DE2230372A1 - Verfahren zur herstellung von oxidierten penam-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von oxidierten penam-derivaten

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DE2230372A1
DE2230372A1 DE19722230372 DE2230372A DE2230372A1 DE 2230372 A1 DE2230372 A1 DE 2230372A1 DE 19722230372 DE19722230372 DE 19722230372 DE 2230372 A DE2230372 A DE 2230372A DE 2230372 A1 DE2230372 A1 DE 2230372A1
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acid
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derivative
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DE19722230372
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Masashi Hashimoto
Takashi Kamiya
Osamu Nakaguchi
Hitoshi Nakamura
Teruo Oku
Yoshihisa Saito
Tsutomu Teraji
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von oxidierten Penam-Derivaten Die vorliegende Erfindung betrifft in Verfahren zur Herstellung von oxidierten Penam-Derivaten, allgemeinen ein Vorfahren zur Herstellung von antibakteriell wirksamen Cepham-und Cepham-Derivaten, antibakteriell wirksame Penam-Derivaten die auch nützlich als Zwischenprodukte für das erwähnte Verfahren sind, und ausserdem betrifft die Erfindung antibakteriell wirksame Oxazetidin-Derivate, die nützliche Zwischenprodukte für das genannte Verfahren sind und die ausserdem nützliche antibakterielle Eigenschaften besitzen. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Penam-Derivaten, die eine antibakteriell Wirksamkeit von Typ der Penam-Verbindungen besitzen. Dieses Verfahren umfasst: (1) ein neues Oxidationsverfahren zur Oxidation von Penam-Derivaten, (2) eine neue Reaktion, gemäß der diese oxidierten Penam-Derivate mit einem thiophilen Schwefel-Nucleophil umgesetzt werden, wobei neue Oxazetidin-Derivate mit einer antibakteriellen Wirksamkeit erzeugt werden, die dann weiter umgesetzt werden können, um neue basische Reaktionsprodukte davon herzustellen,(3) ein neues Verfahren, gemäß dem die erwähnten Oxazotidin-Derivate oder deren mit Basen erhalten Reaktionhalogeniert werden, wobei neue halogenierte Cepham-produkte oder Penam-Derivate hergestellt werden, die antibakteriell wirksame sind, (4) ein neues Verfahren zur Herstellung von antibakteriell aktiven 3- und 2-Cephem-Derivaten aus den erwähnten halogenierten Zwischenprodukten, und (5) ein abgewandeltes Verfahren.
  • zur Herstellung dder erwähnten antibakteriell wirksamen 3- d 2-Cephem-Derivaten durch direkte Halogenierung der erwähnten oxidierten Penan-Derivate.
  • 3- und 2-Cephem-Derivate vom Typ (I): worin R1 für eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe steht, und R4 ein Wasserstoffatom darstellt oder eine der unten angehebenen Bedeutungen hat, und worin die gestrichelten Linien die alternativen Bindungsstrukturen für die 3-Cephem- oder 2-Cephem-Isomeren darstellen, sind als Verbindungen mit vorteilhafter antibakterialler Wikungen gegen grempositive und grammnegative Bakterien bekannt.
  • Es ist anerkannt, daß deren Wirkung größer ist als diejenige der meisten antibakteriellen Verbindungen, und daß sie keine unerwunschten Kontraindikationen bei der Verbreichung an den Menschen zeigen wie dies bei den leichtre zugänglichen antibakteriellen Verbindungen wie den Penicillinen der Fall ist.
  • Die belannten Verfahren zur Herstellung dieser Cephem-Derivate sind jedoch im allgemeinen vom technischen Standspunkt aus betrachtet sehr unzureichend, da die erzielbare Ausbeute an diesen Produkten sehr niedrig ist und sehr komplexe Isolierungs-und Reinigungsverfahren erforderliche sind. Die Gesamther stellungsverfahren, sind deshalb aussergewöhnliche unbefriedigend und kostspilig, was dauz führte, d. 8 diese Verbindungen wirtschaftlich nicht mit dem technisch leicht zugänglichen antibakteriellen Verbindungen von geringerer pysiologischer Aktivität konkurrieren können.
  • Es war zuerst beabsichtigt die Cephem-Derivate aus Cephalosporin C herzustellen. Verwendung eines solchen Ausgangsproduktes wurde jedoch als ausserordentlich unbefriedigend angexschen, da dieses mehr schwer zugänglich und dessen Herstellung teuer ist. Es wurde später berichtet, das Cephem-Derivate aus den leichter zugänglichern und wirtschaftlich vorteilhafter erhältichen Penam-Verbindungen hergestellt werden könnten. Die berichteten Verfahren liefern jedoch im allgemeinen niedrige Ausbeuten und ein allgmein unreines Produkt, und er war deshalb nicht möglichen nahc diesen Verfahren Produkte herzustellen, die mit den anderen antibakteriellen Verbindungen des Stands der Technik wirtschaftlich konkurrieren kör@@ien.
  • Das Verfahren zur Herstellung der 7-Amino (oder Acylamino)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure oder den Estern dieser Säure durch Umlagerung des entsprechenden 6-Amino (oder Acylamino) -2,3-dimethylperan-3-carbonsäure-1-oxid oder den Estern davon ist bekannt. Beispielsweise ist es bekannt Cephem-Derivate vom Typ der 7-Amino (oder Acylamino)-3-methyl-3-cephem-4-sarbonsäure oder deren Ester unter sauren Bedingungen herzustellen (Südafrikanische Patentschrift 67-1260, BE-PS 748302, RE-PS 745845, GB-PS 1204394, GB-PS 1204972 und US-PS 3275626, oder in Gegenwart eines sauren Katalysators herzustellen (Be-PS 747118 und FR-PS 2020209), oder in Gegenwart eines Umlagerungs-Katalysators wie einer Base und einem Silylhalogenid herzustelle (BE-PS 763104), oder unter Verwendung eines aus einer stickstoffhaltigen Base und einer Säure/gebildeten Salzes herzustellen (BE-PS 747119). Es ist auch bekannt 7-(2-Pheroxyacetamido)-3-methyl-3-cepham dadurch herzustelle, das 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-1-oxid auf eine Temperatur von 100 bis 175 °C unter sauren Bedingungen erhitzt wird (US-PS 3275 626).Keines Verfahren ist jedoch wirtschaftlich betrachtet vollständig zugreidenstellend uns cs besteht deshelb ein erhebliches Bedürfnis nach verbessorten Herstellungsverfahren zur Herstellung von Cephem-Derivaten, gemäß denen die gewünschten Produkte in höheren Pusbeuten und in guter Reinheit erhalten werden können, und wobei nicht das Erfordernis besteht schwierig zugängliches spezielle Reaktionskomponenten zu verwenden.
  • Eine der Schwierigkeiten bei der Herstellung von Cephem-Derivaten aus Penarn-Derivaten gemäß den Verfahren des Stands der Technik besteht darin, daß es schwierig ist hohe Ausbeuten an den Oxiden der Penam-Derivate zu erhalten, die notwendige Ausgangskomponenten. für die Umlagerungs-Reaktionen des Stands der Technik sind. Es wäre deshalb ausserordentlich wünschenswert ein Verfahren zur Herstellung solcher Oxide von Penam-Derivaten in hohen fusbeuten und guter Reinheit zu finden, wobei dann die genannten Oxide den Umla-gerungs-Reaktionen unterworfen werden können, um hohe Ausbeuten an den gewünschte nb.-tzli ehen Cephem-Derivaten zu erhalten Es iist natürlich allgemein bekannt, daß Penam-Derivate, wie die Penicilline, sehr nützliche antibakterielle Wirksamkeiten besitzen. Eine Schwierigkeit bei der Herstellung der Penam-Derivate für diesen zweck liegt jedoch darin, daß sie bis zu einer verhhältnismässig hohen Reinheit gereinigt werden müssen, und daß die Verfahren zu dieser Reinigung ziemlich umständlich sind. Obwohl eine Vielzahl von Reinigungs-Verfahren gemäß dem Stand der Technik bekannt sind, hat es sich doch erwiesen, daß keines dieser Verfahren vollständig zufriedenstellend ist, und es wird weiterhin in beträchtlichem Ausmaß nach abgeänderten Verfahren gesucht, für die ein beträchtliches Bedürfnis besteht. Es wäre deshalb ausserordentlich wUinschenswert, wenn ein Verfahren gefunden werden könnte, gemäß dem Penam-Derivate in ihrem unreinen Zustand in andere leichter isolierbare Produkte übergeführt werden könnten, die dann unmittelbar dem Körper verabreicht werden könnten, webe i sie als solche als antibakteriell wirkasame Verbindungen verwendet werden könnten, oder wobei sie in eine verwertbare Form von Penam-Derivaten zurückverwandelt werden.
  • Die Penam-Nomenklatur für die Penicilline ist beschrieben von Sheehan, Henery-Logan, und Johnson in J.Am.Chem.Soc., 75,3293, Fussnote 2 (1953), und sie wurde für die Cephalosporine angenommen von Worin, Jackson, Flynn, und Roeske. in J.Am.Chem.Soc., 84,3400 (1962). Gemäß diesem System der Nomenklatur bezichnen "Penam" und "Cepham" jeweils die folgenden gesättigten Ringsysteme: Penam Cepham Die Bezeichnungen "Penem" und "Cephem" definierten die gleichon Ringsysteme mit einer Doppelbindung.
  • Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können Cephem-Derivate der Formel: worin R1 für eine substituierte oder unsubstituierte ALiknegruppe steht, hergestellt werden. Geeignete substituierte Aminogruppen sind acylsubstituierte Aminogruppen oder Aminogruppen, die in anderer Weise durch eine Schutzgruppe substituierte sind.
  • Geeignete Acyl-Substitututionsgruppen sind u. a. aliphatische Acylradikale und Acylradikale, die einen aromatischen oder hetero zyklischen Ring enthalten. Zu den ge 0 igneten aliphatischen Acylradikalen gehören gesättigte oder ungesättigte Alkanoylradikale, die verzweigt sein und einen zykliscllen Ring enthalten können, wie aliphatische Acylradikale, z.B.
  • Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Acryloyl, Crotonoyl, 2-Methylacryloyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Cycloheptylcarbonyl, Cyclohexylacetyl, Cycloheptylacetyl, Cyclohexylpropionyl, Cycloheptylpropionyl,Dihydrobenzoyl, 2,4,6-Cycloheptatrionylacetyl, Dihydropehynlacetyl, usw., und die gesättigten oder ungesättigten Alkanoyl-Radikale, die Sauerstoff oder Schwefel enthalten, z.B. Methoxyacetyl, Methylthioacetyl, 2-Propenylthioacetyl, Cyclohexylthioacetyl, Cylcohexyloxyacetyl, Dihydrophenoxyacetyl, Dihydrophenylthioacetyl, Cyclophentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Dihydrophenoxycarbonyl, Cycloheptyloxycarbonyl, usw. Geeignete Acrlradikale, die einen aromatischen i'ing ing enthalten, sind beispielsweise Aryloyl-(z.B. Benzoyl-, Toluoyl-, Naphthoyl-, α-Methylnaphthoyl-, Phthaloyl-, Tetrahydronaphthoyl- usw.) oder Aralkanoyl- (Z.B.
  • Phenylacetyl-, Phenylpropionyl-, Phenylbutyryl-, Tolylacetyl-, Xylylacetyl-, Ilaphthylacetyl-, Tetrahydronaphthylacetyl- usw.) Gruppen. Das Kohlenstoffatom im Alkylteil von diesen Aralkanoyl-Radikalen kann durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein, wie bei Phenoxyacetyl, Benzyloxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl, Naphthoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl, usw. Der heterozyklische Ring eines solchen Acylradikals kann gesättigt oder ungesättigt, monozyklisch oder polyzyklisch sein, und er kann mindestens ein Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder ein ähnliches Atom enthalten, insbesondere Thiophen, Benzothiophen, Furan, Pyran, Isobenzofuran, Cromen, Änthen, 2H-Pyrol, 3H-Pyrrol, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin,, Isoindol, Indol, Indazol, Chinolin, Isochinolin, Isoxazol, Oxadiazol, Pyrrolidin, Pyrrolin, Imidazolidin, Piperidin, Piperadin, Diazol, Triazol, Oxazol, Thiazol, Thiadiazol. Tetrazol, Benzoxazol, Benzoxadiazol, Benzothiazol, Bnzothiadiazol, Benzotriazol, Benzimidazol, usw. Beispiele für Acylradikale dieser Art, die einen derartigen heterozyklischen Ring enthalten, sind 1H (oder 2H)-Tetrazolylacetyl, Thionacetyl, Thienylpropinoyl, Furyacetyl, Piperazinylacetyl, Pyrrolidinylacetyl, Pyrrolidinylpropionyl, Benzothiazolylacetyl, Oxazolylacetyl, Benzoxazolylacetyl, usw. Ein oder mehr Kohlenstoffatom des Alkylteils dieser Alkanoyle enthaltend einen heterozyklischen Ring können durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein, wie Pyridylmethoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, usw. Ausserdem können die aliphatischen Acylradikale und die einen aromatischen oder heterozyklischen Ring enthaltenden Acylradikale geeignete Substituenten aufweisen wie Alkyl (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, usw.), Alkoxy (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, usw.), Alkylthio (Z.B. Methylthio, Äthylthio usw.), Aryl (z.B. Phenyl Äthyl, Tolyl, usw.), Aralkyl (z.B. Benzyl, Phenäthyl, usw.), Amino, Mercapto, Nitro, Carboxy oder Hydroxyradikale oder ein Halogen (z.B. Chlor, Brom, Fluorin, usw.).
  • Beispiele für solche Acrylradikale sind: Trichloräthoxycarbonyl Tribromäthoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Chloracetyl, 2-Chlorpropionyl, Trifluoracetyl, Phenylglycyl, p-Aminophenylacetyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycerbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, p-Hydroxyphenylacetyl, 2,6-Dimethoxybenzoyl, 3-Phenyl-5-methyl-4-oxazolylcarbonyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-oxazolylcarbonyl, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-oxazolylcarbonyl, 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-oxazolylcarbonyl, usw. Wenn das Acylradikal eine funktionelle Gruppe wie eine Amino-, Hydroxy-, Mercapto-, Carboxy-Gruppe usw.enthält, kann die funktionelle Gruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein.
