dem Oxydationsmittel in einer Menge
vermischt, so daß wenigstens ein Atom von aktivem Sauerstoff pro Atom des Thiazolidinschwefels vorhanden
ist. Geeignete Oxydationsmittel schließen ein Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthalsäure,
m-Chlorperbenzoesäure und tert.-Butylhypochlorit,
wobei das letztere vorzugsweise in einer Mischung mit einer schwachen Base, beispielsweise
Pyridin, verwendet wird. Ein Überschuß an Oxydationsmittel kann zu der Bildung von 1,1-Dioxyd
führen. Das 1-Oxyd kann in der «- und/oder /<-Form
erhalten werden.
Acylgruppe in der 6fi-Aminostellung des Penicillinoxyds
kann jede gewünschte Acylgruppe sein, die unter den Umlagerungsbedingungen stabil ist.
Geeigneterweise ist die Acylgruppe in der 6/f-Stellung
die eines Penicillins, das beim Fermentationsvcrfahren erhalten wird, beispielsweise die Phenylacetyl-
oder Phenoxyacetylgruppe. Solch eine Gruppe kann nicht die gewünschte Gruppe in dem Cephalosporinendprodukt
sein, aber dies kann man dadurch erreichen, indem man Umwandlungen, wie sie weiter unten
beschrieben werden, vornimmt. Eine andere Acylgruppe, die geeigneterweise verwendet werden kann,
ist die Formylgruppe.
Alternativ kann die Acylgruppe in der 6/i-Stellung
des Penicillinoxyds die sein, die in der Cephalosporinverbindung gewünscht ist. beispielsweise eine Thienylacetyl-
oder Phenylglyoxylgruppe, oder sie kann ein Vorläufer für die gewünschte Acylgruppe sein, beispielsweise eine Acylgruppe, die geschützte funktioneile Gruppen, wie eine geschützte Aminogruppe,
enthält. Ein Beispiel einer solchen Acylgruppe ist eine geschützte a-Aminophenylacetylgruppe.
Die Aminschutzgruppe ist geeigneterweise eine, die nachfolgend durch Reduktion oder Hydrolyse
abgespalten werden kann, ohne daß der Rest des Moleküls, besonders die Lactam- und 7/J-Amidobindüngen der entstehenden Cephalosporinverbindung
angegriffen werden. Eine ähnliche Schutzgruppe kann ebenfalls als Verestenmgsgruppe in der 3-COOH-Stellung verwendet werden, und beide Gruppen können gleichzeitig wie unten beschrieben entfernt wer-
den. Ein geeignetes Verfahren besteht darin, beide Gruppen m der letzten Stufe des mehrstufigen Verfahrens zu entfernen. Geschützte Gruppen schließen
ein Urethan-, Arylmethyl (beispielsweise Trityl)-amino-, Arylmethylenamino-, Sulfenylaminogruppen
und Enaminarten. Solche Gruppen können im allgemeinen mit einem oder mehreren Reagenzien entfernt
werden, ausgewählt aus verdünnten Mineralsäuren, beispielsweise verdünnte Chlorwasserstoffsäure,
konzentrierte organische Säuren, beispielsweise konzentrierte Essigsäure, Trifluoressigsäure und
flüssigen Bromwasserstoff, bei sehr niedrigen Temperaturen, beispielsweise -8O0C. Eine geeignete
Schutzgruppe ist die tertiäre Butoxycarbonylgruppe, die leicht durch Hydrolyse mit verdünnter Mineralsäure,
beispielsweise verdünnter Chlorwasserstoffsäure
oder vorzugsweise mit einer starken organischen Säure (beispielsweise Ameisensäure oder Trifluoressigsäure)
entfernt werden kann, beispielsweise bei einer Temperatur von 0 bis 40' C, \0r2ugsweise bei Zimmertemperatur
(15 bis 25 C). Ein; andere geeignete Schutzgruppe ist die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe,
die durch Zink in Essigsäure, Ameisensäure, einem niedrigen Alkohol oder Pyridin abgespalten
werden kann.
Der Ester der Penicillansäure wird mit einem Alkohol oder einem Phenol gebildet, die leicht abgespalten
werden können, beispielsweise durch Hydrolyse oder Reduktion, während einer späteren Stufe, um nachfolgend
die gebildete Ceph-3-em-verbindung als freie Säure zu liefern. Alkohol- und Phenolreste, die leicht
abgespalten werden können, schließen solche ein, die elektronenanziehende Substituenien, beispielsweise
Sulfogruppen oder veresterte Carboxylgruppen enthalten, wobei diese Gruppen nachfolgend durch alkalische
P.eagenzien abgespalten wenden können. Benzyl- und o-Benzyloxyphenoxy-estsrgruppen können
durch Hydrogenolyse abgespalten werden, obgleich hierbei Vergiftung des Katalysators auftreten kann.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Entfernung ist die Spaltung mit Säure, und Gruppen, die durch saure
Spaltung entfernt werden können, sind Adamantyl-, tert.- Butyl-, Benzylgruppen, wie die Anisylgruppe
und die Reste von Alkanolee, die in der «-Stellung
Elektronendonatoren enthalten, wie Acyloxy-, Alkoxy-, Benzoyloxy-, substituierte Benzoyloxy-, Halogen-,
Alkylthio-, Phenyl-, Alkoxyphenyl- oder aromatische
heterocyclische Gruppen.
Diese Reste können sich von Benzylalkohol, wie
ρ - Methoxybenzylalkohol, Di - ρ - methoxyphenylmethanol. Triphenylmethanol, Diphenylmethanol,
Benzoyloxymethanol, Benzoylmet iianol, p-Nitrobenzylalkohol
und Furfurylalkohol ableiten.
Alkoholgruppen, die nachfolgend mit einem Reduktionsmittel leicht abgespalten werden können, sind
solche, die sich von 2,2,2-Trihalogenäthanol, beispielsweise 2.2,2-Trichloräthanol, p-Nitrobenzylalkohol
oder 4-Pyridylmethanol, ableiten. 2,2^-Trihalogenäthylgruppen können zweckmäßig durch Zink Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedrigen Alkohol
oder Zink/Pyridin oder durch Cfarom(II)-Reagenzien
entfernt werden. p-Nitrobenzylgruppen werden zweckmäßigerweise durch Hydrogenolyse und 4-Pyridylmethylgruppen zweckmäßigerweise durch elektrolytische Reduktion entfernt.
Wo die Estergruppe nachfolgend durch eine durch Säure katalysierte Reaktion entfernt wird, kann dies
dadurch erreicht werden, daß man Ameisensäure oder Trifluoressigsäure (vorzugsweise in Verbindung
mit Anisol) oder alternativ Chlorwasserstoffsäure, beispielsweise in Mischung mit Essigsäure verwendet.