  • Geeignet Schutzgruppen für die Aminogruppe sind die üblicher Schutzgruppen, beispielsweise Acylgruppen, die leicht abgespalten werden können, wie Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Phenylazobenzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo) benzyloxycarbonyl, Pyridin-1-oxid-2-methoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, oder andere Gruppen, die leicht abgespaltet werden können, wie Trityl, 2-Nitrophenylthio 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-1-naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen, 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Äthoxycarbonyl-2-butyliden, 1-Acetyl-2-propyliden, 1-Benzoyl-2-propyliden, 1-[N-(2-Methoxyphenyl)carbamoyl) -2-propyliden, 1-[N-(4-Methoxyphenyl)carbamoyl)-2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden (von diesen seien 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden- und 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden-Radikale beispielsweise genannt als 1-Methoxycarbonyl-1-propen-2-yl- und 2-Äthoxycarbonyl-1-cyclohexenyl-Radikale,) Mono- oder Disilyl, usw. Geeignete Schutzgruppen für die Hydroxy- oder Mercapto-Gruppen sind die üblichen Schutzgruppen für Hydroxy- oder Mercapto-Gruppen, wie Acylradikale, die leicht abgepalten werden können, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Phenylazobenzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl, 3-Jodopropoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbony, 1-Adamantyloxycarbonyl, 2-Cyclopropyläthoxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, Trifluoracetyl usw. und solche Radikale, die keine Acylgruppen sind, aber leicht abgespalten werden können, wie Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, usw. Die Schutzgruppen für das Carboxyradikal können solche übliche Schutzgruppen sein, wie sie zum Schutz von Carboxyradikalen eingesetzt werden, wie eine Estergruppe, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, tert-Butyl-, Butyl-.
  • Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzoylmethyl-, Acetylmethyl-, p-Nitrobenzoylmethyl-, p-Brombenzoylmethyl-, p-Methansulfonylbenzoylmethyl-, Phthalimidomethyl-, Trichloräthyl-, Tribromäthyl-, 1,1-Dimethyl-2-propynyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, 1,1-Dimethyl-2-propenyl-, 3-Methyl-3-butenyl-, Succinimidomethyl-, 1-Cyclopropyläthyl-, 3,5-Di(tert)butyl-4-hydroxybenzyl-, Methylsulfenylmethyl-, Phenylsulfenylmethyl-, Methylthiomethyl-, Phenylthiomethyl-, Dimethylaminomethylchinolin-1-oxid-2-methyl-, Pyridin-1-oxid-2-methyl-, Di(p-methoxyphenyl)methylester, usw., die Silylestergruppen, die von Silyl-Verbindungen stammen, wie Dimethyldichlorsilan, usw., (vergl. japanische Patentanmeldung Nr. 7332/1971, veröffnetlicht unter Nr.
  • 7073/1971, und niederländische Patentanmeldung Nr. 7105 259), und n24yb metallische Verbindungen am Carboxyradikal, die von solchen nicht metallischen Verbindungen wie dem Titantetrachlorid, usw., abgeleitet sind, welche in der DT-OS 2 062 925 veröffentlicht wurden. Als Aminoschutzgruppe, die nicht ein Acylradikal ist, die in der substituierten Aminogruppe für R1 genannt ist, kommen die gleichen infrage, die als Schutzgruppen iur die Aminogruppe im Acylradikal beispielsweise genannt wurden.
  • In der obigen Formel I kann R4 für Wasserstoff oder R3 stehen, das als Carboxygruppe oder eine geschützte Carboxygruppe definiert wird, wobei die Schutzgruppe eine Silylgruppe oder eine nicht metallische Gruppe sein kann, z.B. solche, die oben als nützliche Schutzgruppen für die Carboxygruppe erwähnt wurden. R4 lai«i auch d.ie folgenden Bedeutungen haben: (1) ein Ester; ein gesättigter oder ungesättigter Alkyl- (z.B.
  • Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert-Butyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Vinyl-, 1-Propenyl-, 2-Propenyl-, 3-Butenyl-, usw.) ester, Aryl- (z.B. Phenyl-, Äthyl-, Tolyl-, Naphthyl-, usw.) ester, Aralkyl- (z.B. Benzyl-, Phenäthyl-, usw.) ester oder ein Ester, bei dem eines der Kohlenstoffatome des Alkylteils ersetzt ist durch ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom, oder durch ein Carbonylradikal wie ein Methoxymethylester, Äthoxymethylester, Methylthioäthylester, Methylthiomethylester, Dimethylaminoäthylester, Diäthylaminoäthylester, Phenoxymethylester, Phenylthiomethylester, Methylsulfenylmethylester, Phenylsulfenylmethylester, Benzoylmethylester, Toluoylmethylester, usw., oder ein Ester, der ein oder mehrere geeignete Substituenten enthält, (z.B.
  • Halogen, Alkoxy, Alkansulfonyl, Phenylazo, usw.) beispielsweise Chlormethylester, Brommethylester, Trichloräthylester Cyanomethylester, p-Nitrophenylester, 2,4,5-Trichlorphenylester, 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, p-Methansulfonylphenylester, 4-Phenylazophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, p-Chlorbenzylester, o-Nitrobenzylester, p-Methoxybenzylester, p-Nitrobenzylester, 3,4,5-Trimethoxybenzylester, Bis(p-methoxyphenyl)methylester, Pentachlorbenzylester, Trichlorbenzylester, 3,5-Di(tert)butyl-4-hydroxybenzylester, p-Nitrophenylthiomethylester, p-Nitrobenzoylmethylester, p-Chlorbenzoylmethylester, usw., oder ein Ester, der gebildet ist aus einem Thioalkohol, einem substituierten Thioalkohol, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, Tetrahydrofuran, 1-Cyclopropyläthanol, 1-Phenyl-3-methyl-5-pyrazolon, 3-Hydroxypyridin, 2-Hydroxymethylpyridin-1-oxid, 1-Hydroxy-2(1H)-pyridin, Dimethylhydroxyamin, Diäthylhydroxyamin, Glykolamid, 8-Hydroxychinolin, 2-Hydroxymethylchinolin-1-oxid, Oxim, Methoxyacetylen, Äthoxyacetylen, tert-Butyläthynyldimethylamin, tert-Butyläthynyldiäthylamin, Äthyläthynyldiäthylamin, einem inneren Salz von 2-Äthyl-5-(3-sulfophenyl) isoxazoliumhydroxid, usw.; (2) ein Säureamid; ein N-Alkylsäureamid, (z.B. N-Methylsäureamid, N-Äthylsäureamid, usw.), N,N-Dialkylsäureamid (z.B.
  • N,N-Dimethylsäureamid, N,N-Diäthylsäureamid, N-Methyl-N-äthylsäureamid, usw.), oder ein Säureamid mit Imidazol, 4-substituierten Imidazol, usw.; (3) ein Säureanhydrid: ein Säureanhydrid mit einem Dialkylphosphat, Dibenzylphosphat, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Alkylcarbonat, einer aliphatischen Carbonsäure, (z.B. Pivali@-säure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbutansäure, Chloressigsäure, Crotonsäure, Valeriansäure, Propionsäure, 3-Chlor-2-pentansäure, 3-Brom-2-butensäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Furanessigsäure, Thiophenessigsäure, usw.), einer aromatischen Carbonsäure (z.B. Benzoesäure, usw.), oder ein symmetrisches Säureanhydrid; (4) ein Säurehalogenid; (5) ein Säureazid; (6) ein Carboxysalz.
  • In der ersten Stufe des Verfahrens gemäß der Erfindung wird ein Penam der allgemeinen Formel II worin R1 und P.3 die gleiche Bedeutung wie oben haben, zum entsprechenden oxydierten Penamderivat der Formel III oxydiert: worin R1 und R3 die gleichen Bedeutung wie oben haben.
  • Diese Reaktion ist zwar gemäß dem Stand der TEchnik bekannt.
  • Die Ausbeute an erhältlichem oxidierten Produkt waren jedoch bisher ausserordentlich gering. Ausserdem konnte mit gewissen Ponams, wie 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethylpenan-3-carbonsäure, die Oxidation nicht erfolgereich durchgeführt werden, und zwar nicht einaml in beschränktem Umfang (vgl. Vhemistry of Penicillin, Page 152, veröffentlicht von Princeton Univerity Press, Princeton, New Jersey, 1949).
  • Wenn die Ausgangsverbindung für diese Oxidationsreaktion eine freie Aminogruppe im Molekül enthält, war es nach den bekannten Verfahren des Stands der Technik erforderlich, diese Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe zu schützen.
  • Anderenfalls würde die Oxid-Reaction schlechte Ausbeute ergeben. Beispielsweise liegen die Oxidationsausbeuten für 6-Phenylglycylamino-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure und 6-Amino-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure bei 25 bzw. 8 %, und selbst dann, wenn die Aminogruppe davon geschützt wurdem, liegt die Ausbeute immer noch nur bei 52 % (Lournal @@ Organic Chemistry, Band 30, Seite 4388 (1965)).
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß diese Schwierigkeiten vermeiden können, und daß die Oxidationsreaktion mit einer höheren Ausbeute durchgeführt werden kann, und zwar selbst mit solchen Penam-Derivaten, die bisher als nichtoxidierbar angesehen wurden, wenn die Oxidationsreaktion in Gegemrart einer Verbindung eines Metalls der Gruppe Vb oder VIb des periodischen Systems der Elemente als Reaktionskatalysator durchgeführt wird. Geeignete Verbindungen, die derartige katalytische Eigenschaften für die Oxidationsreaktion besitzen, sind beispielsweise Wolframsäure, Molybdönsäure, Vanadinsäure, usw. oder deren Salze mit Alkalimetallen (z.B.
  • Natrium, Kalium usw.), Erdalkalimetallen (z.B. Kalzium, Magnesium, usw.) oder deren Ammoniumsalze oder Salze mit organischen Säuren, oder Vanadiumpentoxyd.
  • Geeignete Oxisationsmittel, die in diesem Verfahren eingesetzt werden können, sind unter anderem die Persäuren, z.B.
  • Hydrogenperoxid, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Porcarbonsäure, Perjosäure usw., oder deren Salze, oder die Ilydropersc-.luren, usw.
  • Während es gemäß den Verfahren des Standes der Technik nicht möglich war 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure zu oxidieren, kann dieses Penam-Derivat nun bei Verwendung eines Katalysators gemäß dem Verfahren der Erfindung oxidiert werden. Darüber hinaus ist es dann, wenn die Ausgangsverbindung eine freie Aminogruppe im Ilolekül enthält, nicht erforderlich, daß diese geschützt wird, wie dj.es nach den Verfahren des Stands der Technik für erforderlich gehalten wurde, und dennoch werden gute Ausbeuten erhalten. Die Ocirationsreaktion gemäß der Erfindung nun auf andere Penam-Derivat-Verbindungen angewandt werden, die bisher der Oxidation nicht zugänglich waren.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in einem wässrigen Medium oder in einem hydrophilen organischen Lösungsmittl durchgeführt, wie Essigsäure, einem niederen Alkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Aceton, Dichlormethan, usw., bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur oder darunter. Diese Reaktionsbedingungen sind so m.ilde, daß die Reaktion erfolgt reich sogar mit verhältnismässig instabilen Verbindungen durchgeführt werden kann, und dennoch ist die Reinheit der orhaltenden Produkte ausserordentlich groß Eine der bemerkenswerten Entdeckungen, die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegen, besteht darin, daß die oxidierten Penam-Derivate, die gemäß dem oben beschriebenen Verfahren erhalten werden, weiter unter Bildung von Oxoazetudin-Derivaten umgesetzt werden können, die der Formel entsprechen, worin R1 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben haben, und SR2 der Rest von einem thiophilen Schwefelnucleophil ist.
  • Es wurde geundcn, daß diese Oxoazetidin-Derivate nicht nur nützliche Zwischenprodukte für weitere Reaktionen gemäß dem Verfahren der Erfindung sind, sondern daß sie auch bemerkenswerte und nützliche antibakterielle Eigenschaften besitzen.
  • Es wird weiterhin angenommen, daß unter gewissen Anwendungsbedingungen, wenn die Oxoazetidin-Derivate dem Honschen oder dem Tier verabreicht werden, sie in die entsprechend Penam-Derivatform zurückverwendelt werden können. Es ist deshalb möglich, daß diese Derivate anstelle der entsprechenden Penam-Derivate mit bemerkensweren Vorteilen verwendet werden können. Es ist allgemein bekannt, daß die Isolierung und Reini gmn- der Penam-Derivate sehr kompliziert und kostspielig ist.
  • Es ist nun möglich diese Schwierigkeiten dadurch zu umgehen, daß das Penam-Derivat in sein entsprechendes Oxoazetidin-Derivat übergeführt wird, daß dann ausserordentlich einfach und wirtschaftlich abgetrennt und gereinigt und in dieser Form verwendet werden kann. Um das Penam-Derivat in ein Oxoazo tidin überzuführen, muß das Penam-Derivat zunächst oxidiert werden, wie oben erläutert wurde, und dann wird das Oxid mit einem thiophilen Schwefel-Nucleophil der Formel R2 - SH umgesetzt, worin R2 eine substituierte oder unsubstituerte aliphathische, substituierte oder unsubstituierte aromatische, oder substituierte oder unsubstituierte heterozyklische Gruppe darstellen kamm.
  • Beispielsweise Zers R2 eine Alkylgruppe sein, (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Vinyl, 1-Isopropenyl, 3-Butenyl, usw.); eine substituierte Alkylgruppe (z.B.
  • Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Benzyl, Phenäthyl, Xylylmethyl, p-Chlorbenzyl, p-Brombenzyl, p-Nitrobenzyl, p-Heterobenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2-Chlor-4-methoxybenzyl, usw.); ein Arylradikal (z.B. Phenyl, Xylyl, Tolyl, Naphthyl, usw.); ein substituiertes Arylradikal (z.B. Chlorphenyl, Nitrophenyl, Bromophenyl, Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Dichlorphenyl, Chloronitrophenyl, usw.); ein heterozyklische Radikal, das mindestens ein Heteroatom wie ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Schwefel-Atom oder ein ähnliches Atom enthält (z.B. Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperazinyl, Homopiperazinyl, Furyl, Thionyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Imidazolizinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzimidazolizinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Oxatriazolyl, Triazolyl Tetrazolyl, usw.); ein Substituiertes heterozyklisches Radikal, worin die heterozyklische Gruppe durch eine oder mehrere geeignete Substituenten substituiert ist, wie ein Alkylradikal (z.B. Methyl, Äthyl, usw.), ein Alkoxyradikal (z.B. Methoxy, Äthoxy, usw.), e.in Halogenatom (z.B. Fluor, Chlor, Brom, usw.), eine Nitrogruppe, ein Arylradikal (z.B. Phenyl, Tolyl, Xylyl, usw.), ein substituiertes Arylradikal (z.B. Chlorphenyl, Nitrophenyl, usw.), ein Aralkylradikal (z.B. Benzyl, Phenäthyl, usw.) oder eine ähnliche Gruppe; ein Acyl-Radikal (z.B. Acetyl Propionyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Thioacetyl, Thiopropionyl, Thiobenzoyl, Phenylthioacetyl, heterozyklisches Thiocarbonyl, heterozyklisches Carbonyl, usw.). Natürlich können auch solche Verbindungen verwendet werden, die befähigt sind, unter den Reaktionsbedingungen in irgendeines der oben erwähnten thiophilen Schwefelnucleophilen übergeführt zu werden.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, tert.-Butanol, Isopropanol, Methylisobutylketon, Methyläthylenketon, Dioxan, Dimethylformamid, usw. oder Mischungen davon, oder Gemischen mit anderen/inerten Lösungsmitteln durchgefühhrt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb des Siedepunkts des verwendeteb Lösungsmittels durchgeführt, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 50 und 150 °C. Das thiophile Schwefelnucleophil kann in mindestens äquivalent Menge eingesetzt werden, jedoch ist es auch möglich einen Überschuß zu verwenden. Die jeweils zu verwendende besonders geeignete Menge bei einer bestimmten Reaktion hängt Laturgemäß von dem jeweils verwendeten Nuchleophil und den jeweils eingesetzten Ausgangsverbindungen und Resktionsbedingungen ab.