Es wird besonders bevorzugt, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren solche Penicillinoxyde zu verwenden,
die eine Diphenylmethoxycarbonyl-, eine 2,2,2 - Trichloräthoxycarbonyl-, eine tert. - Butoxycarbonyl-,
eine p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, Benzoylmethoxycarbonyl-
oder p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe in der 3-Stellung besitzen, da die Ceph-3-em-verbindungen,
die von Estern dieser Art gebildet werden, ofTensichtlich bei der Esterspaltungsreaktion
keine bemerkenswerte I3-+ ^-Isomerisierung
eingehen.
Wo das Produkt der Umlagerung eine 7/i-Acylamidoceph-3-em-verbindung
ist, die nicht die gewünschte Acylgruppe enthält, kann die 7p'-Acylamidoverbindung
N-entacetyliert werden, gewünschtenfalls nach Umsetzungen an anderen Stellen des Moleküls,
um die entsprechende 7/i-Aminoverbindung zu liefern,
und die letztere kann mit einem geeigneten Acylierungsmittel acyüert werden.
Verfahren zur N-Deacylierung von Cephalosporinderivaten, die eine 7/i-Acylamidogruppe besitzen, sind
bekannt, und geeignete Verfahren bestehen darin, daß man einen 7^-Acylamidoceph-3-em-4-carbonsäureester
mit einem imidhalogenidbildenden Mittel behandelt, das so erhaltene Imidhalogenid in den
Iminoäther überführt und den letzteren zersetzt. Gewünschtenfalls kann die Estergruppe durch Hydrolyse
oder Hydrogenolyse abgespalten werden, wobei die 4-Carbonsäure erhalten wird.
Geeignete imidhalogenidbildende Verbindungen schließen Säurehalogenide ein, die sich von Phosphorsäuren
ableiten. Die bevorzugten Verbindungen sind die Chloride, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid
oder Phosphorpentachlorid.
Das Verfahren zur N-Deacylierung wird in weiteren Einzelheiten in der belgischen Patentschrift 7 19 712
beschrieben. Die N-Entformylierung einer 7/^-Formamidogruppe
kann mit Mineralsäuren bei einer Temperatur von -15 bis 100 C, vorzugsweise +15 bis
40" C. durchgeführt werden. Ein geeignetes Reagens für die N-Entformylierung ist konzentrierte Chlorwasserstoffsäure
;n Methanol oder vorzugsweise in Dioxan oder Tetrahydrofuran, da unerwünschte
Transveresterungsreaktionen, die in Methanol auftreten können, in dem letzteren Lösungsmittel vermieden
werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung
In den Beispielen wurde, wenn nichts anderes angegeben, die Dünnschichtchromatographie (TLC) an
Silicagel durchgeführt, wobei man eine Mischung von Benzol und Äthylacetat (2:1) als Lösungsmittel zum
Entwickeln verwendete und die Flecken mit Jod Azidlösung sichtbar machte.
2^,2 - Trichloräthyl - 6(! - phenylacetamido - peniriHanat-1/f-oxyd
(19,28 g, 4OmMoI) wurden in
warmem Dioxan (400 ml) gelöst. Pyridinphosphat (C5H5N-2H3PO4; 0,704 g, 2,56 mMol) wurde zugefügt,
und die Lösung wurde am Rückfluß 16 Stunden
in eiaeT Apparatur erhitzt, die so entworfen war. daß das kondensierte Lösungsmittel durch Calciumoxyd
(2,8 bis 1.40 mm, etwa 40 g) geleitet wurde,
bevor es in das Reaktionsgefäß wieder eintrat.
Die gekühlte Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man eine gummiirtige
Masse erzielt, die mit warmem Äthylalkohol (technisch, denaturiert) behandelt wurde. Ein Feststoff
kristallisierte, und die Mischung wurde 3 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt und filtriert. Der
gesammelte Feststoff wurde mit Äthylalkohol (10 ml] und Diäthyläther (20 ml) gewaschen und getrocknet,
wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7/(-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
erhielt (12,4 g, 66,9% der Theorie), [,/J0 +51,9° (C, 1,0 in CHCl3).
Fp. = 162 bis 164 C.
ίο Eine zweite Charge (1,65 g, 9% der Theorie) wurde
aus den Mutterlaugen erhalten. [VJ1, +52,6° (C, 1,0
inCHCl3). Fp. = 160 bis 1610C.
( B e i s ρ i e 1 2
Eine Mischung von 2,2,2-Trichloräthyl-6/i-phenylacetamido-penicillanat··
1/i-oxyd (4,82 g, 10 mMol), Pyridin (0,078 g, 1 mMol), Orthophosphorsäure
(spezifisches Gewicht 1,75, 0,112 g, 1 mMol) und Isobutylmethylketon
(200 ml) wurde am Rückfluß 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt
und dann mit Wasser (1 χ 100 ml, 1 χ 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde unter vermindertem
Druck eingedampft und der entstehende gummiartige Rückstand in Äthylalkohol (techn. denat.,
20 ml) gelöst.
Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, und der feste Rückstand wurde mit Äthylalkohol (techn.
denat., 15 ml) verrieben. Die Suspension wurde
3P 16 Stunden bei O1C aufbewahrt und filtriert. Der
gesammelte Feststoff wurde mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei man das 2,2.2-Trichloräthyl-S-methyl^p'-phenylacetamidoceph^-ern^-carboxylat
(3,20 g, 69,0% der Theorie) erhielt. Fp. = 161 bis 162 C, [«] +52,1" (C. 1,0 in CHCl3).
2.2.2 - Trichloräthyl - 6,; - phenylacetamidopenicil-
lanat-1/i-oxyd (4,82 g, 10 mMol) und Pyridiniummelhansulfonat
(0.175 g. 1 mMol) wurden in heißem Isobutylmethylketon (200 ml) gelöst mit I1 2 Stunden
am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und mit Wasser (1 χ 5OmI und 1 χ 25 ml) gewaschen.
bevor sie unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. Der zurückbleibende semiknstalline
Gummi wurde mit Äthylalkohol (techn. denat.. 20 ml) verrieben und 4 Stunden im Kühlschrank
aufbewahrt. Der feste Stoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Äthyläther (20 ml) gewaschen und im
Vakuum getrocknet, wobei man das 2.2,2-Trichloräthyl
- 3 - methyl - 7/-« - phenylacetamidoceph - 3 - em-4-carboxylat
(2,79 g, 60,1% der Theorie) erhielt. Fp. = 160 bis 16Γ C. {V| + 55.5 (CHCl1, C = 1,0).
Eine zweite Charge (0,1 g, Z2% der Theorie. Fp. = 160 C) wurde aus den Mutterlaugen isoliert.
Pyrid'n (0,04 ml. 0.05 Moläquivalente) und 88%
(Gew. Vol.) Orthophosphorsäure (0.032 ml, 0,05 Moläquivalente) wurden zu n-Propylpropionat gegeben,
und die Mischung wurde am Rückfluß zum Sieden erhitzt, wobei das Kondensat m den Reaktionskolben
via einer Säule von Calciumoxyd (10 g) zurückgeführt wurde. Nach etwa 15minütigem Erhitzen amRückfluß
wurde die Mischung leicht gekühlt, und das 1X2 - Trichloräthyl - 6/i - phenylacetamido - oenicil-
lanat-l/i'-oxyd (4,82 g, 0,01 Mol) wurde zugefügt. Die
Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf eine geringe Menge eingeengt und der Rückstand
aus Äthanol (12 ml) kristallisiert, wobei man das 2,2,2 - Trichloräthyl - 3 - methyl - 7/ί - phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat,
3,04 g (65,5% der Theorie) erhielt, Fp. = 161 bis 162°C, [«]? +52,2° (C, 0,8 in
CHCl.,), ;.,„« (Äthanol) bei 264 mm (Ej* 130).
ρ - Methoxybenzyl - 6// - phenylacetamido - pcnicillanat-l/i-oxyd
wurde in p-Methoxybenzyl-3-methyl-7/>phenylacetamidoceph
- 3 - em - 4- carboxylat gemäß einem der folgenden Verfahren überführt:
a) Eine Lösung von p-Methoxybenzyl-6/i-phenylacetamidopenicillanat-1/i-oxyd
(9,41g, 2OmMoI), Pyridin (0,16 g, 2 mMol) und 89%iger Phosphorsäure
(0,22 g, 2 mMol) in trockenem peroxydfreien Dioxan (200 ml) wurde am Rückfluß 15,25 Stunden
erhitzt, wobei die kondensierten Dämpfe durch Molekularsiebe (0,16 cm. 40 g) geleitet wurden, bevor sie
in das Reaktionsgefäß zurückgeführt wurden. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung (Benzol-Äthylacetat
2:1) zeigte nur eine Spur des Ausgangs- 1/f-oxyds beim Besprühen mit Jodazidreagens.
Das Dioxan wurde bei 30°/15 mm entfernt, wobei man ein braunes Gel erhielt, das mit Äthylalkohol
(techn. denat., 50 ml) verrieben wurde. Das entstehende schwachbraune Gel wurde gesammelt, mit
Äthylalkohol (techn. denat.) und Äther gewaschen und getrocknet, wobei man das p-Methoxybenzyl-3-methyl-7//-phenylacelamidoceph-3-em-4-carboxylat
(6.025 g, 66,5%) erhielt, [«]„ +44 (C, 1,24,
CHCl3), Amax (EtOH) 228 nm. (Ej* 355) und 264 bis
274 nm. (Ej* 134), N. M.R. (CDCl3), 7 = 7.92
(C3-CH3). Die Integration zeigte 2,64 Proton in
bezug auf τ = 6,22 (C6H4OCH3) an. Eindampfen der
vereinigten Filtrate und Waschwasser und Kristallisation aus Äthylalkohol (techn. denat.) Äther lieferte
eine zweite Charge von weniger reinem Ceph-3-emester (0,69 g, 7,6%) NMR (CDCl3), r = 7,92. Die
Inteeration entsprach 2,25 Protonen in bezug auf r = 6.22.
b) Pyridin (320 mg, 4 mMol) und 89%ige Phosphonsüure (220 mg, 2 mMol) wurden zu einer Lösung
des F.sters des 1^-Oxyds (9,41 g, 20 mMol) in trockenem
peroxydfreiem Dioxan (200 ml) gegeben, und die Mischung wurde am Rückfluß 16 Stunden erhitzt,
wobei die kondensierte Dämpfe durch ein Bett von Molekularsieben (0,16 cm, 40 g) geleitet wurden,
bevor sie in das Reaktionsgefäß zurückgeführt wurden. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung (Benzol Äthylacetat 1:1) zeigte beim Sprühen mit Jodazidreagens. daß eine Spur des Ausgangs-1/i-oxyds vorhanden war, so wurde die Reaktionsmischung weitere 4 Stunden am Rückfluß erwärmt.
Das Dioxan wurde bei 30 /15 mm entfernt, wobei man einen orangen Feststoff erhielt, der aus siedendem Methanol (300 ml) kristallisiert wurde, wobei
man das p-Methoxybenzyl^-methyl^/i-phenylacet-
amidoceph-3-em-4-carboxy!at als Nadeln erhielt, sie
wurden abfiltriert, mit Äther (20 ml) gewaschen und getrocknet (5,81 g, 64%), Fp. = 151 bis 152 C, [-.]f
+ 38.5 ic 1,00, CHCl3), A^1 (Äthanol) 227 nm.
(EJ* 382) und 269 nm (EJ* 176).
Eindampfen des Filtrats und der Waschlösung auf etwa 100 ml lieferte eine zweite Charge von Ceph-3-em-ester
(0,98 g, 11%), Fp. = 150 bis 152°C, [α] 2S +38° (c 0,98, CHCl3), Xmax (Äthanol) 226 nm.
(Ei* 361,5) und 269 nm. (Ei* 162).
c) Eine Reaktion ähnlich der wie in b) beschriebenen,
aber unter Verwendung von Pyridin (320 mg, 4 mMol) und Monopyridyldichlormethanphosphonat
(488 mg, 2 mMol) lieferte nach Entfernung des Dioxans einen orangegefärbten gelatineartigen Feststoff,
der aus siedendem Methanol (250 ml) kristallisiert wurde, wobei man den Ceph-3-em-ester in Form
von Nadeln erhielt, der abfiltriert wurde, mit Äther iiev/aschen (20 ml) und getrocknet wurde (6,08 g,
67%), Fp. = 151 bis 152,5 C, [«]? +390° (c 1,08, CHCI3), /ra„x (Äthanol) 227 nm. (Ej* 392) und 269 nm.
'5 (El* 175).
Das Filtral und die Waschlösungen wurden auf etwa 75 ml eingeengt, dann begann sich ein Gel abzuscheiden.
Dieses wurde durch Erwärmen zum Rückfluß wieder in Lösung gebracht. Abkühlen Heferte
eine zweite Charge des Ceph-3-em-esters in Form von Nadeln (1,28 g, 14%), Fp. = 149 bis 15O.5°C,
[fl]* +39° (c 0,98, CHCl3), kmax (Äthanol) 227 nm.
(EjI 375) und 269 nm. (EjI 164).
Eine Lösung von Phenacyl-6/i-phenylacetamidopenicillanat
- l/i- oxyd (1,18 g, 2,5 mMol), Pyridin
(21mg, 0,25 mMol) und 89%iger Phosphorsäure (28 mg, 0,25 mMol) in trockenem peroxydfreiem Dioxan
(50 ml) wurde am Rückfluß 27 Stunden erhitzt, wobei die kondensierten Dämpfe durch Molekularsiebe
(0,16 cm 40 g) geleitet wurden, bevor sie in das
Reaktionsgefäß zurückgeführt wurden. Die dünnschichtchromatographische
Untersuchung (Benzol
Äthylacetat 3:1) zeigte nur eine Spur des Ausgangsl(;-oxyds beim Sprühen mit Jodazidreagens. Das Dioxan wurde bei 30 15 mm entfernt, und der zurückbleibende gelbe Feststoff wurde unter Erwärmen in eine Mischung von Äthylacetat (100 ml) und 2n-Schwefelsäure (100 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, mit der Äthylacetatzurückwaschlösung der wäßrigen Schichten vereinigt, getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel eingedampft, wobei man einen kristallinen Feststoff erhielt. Dieser Feststoff wurde aus Äthylalkohol (techn. denat.) kristallisiert, wobei man das Phenacyl - 3 - methyl - 7/> - phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat (0,56 g. 50%) erhielt. Fp. = 184 bis 190 C, [n]D + 12 (C 1,0, CHCl3), lmax (Äthanol) 244 nm (EJ^, 430) mit Wendepunkt bei 270 nm. (Eil 162).