  • In den belgischen Patentschriften 770,726,770,729, 770,730 und 770,731 sind zwar in breitem Umfang Isomere der Oxoazetidin-Derivate gemäß der Erfindung offenbart. Die dort offenbarten Isomeren können jedoch nicht weiter im Sinne der besonderen Oxoazetidin-Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung umgesetzt werden, und sie besitzen eine geringere antibiotische Wirksamkeit.
  • Wenn R3 in der Formel IV für die oben beschriebenen Oxoazetidin-Derivate gemäß der Erfindung eine Carboxygruppe darstellt, können diese Verbindungen weiter in die bis-Form der folgenden Formel überführt werden: worin R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat.
  • Diese Reaktion wird in Gegenwart einer Base bei Zimmertemperatur oder unter Hildem Erwärmen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet basische Stoffe, die angewandt werden können, um diese Reaktion zu bewirken, sind beispielsweise die Hydroxide von Alkalimwtallen (z.B. Natrium, Kalium, usw.), die Alkalymetallcarbonate, die Alkalimetallbicarbonate, die Alkalimetallalkoxide (z.B. Kaliumäthoxid, Natriumäthoxid, usw.), Silberoxid, Trialkylamin (z.B. Trimethylamin, Triäthylamin, usw.), N,N-Dimethylanilin, N,N-Dimethylbenzylamin, Pyridin usw., oder irgendwelche konventionelle basische Ionenaustauscherharze. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel wie Wasser, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol usw.
  • durchgeführt werden.
  • Die bis-Derivate gemäß der Erfindung sind neue Verbindungen, die eines bemerkenswerte antibiotische Wirksamkeit besitzen.
  • Von Interesse i.ct die Beobachtung, daß dann, wenn das Symbol R3 in der Formol IV für die Oxoazetidin-Derivate nicht für eine Carboxygruppe steht, unter den gleichen Reaktionsbedingungen ein unerwünschtes Isomer erhalten wird, daß für die weiteren Resktionen geTiäß den Vorfahren der Erfindung nicht brauchbar ist, und das eine geringere antibakterielle Wirksamkeit besitzt Die bis-Derivate werden also nur dann erhalten, wenn R3 für eine Carboxylgruppe steht.
  • Gemäß dem Verfahren der Erfindung können die Oxoazetidin-Derivate der Formel IV, oder die bis-Oxoazetidin-Derivate Die Formel V dann mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt werden, um ein dicyclisches ß-Lactam der nachfolgenden Formeln zu erhalten: oder worin R1 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben haben und X für ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, Chlor oder Jod steht.
  • Für dieses Verfahren können irgendwelche Halogenierungsreagenzien verwendet werden, die üblicherweise zur Spaltung von Bindungen zwischen Schwefelatomen verwendet werden. Geeignete Reagenzien sind beispielsweise die oeu A gene (z,B. Brom, Chlor, Jod. usw), Phosphorpentachlorid, Taionylchlorid, Schwefelhalogenide, Schwefeldihalogenide, N-Halosuccinimide (z.B.
  • vN-Bromsuccinimid, N-Jodsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, usw.), Piridiniumhydrobromidperbromid (Fisher: Reagent For Organic Synthesis, Page 967), N-Haloisocyanursäure, Phenyljoddichlorid, Sulfenylhalogen (z.B. Benzothiazol-2-sulfenylchlorid, Benzothiazol-2-sulfenylbromid, Bnzolsulfenylchlorid, Benzolsulfenylbromid, o-Nitrobenzolsulfenylchlorid, Chinolin-2-sulfenylchlorid, Chinolin-2-sulfenyljodid, 1,3,4-Thiadiazol-2-sulfenylbromid, usw.).
  • Die Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen unter 1 Verwendung eine Lösungsmittles wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Chloroform, Schwefelkohlenstoff, Tetrachloräthan, Äthylenchlorid, Benzol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, 1,2-Dimethoxyäthan, Pyridin oder einem ähnlichen Lösungsmittel durchgeführt. Naturgemäß kann irgendein inertes Lösungsmittel angewandt werden. Es ist besonders bevorzugt die fleaktion in Gegenwart von einem Säureamid, z.B. Acetamid durchzuführen.
  • Falls gewünscht, kann die Reaktion auch in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden. Die relativen Mengen und die Selektivität für die halogenierten Verbindungen VI oder VII hängen ab von den jeweiligen Oxoazetidin-Derivat oder bis-Oxoazetidin-Derivat, das verwendet wird. Die Umlagerungsreaktion von der Verbindungen der Formel VI in die Verbindung der Formel VII tritt in der Regel ein, wenn die Verbindung der Formel VI bei Zimmtemperatur für einen längeren Zeitraum stehen gelassen wird. Die Reaktion wird jedoch durch mildes Erwärmen in Gegenwart eines Lösungsmittels beschleunigt wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, tert.-Butanol, Isopropanol, Benzol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfonid, Pyridin usw., oder irgendeinem anderen für das Reaktionssystem inerten Lösungsmittel.
  • Die Gegenwart eines Katalisators, z.B. einer Lewis-Säure oder einer Lewis-Base kann die Reaktion weiter beschleunigen.
  • Die gemäß dieser Reaktion erhaltenen halogenierten Produkte sind nützliche Verbindung, da sie eine bemarkenswerte antibakterielle Wirksamkeit besitzen. Sie sind auch nützlich als Zwischenprodukte zur Herstellung der Cephem-Derivate der Formel I gemäß der Verfahren der Erfindung.
  • In alternativer Weise können die halogenierten Verbindungen und VII der Formel VI/auch unmittelbar aus den oxidierten Penam-Derivaten der Formel II hergestellt werden, ohne daß es erforderlich wäre, die Zwischenprodukte der Formel IV oder V herzustellen. In diesem Fall wird das oxidierte Penam-Derivat der Formel II mit dem Halogenierungsmittel behandelt, das befähigt ist, mindestens ein Halogenion zu liefern, und zwei in Gegenwart einer stickstoffhaltigen Base. Geeignete derartige Halogenisierungsmittel sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, usw.
  • Geeignete stickstoffhaltige Basen, die in dieser Reaktion verwendet werden können, sind beispielsweise Pyridin, Picolin, Collidin, Chinolin, Trimethlamin, Triäthylamin, Äthyldicyclohexylamin, Äthyldiispropylamin, Ammonial, Anilin, N-Methylanilin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diäthylanilin, N-Phenylmorpholin, N,N-Dimethylbenzylamin usw.
  • Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel-Medium durchgeführt wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Trichloräthan, Benzol, Dioxan, Dichloräthan, Tetrachloräthylen, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid usw. Naturgemäß können auch andere organische Lösungsmittel verwendet werden, die gegenüber der Reaktion inert sind.
  • In manchen Fällen kann es zweckmässig sein, die Reaktion in Gegenwart einer quaternären Ammoniumverbindung oder einem Alkalimetallsalz (z.B. Natrium; Kalium; Lithium; usw.) der erwähnten Halogenwasserstoffsäure durchzuführen.
  • Es ist auch möglich ein Halogenierungsmittel zu verwenden, das befähigt ist, ein Halogenion in Formel eines Salzes mit der stickstoffhaltigen Base zu erzeugen.
  • Die stickstoffhaltige Base sollte mindestens in stöchiometrischer Menge, bezogen auf des Halogenierungsmittel eingesetzt werden, und insbesondere in einer Menge von ei 1 bis 10 Mol Base pro Mol Halogenierungsmittel, und bevor in einer Menge von 3.0 bis 8.0 Mol Base pro Halogenierungsmittelm, um gute Ausbeuten zu erzielen.
  • Das Helogenierungsmittel muß mindestens in einer solchen Menge anwessend sein, als ausricht, um die Halogenierung von einer der Methylgruppen sicherzustellen, die im heterozyklischen Ring in α-Stellung zum Schwefelatom stehen.
  • Unabhängig von dem angewandten Verfahren zur Herstellung der Halogenierten Penam-Derivate der Formel VI oder der halogenierten Cepham-Derivate der Formel VII ist es möglich, diese Derivate in die 2- oder 3-Cephem-Derivate der Formel I durch Reaktion mit einem Halogenwasserstoffsäure bindenden Mittel überzuführen. Geeignete Halogenwasserstoffsäure bindende Mittel, die für diesen Zweck eingesetzt werden können, sind unter anderem Alkalimetallhydroxide (z.B.Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, usw.), Alkalymetallcarbonate (z.B. Kaliumvarbonat, Natriumcarbonat, usw.), Alkalimetallbicarbonat (z.B. Kaliumbicarbonat, Natriumbicarbonatm usw.), Alkalimetallalkoxide (z.B. Natriumäthoxid, Kaliumäthoxid, usw.), Alkalimetallacetate (z.B. Natriumäthoxid, Kaliumäthoxid, usw.), Silberoxid, Trialkylamine (z.B. Trimethylamin, Triäthylamin, Äthyldicyclohexylamin Äthyldiisopropylamin, usw.), N,N-Dimethylanilin, N-Phenylmorpholin, N,N-Dimethylbenzylamin, Pyridin, Picolin, Collidin Chinolin, quaternäre Ammoniumsalze (z.B. Tetraäthylammoniumchlorid, Benzyltrimethylammoniummesitoat, usw.), basische Ionenaustauscherharze, Lithiumhalogenide (z.B. Lithiumchlorid, Lithiumbromid, usw.). Diese Reangez wird zweckmässig in mindestens äquimolarer Menge bezogen auf das Ausgangsprodukt eingesetzt. Wenn das Reaktionsmedium einen Übersch-uß an einer Base enthält,. wird das 2-Cepham-Derivat-Isomer bevorzugt vor den 3-C ephem-Derivat- Is omer erhalten.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise unter Anwendung von Wärflie in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Chloro-.
  • form, Schwefelkohlenstoff, Tetrachloräthan, Äthylenchlorid, Benzol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, 1 , 2-DimethoxyLfthan, Pyridin usw. durchgeführt.
  • Wenn das die Halogenwasserstoffsäure bindende Mittel eine Flüssigkeit ist, kann dieses gleichzeitig die Funktion des Reaktionsmittels und das Lösungsmittel ausüben.
  • Wenn in den Cepliam- oder Penam-Derivaten der Formeln VT oder VII das Symbol R3 ein Carboxyradikal bedeutet, muß dieses Carboxyradikal während der Reaktion geschützt werden, um eine Decarboxylierung zu verhindern, die gleichzeitig mit der Primärreaktion erfolgen könnte, sofern es nicht gewünscht ist ein Cephen-Derivat zu erhalten, in dem R4 ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Anhand der nachfolgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.
  • Reaktion: Beispiel 1 Natriumtungstatdihydrat (500 mg) wurde zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat (31.5 g) in siure (150 ml) gegeben, und zu der Mischungen wurde tropfenweise 30%iges Wasserstoffperoxid (9.1 ml) gegeben, wobei in einem eisbab gekühlt wurde, Das Gemisch wurde 1.5 Stunden lang gerührt. Dann wurde Wasser zugefügt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei Kristalle (33.2 g von 2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Phenylacetamide)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid, F. 165.5 - 168.5 0C erhalten wurden.
  • Beispiel 2 2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Phenylacetamide)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat (456 mg) wirde zu Essigsäure (2 ml) gegeben, und Natriumpercarbonat (377 mg) wurde zugefügt, wobei mit einem Eisbad gekühlt wurde. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, und dann wurden Natriumtungstatdihydrat (40 mg). Essigsäure (1. ml) und Wasser (1 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 3-Stunden gerührt.
  • Dann wurden 50 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei rohe Kristalle (400 mg) von 2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid, F. 165 - 167 °C erhalten wurden.
  • Beispiel 3 Vanadiumpentoxid (22 mg) wurde zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat (466 mg) in Essigsäure (2 ml) gegeben, und dann wurde 30%iges Wasserstoffperoxid (0.12 mg) tropfenweise zugefügt, wobei in einem Eisbald gekühlt wurde. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurde Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatschicht wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser nacheinander gewaschen. Dann wurde getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert.
  • wobei rohe Kristalle (440 mg) von 2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Phenylacetamide)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid erhalten wurden.
  • Beispiel 4 Kalium 6-(2-Phenylacetamide)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat (3.7 g) wurde in Wasser (200 ml) gegeben, und Natriumtungstatdihydrat (1,2 g) wurde dann zugeführt. Zu diesem Gemisch wurde weiterhin tropfenweise 30%igen Wasserstoffperoxid (12 ml) unter Rühlen mit einem Eisbad gegeben, und das Gemisch wurde 1.5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt.Das Gemisch wurde dann mit 10%iger Salzsäure auf pH-3 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentrierten, wobei als Rückstand rohe Kristalle (33 g) von 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-1-oxid erhalten wurden. Die rohen Kristalle wurden aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und n-Hexan umkristallisiert, wobei reine Kristall mit dem F. 143 - 145 °C erhalten wurden.
  • Beispiel 5 Essigsäure (10 ml) und Wasser (2 ml) wurden zu Kalium 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat (1.86 g) gegeben. Hierzu wurde Natriumtungstatdihydrat (120 mg) und Natriumpercarbonat (1.85) zugefügt.Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, mit Wasser (150 ml) und 10%iger Salzsäure auf pH-3 angesäuert, und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, angetrocknet und konzentriertm wobei als Rückstand rohe Kristalle (1.38 g) von 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-1-oxid erhalten wurden.
  • Beispiel 6 Essigsäure (10 ml) wurde zu 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure (3.50 g) gegeben, und hierzu wurde Natriumtungstatdihydrat (100 mg) zugeführt. Zu dieser Mischung wurde 30%iges Wasserstoffperoxid (1.2 ml) unter Kühlen mit einem Eisbad gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt.
  • zum Gemisch wurde Wasser gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei Kristalle (3.24 g) von 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-1-oxid, F. 166 - 167 °C erhalten wurden.
  • Beispiel 7 Essigsäure (10 ml) rlw:de zu 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure (1.75 g) gegeben. Dann wurde Natrium percarbonat (1.89 g) bei 10 - 15 °C zugefügt. Zu diesem Gemisch wurde Wasser (2 ml) und Natriumtungstatdihydrat (120 mg) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Dann wurde mit; Wasser (50 ml) und 10%iger Salzsäure auf pH-3 angesäuert.
  • Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei rohe Kristalle (1.31 g) von 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-1-oxid, P. 160 - 161 OC er erhalten wurden.
  • Beispiel 8 6-Amino-2,2-diethylpenam-3-carbonsäure (1.06 g) wurde in Wasser (6 ml) suspendiert, und dann wurde Natriumtungstatdihydrat (10 ml) zugefügt. zum gerührten Gemisch wurde tropfenwtJi so 30%iges Wasserstoffperoxid (08 r,l) unter Vühlon 111 einem Eisbad während eines Zeitraumes von 20 Minuten gdegeben.
  • Dann wurde das Gemisch eine Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurde tropfenweise gekühltes Acetonitril (90 ml) gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und unter vermindertem getrocknet, wobei ein scheach gelbes Pulver (0.85 g) von 6-Amino-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-1-oxid erhalten wurde.
  • Analyse: C8H12H4O4S.1/2 H2O berechnet : C 39.83, H 5.22, N 11.61 gefunden : C 40.03, H 5.33, N 11.81.
  • Beispiel 9 6-Phenylglycydamino-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure (1.87 g; Reinheit 89 ,') wurde in Wasser (8 ml) suspendiert, und dazu wurde Natriumtungstatdihydrat (O.01 g) gegeben. Zur gerührten Mischung wurde tropfenweise Wasserstoffperoxid (0.09 ml) gegeben, was 20 Minuten in Anspruch nahm. Dabei wurde in einem Eisbald gekühlt. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Zum Gemisch wurde das 10-fache Volumen Acetonitril gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei ein farbloses Pulver (1.3 g) von 6-Phenylglycydamino-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-1-oxid erhalten wurde.
  • Infrarotspektrum (Nujol) 1780, 1688, 1600 cm 1 Beispiel 10 6-(Phenoxacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure (1.0 g) wurde in Eisessig (3 ml) suspendiert. Dazu wurde Natriummolybdat (0.01 g) gegeben. Zum gerührten Gemisch wurde tropfenweise 30%iges Wasserstoffperoxid (0.7 ml) unter Kühlung in einem Eisbad während eines Zeitraumes von 5 Minuten gegeben. Nach einer Stunde wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei farblose Kristalle (0.85 g) von 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-1-oxid, F. 166.5 °C erhalten wurden.
  • Beispiel 11 1-Cyclopropyläthyl 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat (1.55 g) wurde in Essigsäure (8 ml) gelöst, und Natriumtungstat (10 mg) wurde zugefügt. Zum gerührten Gemisch wurde tropfenweise 30%iges Wasserstoffperoxid (0.53 g) unter Kühlen in einem Eisbad gegeben, und das Gemisch w-;urcle 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann Wasser zum Gemisch gegeben, und die wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat, mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid, gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, und die Ätherlösung wurde stehengelassen.
  • Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei Kristalle (1.53 g) von 1-Cyclopropyläthyl 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-caboxylat-1-oxid, F. 158 - 159 °C erhalten wurden.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie in den obigen Beispielen beschrieben hergestellt: (a) 2,2,2-Trichloräthyl 6-[N-(1-Cyclopropyläthoxycarbonyl) phenylglycyl]amino-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid, F. 166 - 168 0C.
  • (b) 2,2,2-Trichloräthyl 6-[N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl) phenylglycyl]amino-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid, F. 178 - 180 °C.
  • (c) 2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Acetoxy-2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid, F. 178 - 180 °C.
  • (d) 2,2,2-Trichloräthyl 6-[2-(1H-Tetrazol-1-yl)-acetamido]-2, 2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid, F. 153 - 154 °C.
  • (e) Methyl 6-[N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)phenylglycyl] amino-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid, F. 155-158°C.
  • (f) 2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Cyanoacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid, F. 171 - 172 °C. (Zers.).
  • (g) 2,2,2-Trichloräthyl 6-[2-(Thiophen-2-yl)-acetamido]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid, F. 167.5 - 168.5 °C.
  • (h) 2,2,2-Trichloräthyl 6-[2-(Sydnon-3-yl)acetamido]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid, F. 141 - 142°C. (Zers.) (i) Methyl 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid, F. 126.5 - 127.5 °C.
  • (j) 2,2,2-Trichloräthyl 6-[2-p-Hydroxyphenyl)-2-(1-cyclopropyläthoxy)carbonylaminoacetamido]-2,2-di-methylpenam-3-carboxylat-1-oxid, F. 145 °C.
  • Reaktion: Beispiel 1 Ein Gemisch aus Methyl 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (3.80 g) und 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol (1.32 g) in t-Butanol (50 ml) wurde 24 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde in Äthylacetat (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung 3 x und anschliessend mit Wasser geaschen. Dann wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, wobei ein Rückstand (4,41 g) erhalten wurde. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert, wobei Pulver von Methyl 4-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido) -α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat erhalten wurde.
  • Infrarotspektrum (Chloroform) 3430, 1779, 1742, 1692 cm-1 Beispiel 2 Ein Gemisch aus 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-1-oxid (2.18 g) und 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol (1.00 g) in t-Butanol (100 ml) wurde 25 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, und zum Rückstand wurde Äthylacetat gegeben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei Kristalle (1.60 g) von 4-(5-Methyl-1,3,4-thiadi zol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido) -α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-essigsäure, F. 142 - 144 °C erhalten wurden.
  • Beispiel 3 Ein Gemisch aus Methyl 6- ( 2-Phenoxyacetamido ) -2, 2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (3.80 g) und Benzothiazol-2-thiol (1.67 g) in Methylisobutylketon (25 ml) wurde 80 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde in Äthylacetat (20 ml) unter Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen schieden sich Kristalle ab, die durch Filtration gesammelt wurden. Das Filtrat wurde mit 5%iger wässriger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Der Niederschlag wurde mit den vorher erhaltenen Kristallen vereinigt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei Kristalle (3.92 g) von Methyl 4-(Benzothiazol-2-yl) dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat, F. 146 - 147°C erhalten wurden.
  • Beispiel 4 Ein Gemisch aus Methyl 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (0.18 g) und Benzothiazol-2-thiol (0.08 g) in Toluol (4 ml) wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde stehengelassen, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde in Äthylacetat (3 ml) unter Erwärmen ge: 3st. Das Filtrat wurde stehengelassen, und die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit den vorher erhaltenen Kristalleii vereinigt, wo5sel Kristalle (186 mg) von Methyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat, F. 146 - 147 °C erhalten wurden.
  • Beispiel 5 Ein Gemisch aus Nethyl 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (0.180 g) und Benzothiazol-2-thiol (0.084 g) in Benzol (4 ml) wurde 19 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch w wurde in, ähnlicher Weise wie im 33eispiel 4 beschrieben behandelt, wobei Kristalle (185 mg) von Methyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat, F. 146 - 147 0C erhalten wurden.
  • Beispiel 6 Ein Gemisch aus 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-1-oxid (10.9 g) und Benzothiazol-2-thiol(5.01 g) in t-Butanol (500 ml) wurde 20 Stunden am Rückfluß erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trock eingeengt, und der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, wobei Kristalle (11.95 g) von 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-essigsäure, F. 146 - 148 0C erhalten wurden.
  • Beispiel 7 Ein Gemisch aus Methyl 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (1.14 g) und Benzylthiol (620 mg) in Nethylis-obutylketon (20 ml) wurde 15 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Äther gelöst. Dann wurde Petroläther zugefügt. Die ölige Schicht wurde durch Dekantieren abgetrennt und über Silicagel chromatografiert und mit Chloroform eluiert. Das Eluat wurde konzentriert, wobei ein Öl (180 mg) von Methyl 4 4-Benzyldithio-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat erhalten wurde.
  • Infrarotspektrum (Chloroform) 3400, 1780, 1750, 1697 cm-1 Beispiel 8 Ein Gemisch aus 2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (0.48 g) und Benzothiazol-2-thiol (0.17 g) in trockenem Toluol (15 ml) wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck; konzentriert, und; zum Rückstand wurde Äther gcgeben. Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit iither gewaschen und aus Ace-tonitril umkristalli siert, wobei Kristalle (0.57 g) von 2,2,2-Trichloräthyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenylacetamido-)α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat, F. 140 - 141 °C erhalten wurden.
  • Beispiel 9 Ein Gemisch aus Methyl 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (0.38 g) und Thioessigsäure (0.08 g) in trockenem Benzol (7.5 ml) wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert und mit Chloroform eluiert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Eluat abdestilliert, wobei ein Öl (0.15 g) von Methyl 4-Acetyldithio-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat erhalten wurde.
  • Infrarotspektrum 1780, 1745, 1690 cm Beispiel 10 Ein Gemisch aus Methyl 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (1.84 g) und Thiophenol (0.552 g) in Benzol (80 ml) wurde 30 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde 3 x mit einer 5%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gawaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert und mit einem Gemisch (300 ml) aus Äther und Petroläther (1:3) und dann mit Äther eluiert. Als Fraktionen wurden jeweils 50 ml des Eluats abgetrennt, und die 5. Fraktion wurde konzentriert, wobei ein farbloses Öl (0.58 g) von Methyl 4-Phenyldithio-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1 -acctat erhalten wurde Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm) 1780, 1747, 1690 cm-1 Beispiel 11 Ein gemisch aus Methyl 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (0.368 g), Thiazol-2-thiol (117 mg) und t-Butanol (15 ml) wurde 30 Stunden am Rückfluß erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde Silicagel chromatografiert und mit Chloroform eluiert. es wurden jeweils Fraktionen von 50 ml des Eluats entnommen, und die erste und die zweite Fraktion wurden konzentriert, wobei ein farbloses Öl (0.405 g) von Methyl 4-( Thiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat erhalten wurde.
  • Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm) 1780, 1747, 1687 cm-1 Beispiel 12 Ein Gemisch aus Methyl 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (0.736 g), Benzoxazol-2-thiol (0.302 g) und Benzol (20 ml) wurde 19 stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde ähnlich wie in Beispiel 11 beschrieben behandelt, und die sechste Fraktion wurde konzentriert, wobei ein farbloses Öl von Methyl 4-(Benzoxazol-2-yl)dithio-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat erhalten wurde.
  • Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm) 1780, 1742, 1685 cm-1 Beispiel 13 Ein Gemisch aus Methyl 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (0.368 g), Chinolin-2-thiol (0.161 g) und Methylisobutylketon (10 l wurde G Stunden ar.
  • Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch -arde unter verlnindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert und mit Chloroform eluiert. Es wurden Fraktionen von jeweils 50 rnl Eluat entnommen, und die achte und die neunte Fraktion wurden konzentriert. Der Rück stand wurde wiederum über Silicagel chromatografiert und mit Chloroform eluiert. Es wurden Fraktionen von jeweils 30 ml Eluat entnommen. Die achte Fraktion wurde konzentriert, wobei ein Öl von Methyl 4-(Chinolin-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetam9ido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat erhalten wurde. Infrarotspektrum (Nujol) 1775, 1745, 1685 cm-1 Beispiel 14 Ein Gemisch aus 2,2,2-trichloräthyl 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (497 mg), Benzothiazol-2-thiol (167 mg) und Toluol (10 ml) wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen schieden sich Kristalle ab, die durch Filtration gesammelt wurden. Das Filtrat wurde konzentriet, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewascher und mit den vorher erhaltenen Kristallen vereinigt. Die so vereinigten Substanzen (insgesamt 500 mg) wurden aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei Kristalle von 2,2,2-Trichloräthyl 4-(Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat, F. 171 - 174.5 °C erhalten wurden.
  • Beispiel 15 Ein Gemisch aus 2,2,2-trichloräthyl 6-[N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)phenylglycyl]amino-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (500 mg), Benzothiazol-2-thiol (125 mg) und Toluol (20 ml) wurde drei Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in üblicher Weise gereinigt, wobei 2,2,2-Trichloräthyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-[N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)phenylglycyl]amino -α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat erhalten wurde.
  • Analyse für C28H24N4O6S3Cl6 berechnet : C 40.94, H 2.94, N 6.84, Cl 25.89 gefunden : C 40.91, H 2.76, N 6.67, Cl 26.01 Beispiel 16 Ein Gemisch aus Methyl 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (0.736 g), Benzoxazol-2-thiol (0.604 g) und Toluol (20 ml) wurde sieben Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, wobei ein öliger Rückstand (1.25 g) von Methyl 3-(2-Phenoxyacetamido)-4-(benzoxazol-2-yl)dithio-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat erhalten wurde.
  • Diese Substanz wurde als die gemäß Beispiel 2 erhaltene Substanz durch Infrarotspektrum identifiziert.
  • Beispiel 17 Ein Gemisch aus Methyl 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (0.736 g), Benzoxazol-2-thiol (0.604 g) und Methylisopropylketon (20 ml) wurde fünf Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mit Aktivkohle entfärbt, wobei ein Öl (1.19 g) von Methyl 3-(2-Phenoxyacetamido)-4-(benzoxazol-2-yl)dithio-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat erhalten wurde.
  • Beispiel 18 Ein Gemisch aus Acetoxim-ester (1.69 g) von 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-1-oxid, Benzothiazol-2-thiol (0.67 g) und Toluol (30 ml) wurde fünf Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Aktivkohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert.
  • Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert, wobei ein Öl (1.25 g) des Acetoximester von 4-(Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1 -essigsiiure erhalten wurde, Infrarotspektrum (Chloroform) 3430, 1780, 1695 cm 1 Beispiel 19 Ein Gemisch aus 2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Phenylacetamido)-2, 3-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (2.41 g), 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol (0.66 g) und Toluol (39 ml) wurde 3.5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Toluol wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert und mit Chloroform eluiert. Das Eluat wurde konzentriert, und das zurückbleibende Öl wurde aus Äther kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle wurden aus Äther umkristallisiert, wobei Kristalle (1.80 g) von 2,2,2-Trichloräthyl 4-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-dithio-3-(2-phenylacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat, F. 198 - 109 °C erhalten wurden.
  • Beispiel 20 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-1-oxid (1.0 g), Benzothiazol-2-thiol (480 mg) und t-Butanol (50 ml) wurden 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther gewaschen, wobei ein schwach rötliches Pulver (1l.85 g) von 4-(2-Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-(2-phenylacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-essigsäure, F. 76 - 80 °C erhalten wurde.
  • Beispiel 21 Amorphismen von 2,2,2-Trichloräthyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-[N-(t-butoxycarbonyl)phenylglycyl]amino-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat wurden nach dem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 15 beschrieben unter Verwendung von 2,2,2-Trichloräthyl 6-[N-(t-butoxycarbonyl)phenyl-glycyl]amino-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid anstelle von 2,2,2-Trichloräthyl 6-[N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)phenylglycyl]-amino-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid erhalten.
  • Beispiel 22 Ein Gemisch aus 1-Cyclopropyläthyl 6-(2-Phenylacetamido-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (0.70 g) und Benzothiazol-2-thiol (0.28 g) in Toluol (14 ml) wurde vier Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert, und Äther wurde zum Rückstand gegeben. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei Kristalle (0.59 g) von 1-Cyclopropyläthyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenylacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat, F. 114 - 117°C erhalten wurden.