Äthylacetat 3:1) zeigte nur eine Spur des Ausgangsl(;-oxyds beim Sprühen mit Jodazidreagens. Das Dioxan wurde bei 30 15 mm entfernt, und der zurückbleibende gelbe Feststoff wurde unter Erwärmen in eine Mischung von Äthylacetat (100 ml) und 2n-Schwefelsäure (100 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, mit der Äthylacetatzurückwaschlösung der wäßrigen Schichten vereinigt, getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel eingedampft, wobei man einen kristallinen Feststoff erhielt. Dieser Feststoff wurde aus Äthylalkohol (techn. denat.) kristallisiert, wobei man das Phenacyl - 3 - methyl - 7/> - phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat (0,56 g. 50%) erhielt. Fp. = 184 bis 190 C, [n]D + 12 (C 1,0, CHCl3), lmax (Äthanol) 244 nm (EJ^, 430) mit Wendepunkt bei 270 nm. (Eil 162).
Eine weitere Kristallisation aus Äthylalkohol (techn.
denat.) lieferte die Analysenprobe, Fp. = 190 bis
193" C, [«]r +7° (C 1,0, CHQ3), An^ (Äthanol)
244 nm. U 19 800) mit Inflexion bei 270 nm. (» 7480).
'Berechnet ... C 64.0, H 4,9. N 6,2, S 7,1%;
gefunden .... C 64,2. H 5.0. N6ÄS 7,0%.
Eine Lösung von p-Bromphenacyl-6/>-phenylacetamido-penicillanat-l/i-oxyd (1,095 g, 2 mMol), Pyridin (16 mg, 0,2 mMol) und 89%iger Phosphorsäure
(22 mg, 0.2 mMol) in trockenem peroxydfreiem Di-
oxan (50 ml) wurde unter Rückfluß 30 Stunden erhitzt. Die kondensierten Dämpfe wurden durch Molekularsiebe
(0,16 cm, 40 g) geleitet, bevor sie in das Reaktionsgefäß zurückgeführt wurden. Dünnschichtchromatographische Untersuchung (Benzyl—Äthyl-
acetat 3:1) zeigte kein Ausgangsmaterial-l//-oxyd beim Sprühen mit Jodazidreagens. Das Dioxan wurde
bei 30715 mm entfernt, und der Rückstand wurde
unter Erwärmen in eine Mischung von Äthylacetat (125 ml) und 2n-Schwefelsäure (125 ml) gelöst. Die
organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, mit der Äthylacetatrückwaschlösung der wäßrigen Schich-,
ten vereinigt, durch Rühren mit einer Mischung von wasserfreiem Magnesiumsulfat und Aktivkohle entfärbt
und getrocknet, filtriert und eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde aus heißem Äthylalkohol
(techn. denat.) umkristallisiert, wobei man p-Bromphenacy 1 - 3 - methyl - Ίβ - phenylacetamidoceph - 3 - em-4-carboxylat
(0,50 g, 47%) erhielt, Fp. = 194 bis 198 C, [a]0 +8° (C 1,05, CHCl3), lmax (Äthanol)
258 nm. (t 25 900).
Eine weitere Kristallisation aus Äthylalkohol (techn.
denat.) lieferte die Analysenprobe, Fp. = 196 bis 199,5° C, [«]„ +9° (C 1,0, CHCl3).
Analyse Tür C24H21BrN2O5S = 529,4:
Berechnet:
C 54,4, H 4,0, Br 15,1, N 5,3, S 6,1%;
gefunden:
gefunden:
C 54,3, H 4,1, Br 14,9, N 5,0, S 5,8%.
2,2,2-Trichloräthyl-6/f-phenylacetamidopenicillanat
(4,82 g, lOmMol), N-Methylanilin (0,107 g, 1 mMol)
und Orthophosphorsäure (spezifisches Gewicht 1,75, 0,112 g, ImMoI) wurden zu Isobutylmethylketon
(200 ml) gegeben, und die Mischung wurde am Rückfluß 1,25 Stunden erwärmt. N-Methylanilin (0.107 g,
1 mMol) und Orthophosphorsäure (spezifisches Gewicht 1,75, 0,112 g, 1 mMol) wurden zugegeben, und
das Sieden wurde für weitere 2,75 Stunden fortgesetzt.
Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Wasser (1 χ 100 ml, 1 χ 50 ml) gewaschen.
Die organische Schicht wurde zur Trockne eingedampft, und der halbfeste Rückstand wurde in
Äthylalkohol (20 ml) gelöst. Die alkoholische Lösung wurde auf ähnliche Weise eingedampft, und der Rest
wurde mit Äthylalkohol (15 ml) verrieben, wobei man einen kristallinen Feststoff erhielt. Die Mischung
wurde bei 00C 16Stundtn aufbewahrt. Das Produkt
wurde durch Filtration gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7/i-phenyIacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
(1,90 g, 41% der Theorie) erhielt, Fp. = 161 bis 1620C, [„]? +51,0° (C, 1,0 in CHCl3).
2,2,2 - Trichloräthyl - 6/f - phenylacetamidopcnicillanat-l/;-oxyd
(14,46 g, 0,03 mMol) in Dioxan (300 ml) wurde mit m-Nitrobenzolphosphonsäure (0,609 g)
und Pyridin (0,24 ml) behandelt, und die Lösung wurde 16 Stunden lang am Rückfluß erwärmt. Während
des Erwärmens am Rückfluß wurde das Kondensat durch neutrales Aluminiumoxyd geleitet, bevor
es in den Reaktionskolben zurückgeführt wurde. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wurde mit heißem Äthylalkohol (techn. denat. 30 ml) verrieben, auf Zimmertemperatur gekühlt
und 2 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit
Äthylalkohol (techn. denat. 10 ml) und Diäthyläther (20 ml) gewaschen, und bei 40 C im Vakuum getrocknet,
wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl -l(i- phenylacetamidoceph - 3 - em -A- carboxylat
(11,32 g, 81,4% der Theorie) als farblosen kristallinen Feststoff erhielt, Fp. = 160 bis 162'C, [«]„ +52,8'
(C = 0,9 in CHCl3), Xmax (Äthanol) bei 264 nm.
(EU 136,5).
Konzentration der Mutterlaugen, gefolgt von Kristallisation bei 0° C lieferte eine zweite Charge (0,6 g,
4,3%), Fp. = 160 bis 162°C, [«]r +52° (C = 0.8 in
CHCl3).