  • Beispiel 23 Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (1.0 g) und Benzoxazol-2-thiol (0.32 g) in Tetrahydrofuran wurde 6 Stunden auf 120 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5%igen wässrigen Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert, wobei ein Öl (1.1 g) von 2,2,2-Trichloräthyl 4-(Benzoxazol-2-yl)dithio-3-(2-phenylacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat erhalten wurde.
  • Infrarotspektrum 3280, 1785, 1765, 1660 cm-1 Beispiel 24 Ein Gemisch aus 2,2,2-Trichloräthyl 6-(1-Äthoxycarbonyl-1-propen-2-yl)amino-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (0.95 g), Benzothiazol-2-thiol (0.34 g) und Toluol (10 ml) wurde drei Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Toluol wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert und mit Chloroform eluiert, wobei ein Öl (0.49 g) von 2,2,2-Trichloräthyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-(1-äthoxycarbonyl-1-propen-2-yl)amino-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat erhalten wurde.
  • Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm) 3250, 1770, 1655 cm Beispiel 25 2,2,2-Trichloräthyl 6-[2-(Thiophen-2-yl)acetamido]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (4.39 g) und Benzothiazol-2-thiol (1.5.1 g) wurden in Toluol (44 ml) gelöst, und das Gcmisch wurde zwei Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde getrocknet, während es noch warm war, und stehen gelassen.
  • Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Niederschlag im Rest wurde durch Filtration gesammelt. Beide Niederschläge wurden vereinigt und aus Benzol umkristallisiert, wobei Kristalle (3.50 g) von 2,2,2-Trichloräthyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-[2-(thiopen-2-yl)-acetamido]-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat, F. 136 - 137 0C erhalten wurden.
  • Beispiel 26 Ein Gemisch aus 4-Hydroxy-3,5-di(tert)butylbenzyl 6- (2-Phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (0.73 g), Benzothiazol-2-thiol (0.22 g) und Toluol (10 ml) wurde vier Stunden am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Zum Rückstand wurde Äther gegeben, und die -Ätherlösung wurde stehengelassen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei Kristalle (0.67 g) von 4-Hydroxy-3,5-di(tert)butylbenzyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenylacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat erhalten wurden.
  • Infrarot spektrum 1785, 1748, 1650 cm 1 Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt: (a) 2,2,2-Trichloräthyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-[2-( sydnon-3-yl)acetamido]-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat.
  • Infrarotspektrum (Nujol) 3250, 1780, 1735, 1650 cm 1 (b) 2, 2, 2-Trichlorathyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-[N-( 1 -cyclopropyläthoxycarbonyl )phenylglycyl),aminoXisopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat, F. 164 - 165 °C.
  • (c) 2,2,2-Trichloräthyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-cyanoacetamido ) » opropenyl-2- oxo azetidin-1 -aoetat, F. 117 - 119 °C.
  • (d) 2,2,2-Trichloräthyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-[2-( p-hydroxyphenyl)-2-(1-cyclopropyläthoxy)carbonyl-aminoacetamido]-α-isopropenyl-2 2-oxoazetidin-1 -acetat, 14'. 175 -176 °C.
  • Reaktion: Beispiel 1 4- (Benzothiazol-2-yl)dithio-3 (2-phenoxyacetamido)isopro penyl-2-oxoazetidin-1-essigsaure (1.0 g) wurde in Wasser enthaltend Natriumbicarbonat (126 mg) bei 30 °C gelöst. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, und der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde mit 10%iger wässriger Phosphorsäure auf pH-2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei als Rückstand Kristalle (620 mg) von 4,4'-Dithio-bis[-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl)-2-oxoazetidin-1-essigsäure], F. 189-190°C (Zers.) erhalten wurden.
  • Reaktion: Beispiel 1 2,2, 2-Trichloräthyl 4- (Benzothiazol-2-yl) dithio-3- (2-phenylacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat (1.20 g) wurde in Chloroform (20 ml) gelöst, und zur gerührten Lösung wurde Acetamid (0.36 g) gegeben, wobei in einem Eisbad gekühlt wurde. Eine Tetrachlorkohlenstofflösung (1.92 g),die 10 Gew.% Brom enthielt, wurde tropfenweise zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde eine- Stunde gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, und die Ätherlösung wurde filtriert und dann konzentriert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus Äther. umlLristallisiert, wobei Kristalle (0.89 g) von 2,2, 2-Trichloräthyl 6- (2-Phenyl acetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat, F. 90 - 93°C erhalten wurden.
  • Infrarotspektrum (Nujol) 3320, 1790, 1767, 1658 cm 1 Beispiel 2 4- (Benzothiazol-2-yl) dithio-3- (2-phenoxyacetamido) --isopropenyl-2-oxoazetidin-1-essigsäure (2.06 g) wurde in tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, und zur gerührten Lösung wurde tropfenweise eine Tetrachlorkohlenstofflösung (3.2 g) gegeben, die 10 Gew.% Brom enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde gerührt, und der Niederschlag wurde dann durch Flltration abgetrennt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und zurn Rückstand wurde eine geringe Menge Äthylacetat gegeben. Die Äthylacetatlösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Zum Rückstand wurde eine geringe menge ixthylace-tat gegeben, und dann wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt, wobei Kristalle (1.6 g) von 6-(2-Phenoxyacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carbonsäure, F. 164.5 bis 165.5 0C erhalten wurden.
  • Infrarotspektrum (Nujol) 1790, 1745, 1650 cm-1 Beispiel 3 4-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1- essigsäure wurde in gleicher Weise wie im Beispiel 2 beschrieben umgesetzt, wobei Kristalle von 6- ( 2-Phenoacetamido ) -2-methyl-2-brommethylpenam-3-carbonsäure, F. 164.5 - 165.5 °C erhalten wurden.
  • Beispiel 4 Ein Gemisch aus 2,2,2-Trichloräthyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-[N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)phenylglycyl]amino-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat (2.0 g), Acetamid (0.408 g) und absolutem Chloroform (37 ml) wurde auf eine Temperatur hunter 4 °C abgekühlt, und dann wurde dazu tropfenweise eine Tetrachlorkohlenstofflösung (3.93 g) gegeben, die 10 Gew.% Brom enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung und dann mit Wasser gewaschen. Anschliessend wurde getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, und die Äthylacetatlösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei als Rückstand ein Pulver (1.7 g) von 2,2,2-Trichloräthyl 6-[N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)phenylglycyl]-amino-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat erhalten wurde.
  • Infrarotspektrum (Nujol) 1788, 1760, 1735, 1687 cm Beispiel 5 Zu einem gerührten Gemisch aus 2,2,2-Trichloräthyl 4-Benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat (647 mg), Acetamid (150 mg) und Chloro-.
  • form (10 ml) wurde unter Kühlung in einem Eisbad eine Tetrachlorkohlenstofflösung (960 mg) gegeben, die 10 Gew.% Brom.
  • enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei der gleichen Temperatur und dann 30 Minuten bei 15 °C gerührt und anschliessend filtriert. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, Zum Rückstand wurde Äther gegeben und die Ätherlösung wurde filtriert. Das Lösungsmittel des Filtrats wurde abdestilliert, wobei ein viskoses hll (500 mg) von 2,2, 2-Trichloräthyl 6- ( 2-Phenoxyacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat erhalten wurde.
  • Infrarotspektrum (Chloroform) 3430, 1792, 1768, 1692 cml Beispiel 6 Eine Tetrachlorkohlenstofflösung (oo mg), die 10 Gew.% Brum enthielt, wurde tropfenweise unter Kühlung in einem Eisbad zu einer gerührten Lösung von Methyl 4-(Benzothiazol-2-yl) dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat (530 mg) und Acetamid (120 mg) in Tetrahydrofuran ( 5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Athylaceta-t gelöst, und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Lösung von Natriumcarbonat und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und konzentriert, wobei als Rückstand ein Öl (430 mg) von Methyl 6-(2-Phenoxyacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat erhalten wurde.
  • Infrarotspektrum (CDCl3) 3350, 1785, 1748, 1690 cm-1 Beispiel 7 2,2, 2-Trichloräthyl 4- (Benzothiazol-2-yl)dithio-3- (2-phenylacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat (2.0 g) wurde in absolutem Chloroform (40 ml) gelöst, und zur Lösung wurde tropfenweise bei 2 °C eine Lösung von o-Nitrobenzosulfenylchlorid (0.9 g) in absolutem Chloroform (20 ml) gegeben. Die Reaktionstemperatur wurde während einer Stunde allmählich auf 20 bis 25 0C erhöht, und das Gemisch wurde dann 6 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei Kristalle (1.24 -g) von 2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Phenylacetamido)-2-methyl-2-chlormethylpenam-3 carboxylat, F. 104 - 105 0C erhalten wurden.
  • Infrarotspektrum (Nujol).
  • 1785, 1763, 1656 cm 1 Beispiel 8 2,2,2-Trichloräthyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenylacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat (1.9 g) wurde in Dichlormethan (20 n) gelöst, und die Lösung wurde auf -25°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde Phosphorpentachlorid (1.0 g) gegeben, und das Gemisch wurde drei Stunden gerührt und dann in Wasser (20 ml) eingegossen. Die wässrige Lösung wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert, wobei als Eluiermittel ein Lösungsmittelgemisch aus Benzol und Äthylacetat <1:1) verwendet wurde. Das Eluat wurde konzentriert, wobei als Rückstand Kristalle von 2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Phenylacetamido)-2-methyl-2-chlormethylpenam-3-carboxylat, F. 103 - 105 0C erhalten wurden.
  • Bei spiel 9 Eine Tetrachlorkohlenstofflösung (7.0 g), die 10 Gew.5'o Chlor enthielt, wurde tropfenweise während 10 Minuten zu einem Gemisch aus 2,2, 2-Trichloräthyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenylacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat (2.1 g), Acetamid (0.4 g) und Chloroform (20 ml) bei Zimmertemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit einer wässrigen gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Anschliessend wurde getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat (20 ml) gelöst, und die Lösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne konzentriert, und zum Rückstand wurde Diisopropyläther gegeben. Der Rückstand wurde durch Filtration gesammelt, wobei ein schwach gelbliches Pulver (1.2 g) von 2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Phenylacetamido)-2-methyl-2-chlormethylpenam-3-carboxylat, F. 104 - 105 0C (Zers.) erhalten wurde.
  • Beispiel 10 2,2,2-Trichloräthyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenylacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat (1.0 g) wurde in Dichloräthan (15 ml) gelöst, und zur Lösung wurde Acetamid (0.1 g) gegeben. Eine Lösung von Schwefeldichlorid (0.11 g) in Dichloräthan (3 ml) wurde bei -10 bis -15 °C tropfenweise zu dieser Lösung gegeben, und es wurde 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde aus ether umkristallisiert, wobei farblose Kristalle (0.71 g) von 2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Phenylacetamido)-2-methyl-2-chlormethylpenam-3-carboxylat, F. 103 - 105 °C erhalten wurden.
  • Beispiel 11 2,2,2-Trichloräthyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenylacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat (1.0 g) wurde in Acetamid (0.1 g) gelöst, uiid zur Lösung wurde tropfenweise bei -10 bis -15 °C eine Lösung von Schwefelmonochlorid (0.17 g) in Dichloräthan (5 1u1) gegeben. Das Gemisch wurde 80 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, und die Kristalle wurden dann aus Äther umkristallisiert, wobei farblose Kristalle (480 mg) von 2,2,2-Trichloräthyl 6- ( 2-Phenylac e tami de ) - 2-methyl- 2- chlormethylpenam-3-carboxylat, F. 103 - 105 °C erhalten wurden.
  • Beispiel 12 Ein Gemisch aus Thionylchlorid (o.G4 g) und Methylenchlorid (3 ml) wurde bei -10 bis -15 cc tropfenweise zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenylacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat (5.05 g) und Acetamid (0.5 g) in absolutem Methylenchlorid (25 ml) gegeben, und das Gemisch wurde drei Stunden bei 0°C gerührt.
  • Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Riickstand wurde aus einer geringen Menge Äther umkristallisiert, wobei Kristalle (2.41 g) von 2,2,2-Trlchloräthyl 6-(2-Phenylacetamido)-2-methyl-2-chlormethylpenam-3-carboxylat, F. 102 -105 °C erhalten wurden.
  • Beispiel 13 1-Cyclopropyläthyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenylacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat (0. 76 g) wurde in Chloroform (15 ml) gelöst, und Acetamid (0.22 g) wurde zu dieser Lösung gegeben. Eine Tetrachlorkohlenstofflösung (2.4 g) die 10 Gew.% Brom enthielt, wurde tropfenweise unter Kühlen zu der gerührten Lösung gegeben, und das Gemisch wurde dann 15 Minuten geflihrt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wurde filtriert und konzentriert, wobei als Rückstand ein Öl (0.76 g) von 1-Cyclopropyläthyl 6-(2-Phenylacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat erhalten wurde.
  • Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm) 3500, 1780, 1730, 1660 cm-1 Beispiel 14 Methyl 6- (2-Phenoxyacetamido) -2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat, weiches auch das Endprodukt von Beispiel 6 war, wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 6 beschrieben erhalten, wobei jedoch jeweils anstelle von Methyl 4-(Benzothiazol-2-yl) dithio3- (2-phenoxyacetamido) -isopropenyl-2-oxoazetidin 1-acetat die folgenden Ausgangsverbindungen eingesetzt wurden: (a) Methyl 4-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat; (b) Methyl 4-Benzyldithio-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1 -acetat; (c) Methyl 4-Phenyldithio-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1 -acetat; (d) Methyl 4- (Thiazol-2-yl) dithio-3- (2-phenoxyacetamido ) W isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat; (e) Methyl 4- (Benzoxazol-2-yl) dithio-3- (2-phenoxyacetamido ) 4 -isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat; (f) Methyl 4-(Chinolin-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat.
  • Beispiel 15 2,2,2-Trichloräthyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-[2-(thiophen-2-yl)acetamido]-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat (0.96 g) wurde in Methylenchlorid (15 ml) gelöst, und Acetamid (0.09 g) wurde dazugegeben. Zum gerührten Gemisch wurde unter Kühlung mit einem Eisbad eine Tetrachlorkohlenstofflösung gegeben, die 10 Gew.% Brom enthielt. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur eine Stunde gerührt, und der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei als Rückstand eine Öl (0.£B5 g) von 2,2,2-Trichloräthyl 6-[2-(Thiophen-2-yl)acetamido]-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat erhalten wurde.
  • Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm) 3250, 1780, 1760, 1655 cm 1 Beispiel 16 Eine Tetrachlorkohlenstofflösung (0.202 g), die 10 Gew. non enthielt, wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4-Hydroxy-3,5-di(tert)-butylbenzyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenylacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat (0.164 g und Acetamid (0.'0135 g) in Methylenchlorid (10 ml) unter Kühlung mit einem Eisbad gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt, und der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit absolutem Äther behandelt, und die Ätherlösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde getrocknet, wobei farblose Kristalle (0.12 g) von 4-Hydroxy-3,5-di(tert)butylbenzyl 6-(2-Phenylacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam- 3- carboxylat erhalten wurden.
  • Infrarotspektrum 1786, 1744, 1660 cm 1 Beispiel 17 Pyridiniumhydrobromidperbromid (320 mg) wurde zu einem Gemisch aus 4,4'-Dithio-bis[methyl-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat] (670 mg), Pyridin (158 mg) und 1,2-Dimethoxyäthan (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde fünf Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, und die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer verdünnten wässrigen Lösung von Phosphorsäure, einer Natriumcarbonatlösung und Wasser/gewaschen und anschliessend getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert, wobei mit Chloroform eluiert azide. Das Eluat wurde konzentriert, wobei als Rückstand ein amorphes Material (360 lilg) von Methyl 7-(2-Phenoxyacetamido)-3-methyl-3-bromcepham-4-carboxylat erhalten wurde.
  • Infrarotspektrum (Tetrachlorkohlenstoff) 3450, 1794, 1745, 1703 cm 1 Beispiel 18 Methyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat (2.0 g) wurde in trockenem Dioxan (6o ml) gelöst, und Jod (o. 51 g) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde 42 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, und die Äthylacetatlösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit einer wässrigen Natriumthiosulfatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde dadurch gereinigt, daß der über Silicagel chromatografiert wurde, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Dabei wurde ein Öl (1.70 g) von Methyl 7-(2-Phenoxyacetamido)-3-methyl-3-jodcepham-4-carboxylat erhalten.
  • Infrarotspektrum 1780, 1740, 1693 cm-1 Beispiel 19 Methyl 4-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat (123 mg) wurde in absolutem Benzol (5 ml) gelöst, und dazu i-rurden Pyridin (40 mg) und Pyridiniumhydrobromidperbromid (80 mg) gegeben. Das Gemisch wurde vier Stunden unter gelindem Erwärmen gerührt, mit Wasser und dann mit einet 5%igen wässrigen Lösung von Natriumcarbonat gewaschen. Dann wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Das Eluat wurde konzentriert, wobei als Rückstand ein amorphes Material (70 mg) -cn Methyl 7-(2-Phenoxyacetamido)-3-methyl-3-bromcepham-4-carboxylat erhalten wurde.
  • Mittels Infrarotspektrum und N.M.R.Spektrum wurde festgestellt, daß dieses Endprodukt identisch mit dem Endprodukt von Beispiel 1'i ist.
  • Analoge Endprodukte wurden jeweils in gleicher Weise wie im Beispiel 19 beschrieben erhalten, wobei jeweils die folgend Verbindungen anstelle von Methyl 4-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazo 2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat als Ausgangsprodukt verwendet wurden.
    Verbindung R2' Eigenschaft
    a Benzylthio- Öl
    b Phenylthio- Öl
    c Thiazol-2-ylthio- Öl
    d Benzoxazol-2-ylthio- Öl
    e Chinolin-2-ylthio- Öl
    Beispiel 20 Ein Gemisch aus Methyl 4-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)--isopropenyl-2-cxoazetidin-1 -acetat (247 mg), N-Bromsuccin.imid (89 mg) und absolutem Benzol (5 ml) wurde 40 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gleicher Weise wie im Beispiel 19 beschrieben behandelt, wobei ein amorphes Material (130 mg) von Methyl 7- (2-Phenocyacetamido ) 3-methyl-3-bromcepharn-4-carboxylat erhalten wurde.
  • Durch Infrarotspektrum und N.M.R.Spektrum wurde festgestellt, daß dieses Endprodukt identisch mit dem nach Beispiel 17 erhaltenen Produkt ist.
  • Beispiel 21 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-essigsäure (1.01 g) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, und zu dieser Lösung wurde eine Tetrachlorkohlenstofflösung (1.6 g), die 10 Gew.% Brom enthielt, unter Kühlung mit einem Eisbad gegeben. Das Gemisch wurde sechs Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt und dann filtriert. Das Lösungsmittels des Filtrats wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst.
  • Die Äthylacetatlösung wurde miL- Wasser gewaschen, über Mag nesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei als Rückstand ein amorphes Material (0.8 g) von 7-(2-Phenoxyacetamido)-3-methyl-3-bromcepham-4-carbonsäure erhalten wurde.
  • Infrarotspektrum (Chloroform) 3400, 1780, 1739, 1690 cm 1 Beispiel 22 Eine Tetrachlorkohlenstofflösung (800 mg), die 10 Gew.% Brom enthielt, wurde unter Kühlung mit einem Eisbad tropfenweise zu einem Gemisch aus Diethyl 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido ) «-isopropenyl-2-oxoazetidin-1 -acetat (530 mg), Acetamid (120 mg) und Tetrahydrofuran (5 rnl) ) gegeben. Das Gemisch wurcle eine Stunde danach filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, und die Äthylacetatlösung wurde nacheinander mit Wasser, einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei als Rückstand eine amorphes Material (430 mg) von Methyl 6-(2-Phenoxyacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat erhalten wurde.
  • Infrarotspektrum 3350, 1785, 1748, 1690 cm-1 Beispiel 23 Die in der nachfolgenden Tabelle in der rechten Spalte genannten Verbindungen wurden jeweils gemäß den vorstehenden Beispielen aus den in der linken Spalte genannten Ausgangsprodukten hergestellt.
    Ausgangsprodukt Endprodukt
    2,2,2-Trichloräthyl 4-(Benz- 2,2,2-Trichloräthyl 6-[2-(
    othiazol-2-yl)dithio-3-[2- Syd/non-3-yl)acetamido]-2-
    syd/non-3-yl)acetamido]-α- methyl-2-brommethylpenam-3-
    isopropenyl-2-oxoazetidin-1- carboxylat.
    acetat Infrarotspektrum (Nujol)
    3300, 1780, 1750, 1700,
    1640 cm-1
    2,2,2-Trichloräthyl 4-(Benz- 2,2,2-Trichloräthyl 7-(2-
    othiazol-2-yl)dithio-3-(2- cyanoacetamido)-3-methyl-3-
    cyanoacetamido)-α-isopropenyl bromcepham-4-carboxylat.
    -2-oxoazetidin-1-acetat Infrarotspektrum (Flüssigkeits-
    film)
    3350, 1780, 1760, 1680 cm-1
    2,2,2-Trichloräthyl 4-(Benz- 2,2,2-Trichloräthyl 6-[2-(p-
    othiazol-2-yl)dithio-3-[2- Hydroxyphenyl)-2-(1-cyclo-
    (p-hydroxyphenyl)-2-(1-cyc- propyläthoxy)carbonylamino]-2-
    lopropyläthoxy)carbonylamino- methyl-2-brommethylpenam-3-
    acetamido]-α-isopropenyl-2- carboxylat.
    oxoazetidin-1-acetat Infrarotspektrum (Nujol)
    3300, 1785, 1765, 1675 cm-1
    2,2,2-Trichloräthyl 4-(Benz- 2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-
    othiazol-2-yl)dithio-3-(2- Cyanoacetamido)-2-methyl-2-
    cyanoacetamido)-α-isopropenyl brommethylpenam-3-carboxylat.
    -2-oxoazetidin-1-acetat Infrarotspektrum (Flüssigkeits-
    film)
    3300, 1789, 2250, 1765,
    16@0 cm-1
    Reaktion: Beispiel 1 Methyl 6-(2-Phenoxyacetamido)-2-methyl 2-brommethylpenam-3 carboxylat' (350 mg) wurde in Chloroform (10 ml) gelc'-st, und dann wurde das Gemisch vier Tage stehengelassen und anschliessend durch Chromatografie über Silicagel gereinigt, wobei ein amorphes Material (200 mg) von Methyl Phenoxyacetamido)-3-brom-3-methylcepham-4-carboxylat erhalten wurde.
  • Infrarotspektrum (Tetrachlorkohlenstoff) 3450, 1794, 1745, 1703 cm-1 Beispiel 2 Die in der rechten Spalte der nachfolgenden Tabelle genannten Verbindungen wurden jeweils in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung der in der linken Spalte der Tabelle genannten Ausgangsverbindungen hergestellt.
    Ausgangsprodukt Endprodukt
    Methyl 6-(2-Phenoxyacetamido)- Methyl 7-(2-Phenoxyacetamido)-
    2-methyl-2-jodmethylpenam-3- 3-methyl-3-jod-cepham-4-
    carboxylat carboxylat.
    Infrarotspektrum:
    1780, 1740, 1693 cm-1
    6-(2-Phenoxyacetamido)-2- 7-(2-Phenoxyacetamido)-3-
    methyl-2-brommethylpenam- methyl-3-bromcepham-4-
    3-carbonsäure carbonsäure.
    Infrarotspektrum:
    3400, 1780, 1739, 1690 cm-1
    2,2,2-Trichloräthyl 6-[2- 2,2,2-Trichloräthyl 7-[2-
    Thiophen-2-yl)acetamido]-2- (Thiophen-2-yl)acetamido]-3-
    methyl-2-brommethylpenam-3- methyl-3-bromcepham-4-
    carboxylat carboxylat.
    Infrarotspektrum (Flüssig-
    keitsfilm)
    3300, 1775, 1760, 1660 cm-1
    Reaktion: Beispiel 1 2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (0.96 g) wurde in 1,1,2-Trichloräthan (15 ml) gelöst und Pyridin (0.32 g) und Pyridinhydrochlorid (0.12 g) wurden zugefügt. Das Gemisch wurde drei Stunden auf 100 °C erwärmt, abgekühlt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Das Eluat wurde konzentriert, wobei als Rückstand Kristalle (0.09 g) von 2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Phenylacetamido)-2-methyl-2-chlormethylpenam-3-carboxylat, F. 104 - 105 °C erhalten wurden.
  • Beispiel 2 Methyl 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (1.46 g) wurde in 1,1,2-Trichloräthan (20 ml) gelöst und Pyridin (0.80 g) und Pyridinhydrochlorid (0.24 g) wurden zugefügt. Das Gemi.sch wurde sechs Stunden auf 95°C erhit't, abgekühlt, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Da.s Eluat wurde konzentriert, wobei als Rückstand ein Öl (0.24 g) von Methyl 6-(2-Phenoxyacetamido)-2-methyl-2-chlormethylpenam-3-carboxylat erhalten wurde.
  • Infrarotspektrum (Chloroform) 3400, 1788, 1747, 1690 cm-1 Beispiel 3 2,2,2-Trichloräthyl 6-[N-(2,2,2-Trichloräthoxycarboxyl)phenyl glycyl]amino-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (2.01 g) wurde in 1,1,2-Trichloräthan (15 ml) gelöst, und dann wurden Pyridin (0.6 g) und Pyridinhydrochlorid (0.18 g) zugefügt.
  • Das Gemisch wurde sechs Stunden auf 95 °C' erhitzt und dann in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei ein Pulver (150 mg) von 2,2,2-Trichloräthyl 6-[N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-phenylglycyl]amino-2-methyl-2-chlor methylpenam-3-carboxylat, F. 90-93°C erhalten wurde. Reaktion: Beispiel 1 Ein Gemisch aus Methyl 7-(2-Phenoxyacetamido)-3-methyl-3-bromcepham-4-carboxylat (210 mg) in Acetonitril (5 ml) und wasserfreiem Natriumacetat (100 mg) wurde 6.5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und daulr konzentriert. Der Riickstand wurde aus einem Gemisch aus Äther und Methanol umkristallisiert, wobei Kristalle (40 mg) von Methyl 7-(2-Phenoxyacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 124 - 125 °C erhalten wurden.
  • Beispiel 2 Ein Gemisch as ethyl 7-(2-Phenoxyacetamido)-3-methyl-3-jodcepham-4-carboxylat (0.25 g) in trocknem Acetonitril (10 ml und Natriumacetat (45 mg) wurde vier Stunden am Rückfluß erhitzt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gemisch und mit Chloroform extrahiert. Die Chlorofomschicht wurde mit einer wässrigen Natriumthiosulfatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert und mit Chloroform eluiert, wobei Kristalle (50 mg) von Methyl 7-(2-Phenoxyacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 124 - 125 °C crhalten wurden.
  • Beispiel 3 Eine Lösung von 7-(2-Phenoxyacetamido)-3-methyl-3-bromcepham-4-carbonsäure (860 mg) in trockenem Dichloräthan (20 ml) wurde auf -40 bis -50 °C abgekühlt und Pyridin und eine 10%ige Dichlormethanlösung (4.7 g)von Thionylchlorid wurden zugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei -Z10 bs -50 °C und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wur(.le in Eiswasser eingegossen und 30 Minuten gerührt. Die Dichloräthan-Schicht wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert, und die wässrige Schicht wurde mit Phosphor säure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Kohlepulver behandelt und dann konzentriert, wobei Kristalle (80 mg) von 7-(2-Phenoxyacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 172 - 175 °C erhalten wurden.
  • Beispiel 4 Ein Gemisch aus 2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Phenylacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat (0.54 g), Chloroform (5 ml) und Pyridin (0.16 g) wurde 2.5 Stunden aln Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei Kristalle (0.34 g) von 2,2,2-Trichloräthyl 7-(2-Phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 161 - 162 °C erhalten wurden.
  • Beispiel 5 Ein Gemisch aus 2,2,2-Trichloräthyl 6-[N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)phenylglycyl]amino-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat (0.43 g), trockenem Pyridin (0.09 g) und trockencm Chloroform (10 ml-) wurde 4.5 Stunden am Rückfluß erhitzt.
  • Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei Nadeln (0.23. g) von 2,2,2-Trichloräthyl 7-[N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-phenylglycyl]amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 99 - 100.5 °C erhalten wurden.
  • Beispiel 6 Bin Gemisch aus 2,2, 2-Trichloräthyl 6-(2-Phenoxyacetamido) 2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat (500 mg), Chloroform (10 ml) und Pyridin (170 mg) wurde 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser, verdünnter Phosphorsäure und Wasser nacheinander gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Der Rücksatnd wurde über Silicagel chromatografiert und eluiert, wobei ein Öl erhalten wurde. Dieses wurde aus einem Gemisch aus Aceton rnid Petroläther kristallisiert, wobei 2,2, 2-Trichlorätliyl 7-(2-Phenoxyacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 111 bis 1.3 °C erhalten wurde.
  • Beispiel 7 6-(2-Phenoxyacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carbonsäure (429 mg) wurde in trockenem Benzol (10 ml) suspendiert, und dazu wurde Pyridin (400 mg) und Trimetylsilylchlorid (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1.5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, und dann wurde Pyridin (400 mg) zugefügt.
  • Das Gemisch wurde drei Stunden am Rückfluß erhitzt, mit Äthylacetat (30 ml) vermischt, mit verdünnter Phosphorsäure und anschliessend mit einer wässrigen gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Eine geringe Menge Äthylacetat wurde zum Rückstand gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei Kristalle (250 mg) von 7-(2-Phenoxyacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 170.5 - 172 °C erhalten wurden Beispiel 8 Ein chemisch aus 2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Phenylacetamido)-2-methyl-2-chlormethylphenam-3-carboxylat (0.50 g) in 1,1,2-Trichloräthan (7 ml) und Pyridin (0.16 g) wurde 3.5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert und mit Chloroform eluiert. Das Eluat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, wobei Kristalle (0. 12 g) von 2,2, 2-Trichloräthyl 7-(2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 161 bis 162 °C erhalte wurden.