Beispiele 10 bis 63
Unter Verwendung verschiedener Lösungsmittel und Katalysatoren wurde das 2,2,2-Trichloräthyl-6/i
- phenylacetamidopenicillanat - \ß - oxyd in das 2,2,2 - Trichloräthyl - 3 - methyl - Tp - phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
unter den Bedingungen und den Ausbeuten, wie sie in Tabelle I angegeben sind, übergeführt.
Beispiel | Katalysator | Säure | 1I Salze der Base nicht isoliert. | MoI.- | Lösungsmittel | Konzen | Zeit | Aus |
Nr. | Äquiv. | (b Sdp.) | tration d- | beute | ||||
Base | Penicillin- | als % | ||||||
oxyds | der | |||||||
Phosphorsäure1) | Theorie | |||||||
desgl.1) | (%> | (Std.) | ||||||
10 | Pyridin | desgl.1) | 0.1 | Diglyme | 5 | 0,33 | 45,3 | |
11 | ■desgl. | desgl.1) | 0.05 | i-Pr.-Propionat | 5 | 6 | 60,2 | |
12 | desgl. | Methansulfon- | 0,2 | n-Butyl-acetat | 5 | 6 | 49.2 | |
13 | desgl. | säure1) | 0.0252) | desgl. | 5 | 1,75 | 64,9 | |
14 | desgl. | phosphorige Säure |
0,05 | desgl. | 5,0 | 1,5 | 47,5 | |
desgl. | ||||||||
15 | desgl. | 0.1 | Isobutylmethyl keton |
2,5 | 5 | 48.4 | ||
16 | desgl. | 2x0.125 | n-Butylacetat | 5,0 | 6,5 | 41.4 | ||
: 1 Zusätzliche0.025 Moläqnivalente der freien Phosphorsäure wurden verwendet
15
Fortsetzung
16
Beispiel Katalysator
Nr.
Nr.
Base
Säure
MoL-Äquiv
Lösunusmillcl
(b. Sdp.l
(b. Sdp.l
Konzentralion d.
Pcnicillinoxyds
Pcnicillinoxyds
Zeil
(Std.l
Ausbeute als % der Theorie
17 | ryndin | p-Toluolsulfon- | 0,1 |
säure | |||
18 | desgl. | p-Xylolsulfon- | 0,1 |
säure | |||
19 | desgl. | Pyrophosphor- | 0,1 |
säure1) | |||
20 | desgl. | Trifluoressigsaure | 0,1 |
21 | Anilin | Phosphorsäure | 0,1 |
22 | o-Chloranilin | desgl. | 0,1 |
23 | m-Chloranilin | desgl. | 0.1 |
24 | p-Chloranilin | desgl. | 0,1 |
25 | o-Methylanilin | desgl. | 0.1 |
26 | m-Methylanilin | desgl. | 0,1 |
27 | o-Methylanilin | desgl. | 0,1 |
28 | m-Nitroanilin | desgl. | 0,1 |
29 | m-Carboxyanilin | desgl. | 0,1 |
30 | m-Hydroxyanilin | desgl. | 0.1 |
31 | Pyridin | Naphthalin- | 0.1 |
2-sulfonsäure | |||
32 | desgl. | Trifluoressigsaure | 0,1 |
33 | 3-Brompyridin | Phosphorsäure | 0,1 |
34 | Benzimidazol | desgl. | 0.1 |
35 | 2-Methylchinolin | desgl. | 0.1 |
36 | Isochinolin | desgl.1) | 0,1 |
37 | 3-Methylpyridin | desgl.1) | 0,1 |
38 | 4-Methylpyridin | desgl.1) | 0,1 |
39 | 2-Methylpyridin | desgl.1) | 0,1 |
40 | 2-Formylpyridin | Phosphorsäure1) | 0,1 |
41 | Sulfanilin | desgl.1) | 0,1 |
42 | 3-Acetamido- | desgl.') | 0,1 |
pyridin | |||
43 | 3-Acetylpyridin | desgl.1) | 0,1 |
44 | 4-Acetamido- | desgl.1) | 0,1 |
pyridin | |||
45 | 4-Chlorpyridin | desgl. | 0,1 |
46 | Pyridin- | desgl.1) | 0,1 |
4-aldoxim | |||
47 | 4-Carboxypyridin | desgl. | 0,1 |
48 | 4-Cyanopyridin | desgl.1) | 0,1 |
49 | 4-Formylpyridin | desgl.1) | 0,1 |
50 | Chinolin | desgl.1) | 0,1 |
51 | 4-Methylchinolin | desgl. | 0,1 |
52 | 8-Hydroxy | desgl.1) | 0,1 |
chinolin | |||
53 | 2-Chlorpyridin | desgl.1) | 0,1 |
Isobutylmethyl-
keton
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
Dioxan
Isobutylmethyl-
keton
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl. desgl.
desgl. desgl.
desgl. desgl. desgl. desgl. desgl. desgl.
desgl.
Z5
2,5
2,5
2,5
2,5
2.5
2,5
2,5
2,5
2.5
2,5
2.5
2,5
Z5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2.5
2,5
2.5
2,5
Z5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
2,5
1,5
4
4
3,75
4,0
3,5
3,25
3,5
3,5
3,5
3,5
4,5
4,75
24
3,5
3,5
2,0
6,5
6,5
2,75
2,3
2,3
6,3
3,75
3,25
2,5
10,5
10,5
2,5
2,5
2,5
3,5
3,5
3,75
7,25
4,0
4,0
48,4 48,7 41,4
403) 44,3 38.8 41,8 42.5 45.6
44,2 45,6 44,3 40,0 40.2 37,7
49
48,1
48,1
54,3 43,3 68,2 63,1 68,5 47,8 43,2 38,8 66,4
55,8 32,2
49,2 65,6
56,3
43,4 52,8 56,8 55,2 44,2
44,3
1) Salze der Base nicht isoliert.
3I Geschätzt aus der Rohausbeute von 51,6%.
Fortsetzung
2Qi 11
Beispiel Katalysator
Nr.
Nr.
Base
Säure
MoI-Äquiv.