  • Beispiel 9 Das gleiche Endprodukt wie gemäß Beispiel 8, 2,2,2-Trichloräthyl 7-(2-Phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 161 - 162 OC, wurde in ähnlicher Weise wie gemäß Beispiel erhalten, wobei 2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Phenylacetamido)-2-methyl-2-chloromethylphenam-3-carboxylat und Picolin, Dimethylanilin oder Chin-olin anstelle von Pyridin verwendet wurden.
  • Beispiel 10 Eine Lösung von 1-Cyclopropyläthyl 6-(2-Phenylacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat (0.5 g) und Pyridin (0.20 g) in Benzol (12 ml) wurde drei Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Benzolschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert, wobei Kristalle (0.26 g von 1-Cyclopropyläthyl 7-(2-Phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 108 - 112 0C einhalten wurden.
  • Beispiel 11 2,2,2-Trichloräthyl 6-[2-(Thiophen-2-yl)acetamido]-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat (0.85 g) wurde in Benzol (12 ml gelöst, und dazu wurde Pyridin (0.24 g) gegeben. Das Gemisch wurde zwei Stunden am Rückfluß erhitzt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Zum Rückstamd wurde Äther gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei Kristalle (0.41 g) von 2,2,2-Trichloräthyl 7-[2-(Thiophen-2-yl)-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 151 - 152 °C erhalten wurden.
  • Beispiel 12 4-Hydroxy-3,5-di(tert)butylbenzyl 6-(2-Phenylacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat (0.12 g) wurde in Benzol (2 ml) gelöst, und hierzu wurde Pyridin (0.032 g) gegeben. Das Gemisch wurde zwei Stunden am Rückfluß erhitzt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei als Rückstand ein Pulver (0.074 g) von 4-Hydroxy-3,5-di(tert)-butylbenzyl 7-(2-Phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat erhalten wurde.
  • Infrarotspektrum 1780, 1730, 1665 cm 1 Beispiel 13 Die folgenden Verbindungen wurden nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren erhalten: (a) Ester von Acetoxim mit 7-(2-Phenoxyacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 188 - 189 °C.
  • (b) 2,2,2-Trichloräthyl 7-[2-(1H-Tetrazol-1-yl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat. F. 165 - 167 °C.
  • (c) 2,2,2-Trichloräthyl 7-(2-Acetoxy-2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat.
  • Infrarotspektrum (Chloroform) 3430, 1784, 1740, 1700 cm-1 (d) Ester von 2-Pyridinmethanol-1-oxid mit 7-(2-Phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
  • Infrarotspektrum (Nujol) 1770, 1725, 1678 cm-1 (e) Ester von 2-Pyridinmethanol-1-oxid mit 7-[N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)phenylglycyl]amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure.
  • Infrarotspektrum (Nujol) 3300, 1780, 1730, 1685 cm-1 (f) 7-(2-Phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 190 - 194 °C (Zers.).
  • (g) Methylthiomethyl 7-(2-Phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat.
  • Infrarotspektrum (Nujol) 3250, 1770, 1720, 1660 cm-1 (h) 2-Pyridylmethyl 7-(2-Phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat.
  • Infrarotspektrum (Nujol) 3250, 1770, 1720, 1650 cm-1 (i) 2,2,2-Trichloräthyl 7-[N-(1,1-Dimethylpropoxycarbonyl)-phenylglycyl)amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat.
  • Infrarotspektrum (Nujol) 3430, 1785, 1695 cm-1 (j) 2,2,2-Trichloräthyl 7-[N-(1-Cyclopropyläthoxycarbonyl)-phenylglycyl]amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 111 - 112 °C.
  • (k) 7-[N-(1-Cyclopropyläthoxycarbonyl)phenylglycyl]-amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 165 - 170 °C.
  • (l) p-Nitrobenzyl 7-(2-Phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 191 - 193 °C.
  • (m) p-Methoxybenzyl 7-(2-Phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 151 - 152 °C.
  • (n) Benzoylmethyl 7-(2-Phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 184 - 190 °C.
  • (o) p-Brombenzoylmethyl 7-(2-Phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 194 - 198 °C.
  • (p) t-Butyl 7-(2-Phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 120 - 123 °C.
  • (q) 2,2,2-Trichloräthyl 7-[2-(Syd/non-3-yl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxlat, F. 116 - 199 °C.
  • (r) 2,2,2-Trichloräthyl 7-(2-Cyanoacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 154 - 159 °C.
  • (s) 2,2,2-Trichloräthyl 7-[2-(p-Hydroxyphenyl)-2-(1-cyclopropyläthoxy)carbonylaminoacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat.
  • Infarotspektrum (Flüssigkeitsfilm) 3500, 1775, 1740, 1679 cm-1 Es können viele Änderungen und Modifikationen der vorstehend beschriebenen Verfahren und Produkte durchgeführt werden, ohne vom Erfindungsgedanken der vorliegenden Erfindung abzuweichen. Wenn beispielsweise für die verschiedenen Reaktionen Verbindungen eingesetzt werden, in denen die Symbole R3 oder R4 für Carboxygruppen oder Carboxyderivat-Gruppen stehen, ist es möglich, daß diese Gruppen vorübergehend oder vollständig in andere Formen von Carboxy- oder Carboxyderivat-Radikalen umgewandelt werden. Wenn beispielsweise R3 oder R4 für die Gruppe COCl steht, kann diese Gruppe in -COOH übergeführt werden. Wenn R3 oder R4 eine Carboxygruppe darstellen, wird diese in Gegenwart von Trimethylsilylchlorid in die Gruppe -COOSi(CH3)3 übergeführt, die dann durch Behandlung mit Wasser wieder in die Gruppe -COOH zurückverwandelt werden kann. Es ist dementsprechend wohlverstanden, daß die Erfindung nicht diesbezüglich beschränkt sein soll.
  • Der Ausdruck "stickstoffhaltige Basen", wie er in der Beschreiim bund und den Ansprüchen verwendet wird, steht für den/englischen Sprachbereich verwendeten Ausdruck "nitrogenous base".
  • Hierfür wird im deutschen Sprachbereich häufig auch der Ausdruck "Stickstoffbase" verwendet.
  • Patentansprüche:

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung von oxidierten Penam-Derivaten Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von oxidierten Penam-Derivaten der Formel worin R1 für eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe steht und R3 eine der folgenden Gruppen darstellt: Carboxy, geschütztes Carboxy, Ester, Säureamid, Säureanhydrid, Säurehalogenid, Säureazid und Carboxysalzgruppe, durch Oxidation von einem Penam-Derivat der Formel worin R1 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben haben, mittels eines Oxidationsmittels, d a d u r c h g e k e n nz e i c h n e -t, daß die Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Verbindung eines Metalls der Gruppen Vb oder VIb des periodischen Systems der Elemente durchgeführt wird.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Metallverbindung eines Elements der Gruppe Vb oder VIb Wolframsäure, Molybdänsäure oder Vanadinsäure oder ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammonium-Salz davon oder ein Salz davon mit einer organischen Säure verwendet wird.
    3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gc--.-kennzeichnet, daß als Metallverbindung eine Verbindung eines Metalls der Gruppe Vb verwendet wird.
    4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis s 3, dadurch gekennzeichnet, das Vanadiumpentoxid verwendet wird.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet daß die Reaktion in einem wässrigen Medium oder in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
    G. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Essigsäure, ein niedriger Alkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan und/oder Dimethylformamid verwendet wird.
    7e Verfahren nach eInem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt wird.
    8. Verfahren nach einem der Anspruche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator Natriumtungstatdihydrat verwendet wird.
    9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, das 2,2,2-Trichloräthyl 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat oxidiert wird.
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, das 1-Cyclopropyläthyl 6-(2-Phenylacetamido) -2,2-dimethylpenam-3-carboxylat oxidiert wird.
    11. Verfahren zur Herstellung von Oxoazetidin-Derivaten der Formel worin R1 eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe darstellt und R3 für eine der folgenden Gruppen steht: Carboxy, geschütztes Carboxy, Ester, Säureamid, Säureanhydrid, Säurehalogenid, Säureazid oder Carboxysalzgruppe, und -SR2 ein Rest von einem thiophilen Schwefelnucleophil ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein oxidiertes Penam-Derivat der Formel worin R1 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit einem thiophilen Schwefelnucleophil umgesetzt wird.
    12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird, das befähigt ist die Reaktanten zu lösen.
    13. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur unterhalb der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.
    14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei Temperature von 50 bis 150 °C durchgeführt wird.
    15. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Symbol R2 im thiophilen Schwefelnuclephil eine der folgenden Gruppen darstellt: Alkyl; substituiertes Alkyl; Aryl; substituiertes Aryl; ein Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthaltender Heterozyklus; ein durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Aryl substituiertes Aryl oder Aralkyl substituierter Heterozyklus, und Acyl.
    16. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß als thiophiler Schwefelnucleophil Benzothiazol-2-thio, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol, Thioessigsäure, Benzylthiol oder Thiophenol eingesetzt wird 17. Oxoazetidin-Derivate der Formel worin R1 eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe darstellt und R3 für eine der folgenden Gruppen steht: Carboxy, geschütztes Carboxy, Ester, Säureamid, Säureanhydrid, Säurehalogenid, Säureazid und Carboxysalzgruppe, und -SR2 der Rest eines thiophilen Schwefelnucleophils ist.
    18. Oxoazetidin-Derivate nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel R2 für eine der folgenden Gruppen steht: Alkyl; substituiertes Alkyl; Aryl; substituiertes Aryl; ein Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthaltender Heterozyklus; ein durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Aryl, substituiertes Aryl- oder Aralkyl substituierter Heterozyklus, und Acyl.
    19. 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-essigsäure und deren Ester.
    20. 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-(phenylacetamido)-α-isopropen, 1-2-oxoazetidin-1-essigsäure und deren Ester.
    21. 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-phenylglycylamino-α-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-essigsäure und deren Ester.
    22. Verfahren zur Herstellung von bis-Derivatverbindungen der Formel dadurch gekennzeichnet, daß mindestens zwei Mol einer Oxoazetidin-Derivatverbindung der Formel worin R1 eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe darstellt und -SR2 den Rest eines thiophilen Schwefelnucleophiles darstellt, in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.
    23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallbicarbonat, Alkalimetallalkoxid, Silberoxid, Trialkylamin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Dimethylbenzylamin, einem basischen Ionenaustauscherharz und/ oder Pyridin als Base durchgeführt wird.
    24. bis-Derivatverbindungen der Formel worin R1 für eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe steht.
    25. Verfahren zur Herstellung von halogenierten Penam-Derivaten der Formel oder halogenierten Cepham-Derivaten der Formel und von Mischungen davon, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der folgenden Formeln: oder worin X ein Halogenatom darstellt und R1 für eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe steht, -SR2 den Rest eines thiophilen Schwefelnucleophils darstellt und R3 für eine der folgenden Gruppen steht: Carboxy, geschütztes Carboxy, Ester, Säureamid, Säureanhydrid, Säurehalogenid, Säureazid und Carboxysalzgruppe, mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird.
    26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem Halogen, Phosphorpentrachlorid, Thionylchlorid, Schwefelhalogenid, Schwefeldihalogenid, N-Halosuccinimid, Pyridiniumhydrobromidperbromid, N-Haloisocyanursäure, Phenyljodidchlorid und/oder Sulfenylhalogenid als Halogenierungsmittel durchgeführt wird.
    27. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, daß ein halogeniertes Penam-Derivat der Formel hergestell wird.
    28. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, daß ein halogeniertes Cepham-Derivat der Formel hergestellt wird.
    29. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukt eingesetzt wird.
    30. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukt eingesetzt wird.
    31. Cepham-Derivate der Formel worin X ein Halogenatom darstellt und R1 für eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe steht und R3 eine der folgenden Gruppen bedeutet: Carboxy, geschütztes Carboxy, Ester, Säureamid, Säureanhydrid, Säurehalogenid, Säureazid und Carboxysalzgruppe.
    32. Penam-Derivate der Formel worin X ein Halogenatom darstellt und R1 für eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe steht und 7 eine der folgenden Gruppen bedeutet: Carboy, geschütztes Carboxy, Ester, Säureamid, Säureanhydrid, Säurehalogenid, Säureazid und Carboxysalzgruppe.
    33. 7-Acylamino-3-halo-3-methylcepham-4-carbonsäure und deren Ester.
    34. 7-Phenylglycylamino-3-halo-3-methylcephem-4-carbonsäure und deren Ester.
    35. 7-(2-Phenoxyacetamido)-3-halo-3-methylcepham-4-carbonsäure und deren Ester.
    36. 6-Acylamino-2-methyl-2-halomethylpenam-3-carbonsäure und deren Ester.
    37. 6-Phenyl acetajnido - 2-1nethyl-2-halop enam-3-carbonsäure und deren Ester.
    38 6-Phenylglycylamino-2-methyl-2-halopenam-3-carbonsäure und deren Ester. -- 39. 6-Phenoxyacetamido-2-methyl-2-halopenam-3-carbonsäure und deren Ester.
    40. Verfahren zur Herstellung von halogenierten Penam-Derivaten der Formel oder halogenierten Cepham-Derivaten der Formel worin X für ein Halogenatom steht, oder von Mischungen davon, dadurch gekennzeichnet, daß ein oxidiertes Penam-Derivat der Formel worin R1 eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe darstellt und R3 für eine der folgenden Gruppen steht: Carboxy, geschütztes Carboxy, Ester, Säureamid, Säureanhydrid, Säurehalogenid, Säureazid und Carboxysalzgruppe, mit einem Halogenierungsmittel, daß zur Bildung von mindestens einem Halogenion befähigt ist, in Gegenwart einer stickstoffhaltigen Base umgesetzt wird.
    41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenierungsmittel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure verwendet wird.
    42. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 oder 41, dadurch gekennzeichnet, daß als stickstoffhaltige Baser Pyridin, Picolin, Collidin, Chinolin, Trimethylamin, Triäthylamin, Äthyldicyclohexylamin, Äthyldiisopropylamin, Ammoniak, Anilin, N-Methylanilin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Diäthyl-und/oder anilin, N-Phenylmorpholin /N,N-Dimethylbenzylamin verwendet wird.
    43. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß ein halogeniertes Penam-Derivat der Formel hergestellt wird.
    44. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß ein halogeniertes Cepham-Derivat der Formel hergestellt wird.