Lösungsmittel
(h. Sdp. I
(h. Sdp. I
54 | Pyridin | B e i s ρ i | Methanphosphon- | 0,3 | Dioxan |
säure | |||||
55 | desgl. | Äthanphosphon- | 0,3 | desgl. | |
säure | |||||
56 | desgl. | Jodmethanphos- | 0,1 | desgl. | |
phonsäure | |||||
57 | desgl. | Trichlormethan- | 0,05 | desgl. | |
phosphonsäure | |||||
58 | Pyridin (2 Mol) | desgl. | 0.05 | desgl. | |
59 | N-Methylanilin | desgl. | 0.1 | desgl. | |
60 | Benzylamin | desgl. | 0.05 | desgl. | |
(2 Mol) | |||||
61 | u-Picolin | desgl. | 0,075 | desgl. | |
62 | Pyridin | o-Brombenzol- | 0.1 | desgl. | |
phosphonsäure | |||||
63 | desgl. | Phosphonsäure | 0.05 | desgl. | |
el 64 | kühlt, bis die 1 |
Konzen tration d Peniciilin- niyds 1%) |
/eil iStd ι |
Aus beute als "/„ der Theorie |
5 | 16 | 42,7 |
5 | 22,5 | 46,8 |
5 | 17 | 67,6 |
5 | 18,5 | 60,6 |
5 | 16 | 71 |
5 | 16,5 | 39,2 |
5 | 16 | 52.1 |
5 | 24 | 51 |
5 | 18 | 52 |
11
76.5
a) Eine Mischung von Aluminiumchlorid (268 g, 2,0MoI), Phosphortrichlorid (88 ml, 1,0 Mol) und
Chloroform (160 ml, 2,0 Mol) wurde 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde gekühlt und
in Methylenchlorid (700 ml) gegeben, der Reaktionskolben wurde mit Methylenchlorid (2 χ 150 ml) ausgewaschen,
und die Waschlösungen wurden zu der Hauptlösung zugefügt. Die Mischung wurde auf
— 200C gekühlt und heftig gerührt, während Wasser
(260 ml, 14,4 Mol) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben wurde, daß die Temperatur nahe -5 C
verblieb. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung auf 18° C erwärmt und weitere 30 Minuten
gerührt. Das ausgeschiedene Aluminiumtrichloridhcxahydrat wurde abfiltriert und der Filterkuchen
mit Methylenchlorid (1 χ 500 ml, 2 χ 250 ml) gewaschen. Wasser (40 ml, 2,2 Mol) wurde zu der
Methylenchloridlösung zugefügt und die Mischung 1 Stunde am Rückfluß erwärmt, um die zweite Stufe
der Hydrolyse zu beendigen. Das Methylenchlorid wurde abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid
(250 ml) behandelt, das erneut abdestilliert wurde. Das zurückbleibende öl wurde unter vermindertem
Druck (Wasserstrahlpumpe) 15 Minuten gehalten, um gelöste HCl zu entfernen. Das öl wurde
in Aceton (500 ml) erneut gelöst, auf OC gekühlt und gerührt, während Pyridin (63 ml) tropfenweise
zugefügt wurde. Der FeststolT wurde abfiltriert und mit kaltem Aceton (3 χ 50 ml) gewaschen und bei
Zimmertemperatur im Vakuum über Nacht getrocknet, wobei man das rohe Monopyridinium-dichlormethanphosphonat
(197.4 g, 80,4%) erhielt, Fp. 141 bis 142° C.
Das rohe Salz wurde unter Rühren in siedendem Äthylalkohol (techn. denat. 410 ml) gelöst, abgcden
in dem Kühlschrank aufbewahrt. Das Produkt wurde gesammelt, mit Aceton (3 χ 50 ml) gewaschen
und bei 40 C im Vakuum getrocknet, wobei man das Monopyridinium-dichlormethanphosphonat (188,6 g,
77,3% der Theorie, berechnet auf die Gesamtausbeute) erhielt. Fp. = 143 bis 145°C. Das Produkt
enthielt kein Chlorid in ionisierter Form (mit Silbernitrat in Salpetersäure trat keine Trübung auf).
Analyse für C11H8Cl2NO3P:
Berechnet:
C 29,5. H 3,3. Cl 29,1, N 5,7, P 12,7%;
gefunden:
C 29.9. H 3,3, Cl 29,1, N 5,9, P 12,3%.
b) 2,2.2 - Trichloräthyl - 6/i - phenylacelamidopenicillanat-l/i'-oxyd
(96,4 g, 0,2 Mol) und Monopyridinium-dichlormethanphosphonat
(1,95 g, 0,008 Mol) wurden zu Dioxan (482 ml, behandelt mit basischem Aluminiumoxyd) in einen 3-Hals-Kolben gegeben,
der mit einem Rührer und Kühler ausgerüstet war.
Die Mischung wurde gerührt und am Rückfluß erhitzt, wobei die kondensierten Dämpfe durch Natriumhydroxyd-Pellets
zurückgeleitet wurden. Die Lösung wurde insgesamt 8 Stunden unter Rühren am Rückfluß
erwärmt, bis kein Ausgangsmaterial mehr vorhandcn war (TLC). Das Dioxan wurde unter vermindertem
Druck entfernt, wobei man einen feuchten Feststoff erhielt. Äthylalkohol (techn. denat. 200 ml)
wurde zugefügt und der Feststoff einige Minuten verrieben, wobei man ein einheitlich kristallines Material
erhielt. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 00C aufbewahrt, dann wurde der Feststoff durch Filtration
abgetrennt, mit Äthylalkohol (techn. denat. 100 ml) und Äther (100 ml) gewaschen und im Va-
kuum bei Zimmertemperatur getrocknet, wobei man
das 2,2,2 - Trichloräthyl - 3 - methyl - 7(1 - phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
(75,1 g, 80,9% der theoretischen Ausbeute) als farblosen kristallinen
Feststoff erhielt, Fp. = 162 bis 165° C, korrigiert, S
[«]D +53° (c, 0,91 in CHCI3), ;. £,°H264nm (Ei*
= 130), TLC (Benzol/Äthylacetat, 2:1): ein Fleck Rf 0,65.
Die Mutterlaugen wurden konzentriert, wobei man eine zweite Charge des obigen Produktes erhielt
(2,3 g, 2,5% der theoretischen Ausbeute), Fp. = 159 bis 162°C, korrigiert, [«]„ +53,1° (c, 0,97 in CHCl3),
/. £2H264 nm (EJ* = 131), TLC (Benzol/Äthylacetat,
2:1), einziger Fleck Rr 0,65.
»5
2,2,2 - Trichloräthyl - 6/f - phenylacetamidopenicil-Ianat-l/.'-oxyd
(96,4 g, 0,2 MoI), Monopyridiniumdichlormethanphosphonat (1,708 g, 0,007 Mol) und
Pyridin (0.56 ml, 0,007 Mol) wurden zu Dioxan (482 ml, das mit basischem Aluminiumoxyd behandelt worden
war) in einen Dreihalskolben gegeben, der mit einem Rührer und Kühler ausgerüstet war. Die Umsetzung
und Isolierung des Produktes wurde wie im Beispiel 66 durchgeführt, wobei man das 2,2,2-Trichloräthy
I - 3 -methyl - 7^-phenylacetamidoceph - 3-em-4-carboxylat
(73,5 g, 79,2% der theoretischen Ausheute) als weißen festen kristallinen Feststoff erhielt,
Fp. = 161,5 bis 164,5°C, korrigiert, [«]„ +53,9
(c 0,91 in CHCl3), λ ^°H264 (Ej* =131). TLC Benzol
Äthylacetat 2:1,1 Fleck Rf 0,65.
Eine zweite Charge wurde aus den Mutterlaugen erhalten (2.74 g, 2,95% der theoretischen Ausbeute),
Fp. = 160 bis 162° C[V],, +53,9°. (C 0,95 in CHCl3),
/.L"H264nm(E!l = 131), TLC 1 Fleck.
2,2,2 - Trichloräthyl - 6/f - phenylacetamidopenicillanat-l/'-oxyd
(96,4 g, 0,2 Mol) und Monopyridiniumdichlormcthanphosphonat (1,95 g, 0,008 Mol) wurden
unter Rückfluß in trockenem peroxydfreietn Dioxan (482 ml) erhitzt, und das Kondensat wurde
durch eine Säule von Entwässerungsmittel (Natriumhydroxyd-Pellets: 200 g) geleitet, bevor es in den
Reaktionskolben zurückgeführt wurde. Das Fortschreiten der Reaktion wurde mit TLC beobachtet.
Nachdem man 7,5 Stunden am Rückfluß erwärmt hatte, blieb kein Ausgangsmaterial zurück. Die Lösung
wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und in Wasser (2,5 1) unter Rühren gegeben. Der Feststoff wurde
durch Filtration abgetrennt, mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur
getrocknet, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methy 1 - 7/1 - ρ. enylacetamido - ceph - 3 - em - 4 - carboxylat
(89,6 g, 96,6% der Theorie) erhielt, Fp. = 156" C, korrigiert, [«] „ + 58° (CHCl3). /.„„ (Äthanol) 264 nm
(BSI 121).
60
2,2,2 - Trichloräthyl - 6ß - phenylacetamidopenicillanat-l/)-oxyd
(48,2 g, 0,1 Mol) und Monoisochinolinium-dichlormethanphosphonat (1,471 g, 0,005 Mol)
in Dioxan (482 ml) wurden umgesetzt (8 Stunden), und das Produkt wurde wie im Beispiel 66 beschrieben,
isoliert, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3 - methyl - 7/f - phenylacetamidoceph - 3 - em - 4 - carboxylat
(37,02 g, 79,6% der theoretischen Ausbeute) erhielt, Fp. = 162 bis 164°C, korrigiert, [«]„ +52,1°
(c 0,8 in CHCl3), A JÜ£H264 nm (EJ* 140).
Die Mutterlaugen wurden konzentriert, wobei man eine zweite Charge ähnlichen Materials erhielt (1,08 g,
2,6% der theoretischen Ausbeute), Fp. = 159 bis 161OC,[«]O +52,4".
2,2,2 - Trichloräthyl - 6/i - phenylacetamidopenicillanat-1/i-oxyd
(48,2 g, 0,1 Mol) und Mono-3-methylisochinilium - dichlormethanphosphonat (1,54 g,
0,005 Mol) in Dioxan (482 ml) wurden umgesetzt (81,25 Stunden), und das Produkt wurde wie im
Beispiel 66 beschrieben, isoliert, wobei man 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7/(-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
(30,42 g, 65,5% der theoretischen Ausbeute) erhielt, Fp. = 162 bis 164° C, korrigiert. [a]D
4 52° (c 0,8 in CHCI3), λ ί,4°Μ264 nm (E1 1* 138).
2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7/<-phenoxyacetamidocephO-em-^carboxylat
Eine Lösung von 2,2,2- Trichloräthyl-5/f-phenoxyacetamido-r-enicillanat-lff-oxyd
(2,45 g, 5,OmMoI) in Dioxan (getrocknet durch Durchleiten durch basisches
Aluminiumoxyd, 50 ml) wurde am Rückfluß erhitzt, wobei die kondensierten Dämpfe durch Molekularsiebe
(30 g) geleitet wurden, bevor sie in das Reaktionsgefäß zurückgeführt wurden. Die Mischung
wurde 20 Minuten am Rückfluß erhitzt, und dann wurden Dichlormiethanphosphonsäure - monopyridiniumsalz
(0,1345 g, 0,52 mMol, 0,104 Äquiv.) und
Pyridin (0,0391 g, 0,5OmMoI, 0,100 Äquiv.) hinzugegeben.
Man erhitzte weitere 5V2 Stunden am Rückfluß,
nach dieser Zeit war alles Ausgangsmaterial verbraucht (wie durch TLC bestimmt wurde, wobei
man 2% Aceton in Methylenchlorid als Eluierungsmittel und eine Lösung aus Kaliumiodid, Jod und
Kaliumazid als Entwicklungsmittel verwendete). Das Dioxan wurde unter vermindertem Druck abdestilliert
und das zurückbleibende gelbe öl in Äthanol (5 ml) und Äther (5 ml) gelöst. Eindampfen dieser
Lösung zur Trockne lieferte einen leicht gelbgefärbten Feststoff, der beim Verreiben mit Äther (10 ml) der
Methanol (0,5 ml) enthielt, die Titelverbindung lieferte, als chamoisgefärbten Feststoff (1,45 g, 60,5%),
Fp. = 112 bis 115°C (nicht korrigiert), [α]? +57,2°
(c, 1,19, CHCl3). Eindampfen der Mutterlaugen und erneutes Verreiben mit Äther (2 ml), der Methanol
(0,1 ml) enthielt, lieferte eine zweite Charge als chamoisgefärbten Feststoff (0,436 g, 18,6%), Fp. = 105
bis 114°C (nicht korrigiert), [«]? +53,4 (c, 1,20,
CHCl3).
tert.-Butyl-3-methyl-7^-phenylacetami(ioceph-3-em-4-carboxylat
Eine Lösung von terL-Butyl-o/Z-phenylacetamidopcnicillanat-l/)'-oxyd
(9,28 g, 22,9 mMol) und Dipyridinium-dichlormethanphosphonat (0,729g, 2,65 mMol)
in trockenem Dioxan (180 ml) wurde 7 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei das zurückfließende Dioxan
durch ein Bett von Molekularsieben geleitet wurde. Die Lösung wurde durch vermindertem Druck zur
Trockene eingedampft, der Rückstand in Dichlor-
methan (200 ml) gelöst, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung
(50 ml), Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft, wobei man einen gelatineartigen Feststoff (9,83 g/ erhielt. Dieser
Feststoff wurde mit Äther (60 ml) e Stunden bei 25° C gerührt, bei 4° C 62 Stunden aufbewahrt und filtriert.
Der Rückstand wurde mit Äther (30 ml) gewaschen und getrocknet, wobei man das tert.-Butyl-3-methyI-70-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
(5,80 g, 15,OmMoI, 65,5%) erhielt, Fp. = 120 bis 123° C,
[a]D +62° (c 100, CHCl3), V(CHBr3) 3430 und 3345
(NH), 1780 (/i-Lactam), 1720 (CO2R), 1680 und
1510cm-1 (CONH), T(CDCl3,100 MH2) 8,46 (9-Protonsingulett,
tertButyl), 7,93 (3 - Protonsingulett, 3-Methyl), 6,53 und 6,91 (2-Proton-AB-Quartett,
J = 18Hz, S-CH2-), 6,40 (2-Protonsingulett,
ThCH2-), 5,11 (1-Protondoublett, J = 47 Hz, 6H),
4,29 (1-Protondoublett v. Doubletts, J = 9 und 4 Hz, 7 H), 3,32 (1-Protondoublett, J = 9 Hz, N—H),
2,73 (5-Protonsingulett, Ph-), Jl1110x (f) 257,5 (5780)
und 263,5 (5780).
Analyse für C20H24N2O4S:
Berechnet ... C 61,8, H 6,2, N 7,2, S 8,2%;
gefunden .... C 59,9, H 6,2, N 6,8, S 7,9%.
gefunden .... C 59,9, H 6,2, N 6,8, S 7,9%.
Die Salze der Phosphonsäuren wurden folgendermaßen hergestellt:
Eine 12,5%ige Lösung der Säure in dem geeigneten Lösungsmittel wurde mit der Base behandelt, die
tropfenweise zugegeben wurde, bis kein weiterer Niederschlag mehr ausfiel. Der Feststoff wurde abfiltriert,
mit dem gleichen Lösungsmittel, das für die Reaktion verwendet worden war, gewaschen und im
Vakuum bei 200C getrocknet, wobei man das gewünschte Produkt erhielt. Nötigenfalls wurden die
Proben umkristallisiert.
Die folgende Tabelle zeigt die Salze der Säure RP(OXOH)2, die auf diese Art hergestellt wurden.
Alle Säuren, die in der Tabelle gezeigt werden, bildeten monobasische Salze, mit Ausnahme der Trichlormethanphosphonsäure,
die mit Benzylamin ein dibasisches Salz lieferte.
Säure R = | Base | Lösungs | Fp. | Salz | H | obere | Werte | Formel |
mittel | (korr.) | 3,6 | untere | Werte | ||||
3.6 | Cl | N | ||||||
2,9 | 34,7 | |||||||
gefunden | 2,5 | 34,7 | ||||||
Cl3C- | N-Methyl- | Äther | 219·-220" C | berechnet | 5,1 | 38,8 | 5,1 | C8HnNO3Cl3P |
anilin | C | 4,9 | 38.2 | 5,0 | ||||
Cl3C | Pyridin | Äther | 18O~-184RC | 31,6 | 3,0 | 25,6 | 6,5 | C6H7NO3Cl3P |
31,3 | 3,1 | 25,7 | 6,8 | |||||
CljC— | Benzylamin | Äther | 198—202 C | 25,9 | 3,3 | 36,5 | 4.7 | Q5H20N2O3Cl3P |
25,9 | 3,4 | 36.4 | 4.8 | |||||
Cl3C- | a-Picolin | Äther | !55—157°C | 43,8 | 4,0 | 24,0 | 4,4 | C7H9NO3Cl3P |
43,5 | 3,9 | 24,2 | 4,8 | |||||
Cl2CH- | Isochinolin | Aceton | 143—147° C | 28,3 | 23,1 | 4,3 | Q0H10NO3Cl2P | |
28,7 | 23,1 | 4,6 | ||||||
Cl2CH- | 3-Methyliso- | Aceton | 147—149° C | 40,5 | C11H12NO3Cl2P | |||
chinolin | 40,8. | |||||||
42,4 | ||||||||
42,8 |
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von 7/y-Acylamido-3-meihylceph-3-em-4-carbonsäureestern der allgemeinen FormelPyridin und einem Moläquivalent von Dichlormethanphosphonsäure gebildet wird.5. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes organisches Lösungsmittel Dioxan verwendet wird.
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US3852281A (en) * | 1970-02-18 | 1974-12-03 | Koninklijke Gist Spiritus | Process for the preparation of 7-substituted amino-desacetoxycephalosporanic acid compounds |
US3843637A (en) * | 1971-05-11 | 1974-10-22 | Bristol Myers Co | Process for rearranging 6-acylamidopenicillanic acid-1-oxides to 7-acyla mido-3-methyl-ceph-3-em-4-carboxylic acids |
DE2265798C2 (de) * | 1971-06-24 | 1985-09-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka | Verfahren zur Herstellung von Oxoazetidin-Derivaten |
US4003894A (en) * | 1971-08-17 | 1977-01-18 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of 7-substituted amino-desacetoxycephalosporanic acid compounds |
JPS536158B2 (de) * | 1972-03-23 | 1978-03-04 | ||
US3944545A (en) * | 1972-05-10 | 1976-03-16 | Eli Lilly And Company | Process for preparing desacetoxycephalosporins |
DE2230372A1 (de) * | 1972-06-21 | 1973-01-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Verfahren zur herstellung von oxidierten penam-derivaten |
GB1431174A (en) * | 1972-06-30 | 1976-04-07 | Clin Midy | Process for the conversion of a penicillin s-oxide into a corresponding desacetoxycephalosporin |
JPS4943999A (de) * | 1972-09-01 | 1974-04-25 | ||
GB1451459A (en) * | 1972-10-20 | 1976-10-06 | Fujisawa Pharamceutical Co Ltd | Process for preparing 3-alkyl-3-cephem-4-carboxylic acids and intermediates thereof |
JPS4970989A (de) * | 1972-11-15 | 1974-07-09 | ||
GB1442785A (en) * | 1972-12-09 | 1976-07-14 | Nikken Chemicals Co Ltd | Desacetoxy ceaphalosporanic acids |
GB1465893A (en) * | 1973-02-09 | 1977-03-02 | Gist Brocades Nv | I-carboxypropenyl-4-iminothio-azetidine-2-one derivatives methods for their preparation and use |
DE2309599A1 (de) * | 1973-02-26 | 1974-09-05 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 7-acylamino-desacetoxy-cephalosporansaeurederivaten |
US3932398A (en) * | 1973-04-19 | 1976-01-13 | American Home Products Corporation | 3-Halo-cepham derivatives |
US4010156A (en) * | 1973-04-19 | 1977-03-01 | American Home Products Corporation | Process for the rearrangement of penicillins to cephalosporins and intermediate compounds thereof |
JPS5084591A (de) * | 1973-11-29 | 1975-07-08 | ||
US3932392A (en) * | 1974-01-14 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of 7-aminocephalosporanic acids |
US3953440A (en) * | 1974-12-13 | 1976-04-27 | Eli Lilly And Company | Deacetoxycephalosporins via penicillin sulfoxide rearrangement |
IT1063088B (it) * | 1976-06-01 | 1985-02-11 | Dobfar Spa | Derivati azetidinonici e procedimento per la preparazione di cefalosporine |
EP0012106A1 (de) * | 1978-10-26 | 1980-06-11 | Ciba-Geigy Ag | Ammoniumsalze der Methylphosphonsäure, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Zusätze für Hydraulikflüssigkeiten und Hydraulikflüssigkeiten, die sie enthalten |
US5593992A (en) * | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3275626A (en) * | 1962-07-31 | 1966-09-27 | Lilly Co Eli | Penicillin conversion via sulfoxide |
US3280131A (en) | 1964-02-10 | 1966-10-18 | Millmaster Onyx Corp | Quaternary ammonium salts of organophosphorus acids |
-
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