    45. Verfahren zur Herstellung von 2-Cephem- oder 3-Cephem-Derivatverbindungen der Formel worin R1 eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe darstellt, die gestrischelten Linien die alternativen Bindungen der 3-Cephem- oder 2-Cephem-Isomeren darstellen und R4 für Wasserstoff oder eine der folgenden Gruppen steht: Carboxy, geschütztes Carboxy, Ester, Säureamid, Säureanhydrid, Säurehalogenid, Säureazid und Carboxysalzgruppe, dadurch gekennzeichnet, daß ein halogeniertes Penam-Derivat der Formel oder ein halogeniertes Cepham-Derivat der Formel worin X für ein Halogenatom steht, R3 für eine der folgenden Gruppen steht: Carboxy, geschützts Carboxy, Ester, Säureamid, Säureanhydrid, Säurehalogenid, Säureazid und Carboxysalzgruppe, und R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder ein Gemisch dieser Verbindungen mit einem Halogenwasserstoffsäuren bindenden bzw. abspaltenden Mittel umgesetzt wird.
    46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenwasserstoffsäure abspaltendes Mittel ein Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallbicarbonat, Alkalimetallalkoxid, Alkalimetallacetat, Silberoxid, Trialkylamin, N,N-Dimethylanilin, N-Phenylmorpholin, N,N-Dimethylbenzylamin, Pyridin, Picolin, Collidin, Chinolin, ein quaternäres Ammoniumsalz, ein basisches Ionenaustauscherharz und/oder Lithiumhalogenid verwendet wird.
    47. Verfahren nach einem der Ansprüche 45 oder 46, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenwasserstoffsäuren abspaltende Mittel in einer ausreichender Menge verwendet wird, um die Reaktionskomponenten zu solvatisieren.
    48. Verfahren nacli einem der Ansprüche 45 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukt ein halogeniertes Penam-Derivat der Formel eingestD szt wird.
    49. Verfahren nach einem der Ansprüche 45 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukt ein halogeniertes Cepham-Derivat der Formel eingesetzt wird.
    50. Verfahren zur Herstellung von 2- oder 3-Cephem-Derivaten der Formel worin R1 eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe darstellt, die gestrichelten Linien die alternativen Bindungen der 3-Cephem- oder 2-Cephem-Isomeren darstellen und R4 für Wasserstoff oder eine der folgenden Gruppen steht: Carboxy, geschütztes Carboxy, Ester, Säureamid, Säureanhydrid, Säurehalogenid, Säureazid und Carboxysalzgruppe e dadurch gekennzeichnet, daß ein oxidiertes Penam-Derivat d.er Formel worin R3 für eine der folgenden Gruppen steht: Carboxy, geschütztes Carboxy, Ester, Säureamid, Säureanhydrid, Säurehalogenid, Säureazid und Carboxysalzgruppe, und R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat, mit einem Oxidationsmittel zu einem Penam-Derivat der Formel worin R1 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben haben oxidiert wird, das genannte oxidierte Penam-Derivat mit einem thiophilen Schwefelnucleophil unter Bildung einer Oxoazetidin-Derivatverbindung der Formel worin -S - R2 den Rest eines thiophilen Schwefelnucleo phils darstellt und R1,und R3 dl: gleiche Bedeutung wie oben haben, umgesetzt wird, die so erhaltene Oxoazetidin-Derivatverbindung mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung eines halogenierten Penam-Derivates der Formel oder eines halogenierten Cepham-Derivate der Formel worin X ein Halogenatom bedeutet, oder von Mischungen davon umgesetzt wird, -und das erhaltene halogenierte Derivat mit einem Halogenwasserstoffsäuren abspaltenden Mittel unter Bildung der genannten 2- oder 3- Cephem-Derivate umsetzt.
    51. Verfahren zur Herstellung von 2- oder 3-Cephem-Derivatverbindungen der Formel worin R1 eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe darstellt, die gestrichelten Linien die alternativen Bindungen der 3-Cephem- oder 2-Cephem-Isomeren darstellen und R4 für Wasserstoff oder eine der folgenden Gruppen steht: Carboxy, geschütztes Carboxy, Ester, Säureamid, Säureanhydrid, Säurehalogenid, Säureazid und Carbo::salzgruppe, dadurch gekennzeichnet, daß eine Penam-Derivatverbindung der Formel worin R3 für eine der folgenden Gruppen steht: Carboxy, geschütztes Carboxy, Ester, Säureamid, Säureanhydrid, Säurehalogenid, Säureazid und Carboxysalzgruppe, und R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat, mit einem Oxidationsmittel unter Bildung einer oxidierten Penam-Derivatverbindunge der Formel worin R1 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben haben, oxidiert wird, die erhaltene oxidierte Penam-Derivatverbindung mit einem Halogenierungsmittel, das zur Bildung von mindestens einem Halogenion befähigt ist, in Gegenwart einer stickstoffhaltigen Base umgesetzt wird unter Bildung von einem halogenierten Penam-Derivat der Formel oder einem halogenierten Cepham-Derivat der Formel worin X ein Halogenatom darstellt, oder von Mischungen davon, und so erhaltene halogenierte Verbindung oder Verbindungen mit einem Halogenwasserstoffsäuren abspaltenden Mittel unter Bildung der genannten 2- oder 3-Cephem-Derivatverbindungen umsetzt.
    52. Verfahren zur Herstellung von Oxoazetidin-Derivaten der Formel worin R1, R2 und R3 die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 11 haben, dadurch gekennzeichnet, das a) eine Verbindung der Formel worin R.1 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit einem Oxidationsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Verbindung eines Metalls der Gruppen Vb oder VIb des periodisci-ien Systems der Elemente oxidiert wird, und b) das erhaltene Penam-Derivat der Formel worin R1 und R3 die gleiche Bedeutung wie haben, mit einem thiophilen Schwefelnucleophil umgesetzt wird.
    53. Verbindungen der Formel worin R1 für eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe steht, und R3 eine der folgenden Gruppen darstellt: Carboxy, geschtitztes Carboxy, Ester, Säure amid, Säureanhydrid, Säurehalogenid, Säureazid und Carboxysalzgruppe, und Z einer folgenden Reste darstellt: oder 54. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R1 eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe darstellt und R3 für eine der folgenden Gruppen steht: Carboxy, geschütztes Carboxy, Ester, Säureamid, Säureanhydrid, Säurehalogenid, Säureazid und Carboxysalzgruppe, und Z einen der folgenden Rest darstellt: oder dadurch gekennzeichnet, daß ein oxidiertes Penam-Derivat der Formel: worin R1 und R3 die gleiche Be(leu1;ung wie oben haben, mit einem Halogenierungsmittel, das zur Bildung von mindestens einem Halogenion befähigt ist, in Gegenwart einer stickstoffhaltigen Base umgesetzt wird.
    55. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R1 und R3 und Z die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 54 haben, dadurch gekennzeichnet, daß ein Penam-Derivat der Formel worin R1 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit einem Oxidationsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Verbindung eines Metalls der Gruppe Vb oder VIb des periodischen Systems der Elemente oxidiert wird, wobei ein oxidiertes Penam-Derivat der Formel worin R1 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben haben, erhalten wird, und dieses oxidierte Penam-Derivat mit einem Halogenierungsmittel, daß zur Bildung von mindestens einem Halogenion befähigt ist, in Gegenwart einer stickstoffhaltigon Base umgesetzt wird.
    56. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin R1 und R3 und Z die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 54 haben, dadurch gekennzeichnet, daß eine der folgenden Verbindunge oder worin R1 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben haben und -,SR2 der Rest eines thiophilen Schwefelnucleophils ist, mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird.
    57. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, das a) ein oxidiertes Penam-Derivat der Formel worin R1 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit einem thiophilen Schwefelnucleophil unter Bildung einer Verbindung der Formel IV nach Anspruch 56 umgesetzt wird, gegebenenfalls die Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel V übergeführt wird, und b) die Verbindung der Formel IV oder V mit einen Halogenierungsmittel umgesetzt wird.
    58. Verfahren nach Ansprüchen 56 oder 57, dadurch gekennzeichnet, das a) eill Penam-Derivat der Formel worin R1 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben haben, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Verbindung eines Metalls der Gruppen Vb oder VIb des periodischen Systems der Elemente mit einem Oxidationsmittel oxidiert wird, um ein oxidiertes Penam-Derivat der Formel III gemäß Anspruch 57 herzustellen, und b) das erhaltene oxidierte Penam-Derivat der Formel III mit einem thiophilen- Schwefelnucleophil unter Bildung einer Verbindung der Formel IV gemäß Anspruch 57 ungesetzt und gegebenenfalls die erhaltene Vor.-bindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel V gemäß Anspruch 57 übergeführt wird, und c) die erhaltene Verbindung der Formel IV oder V mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird.
    59. Verfahren zur Herstellung von 2-Cephem oder 3-Cephem-Derivaten der Formel worin R1 eine substituierte oder unsubstituierte Aminogrunpe darstellt und R4 für Wasserstoff oder eine der folgenden Gruppen steht: Carboxy, geschütztes Carboxy, Ester, Säureamid, Säureanhydrid, Säurehalogenid, Säureazid und Carboxysalzgruppe, und die gestrichelten Linie alternative Doppelbindungen von der 2-Stellung oder der 3-Stellung für die 2-Cephem- oder 3-Cephem-Isomeren darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel VII: gemäß Anspruch 55 mit einem Halogenwasserstoffsäuren abspaltenden Mittel umgesetzt wird.
    60. Verfahren zur lierstellung von 2- oder 3-Cephem-Derivaten der Formel I gemäß Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, das a) eine Verbindung der Forrllel wor.in R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat und R7 für eine der folgenden Gruppen steht: Carboxy, geschütztes Carboxy, Ester, Säureamid, Säure an hydrid, Säurehalogenid, Säureazid und Carboxysalzgruppe, mit einem Halogenierungsmittel, das zur Bildung von mindestens einem Halogenion befähigt ist, in Gegenwart einer stickstoffhaltigen Base umgesetzt wird, und b) die erhaltene Verbindung der Formel VIII gemäß Anspruch 59 mit einem Halogenwasserstoffsäuren abspaltenden Mittel umgesetzt wird.
    61. Verfahren zur Herstellung von 2- oder 3-Cephem-Derivaten der Formel I gemäß Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, das a) eine Verbindung der Formeln oder worin X für ein Halogenatom steht> R1 eine sulstituierte oder unsubstituierte Aminogruppe darstellt, -SR2 den Rest eines thiophilen Schwefelnucleophils bedeutet, und R3 für eine der folgenden Gruppen steht: Carboxy, geschütztes Carboxy, Ester, Säure amid, Säureanhydrid, Säure halogenid, Säureazid und Carboxysalzg'ruppe, mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird und b) die erhaltene Verbindung der Formel VIII gemäß Anspruch 59 mit einem Halogenwasserstoffsäuren abspaltenden Mittel umgesetzt wird.
    62. Verfahren zur Herstellung von 2- oder 3-Cephem-Derivaten der Formel I gemäß Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, das a) ein oxidiertes Penam-Derivat der Formel worin R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat und R3 für eine der folgenden Gruppen steht: Carboxy, geschütztes Carboxy, Ester, Säureamid, Säureanhydrid, Säurehalogenid, Säureazid und Carboxysalzgruppe, mit einem thiophilen Schwefelnucleophil umgesetzt wird, um eilie Verbindung der Formel IV gemäß Anspruch 61 herzustellen, und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel V gemäß Anspruch 61 übergeführt wird, b) die erhaltene Verbindung der Formel IV oder V ist einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird, und c) die erhaltene Verbindung der Formel VIII gemäß Anspruch 59 mit einem Halogenwasserstoffsäuren als spaltenden llitte31 umgesetzt wird.
    63. Verfahren zur Herstellung von 2- oder 3-Cephem-Derivaten der Formel I gemäß Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, das a) eine Penam-Verbindung der Formel worin R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat und R3 für eine der folgenden Gruppen steht: Carboxy, geschütztes Carboxy, Ester, Säureamid, Säureanhydrid, Säurehalogenid, Säureazid und Carboxysalzgruppe, mit einem Oxidationsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Verbindung eines Metalls der Gruppe Vb oder VIb des periodischen Systems der Ele-- - - - - entfyoxidieft wird, und b) das oxidierte Penam-Derivat der Formel worin R1 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit einem Halogenierungsmittel, das zur Bildung von mindestens einem Halogenion befähigt ist, in Gegenwart einer stickstoffhaltigen Base umgesetzt wird, und c) die erhaltene Verbindung der Formel VIII gemäß Anspruch 59 mit einem Halogenwasserstoffsäuren abspaltenden Mittel umgesetzt wird.
    64. Verfahren zur Herstellung von 2- oder 3-Cephem-Derivaten der Formel I gemäß Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, das a-) ein Penam-Derivat der Formel worin Ri und R3 die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit einem Oxidationsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Verbindung eines Metalls der Gruppe Vb oder VIb des periodischen Systems der Elemente oxidiert wird, und b) das oxidierte Penam-Derivat der Formel III gemäß Anspruch 62 mit einem thiophilen Schwefelnucleophil unter Herstellung einer Verbindung der Formel IV gemäß Anspruch 62 umgesetzt wird, gegebenenfalls di erhaltene Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel V gemäß Anspruch 62 übergeführt wird, c) die erhaltene Verbindung s der Formel IV oder V mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird, und d) die erhaltene Verbindung der Formel VIII gemäß Anspruch 62 mit einem ITalogenwas 5 erstoffsäuren abspaltenden Mittel umgesetzt wird.
    65, Verfahren nach Ansprüchen 52, 55 oder 5S, dadurch gekennzeichnet, daß als Metallverbindung eines Elements der Gruppe Vb oder VIb Wolframsäure, Molybdänsäure, Vanadiumsäure oder ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalz davon oder ein Salz davon mit einer organischen Säure eingesetzt wird.
    66. Verfahren nach Ansprüchen 63 oder 64, dadurch gekennzeichnet, daß als Metallverbindung eines Elements der Gruppe Vb oder VIb Wolframsäure, Molybdänsäure, Vanadiumsäure oder ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalz davon oder ein Salz davon mit einer organischen Säure eingesetzt wird.
    67. Verfahren nach Ansprüchen 52, 55 oder 58, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation in wässrigem Medium durchgeführt wird.
    68, Verfahren nach Ansprüchen 63 oder 64, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation in wässrigem Medium durchgeführt wird.
    69. Verfahren nach Ansprüchen 52, 55 oder 58, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
    70. Verfahren, nach Ansprüchen 63 oder 64, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
    Verfahren nach Ansprüchen 52, 55 oder 58, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation bei Zimmertemperatur oder einer geringeren Temperatur durchgeführt wird.
    72. Verfahren nach Ansprüchen 63 oder 64, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation bei Zimmertemperatur oder eimer niedrigeren Temperatur durchgeführt wird.
    73.- Verfahren nach Ansprüchen 52, 57 oder 62, dadurch gekennu zeichnet, der die Reaktion mit einem, thiophilen Scllwefelnucleophil in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das befähigt ist die Reaktionskomponenten bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 150 °C zu lösen.
    74. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichent, daß die Reaktion mit einem thiophilen Schwefelnucleophil in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das befähigt ist die Reaktionskomponenten bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 150 °C zu lösen.
    75. Verfahren nach Ansprüchen 54, 55 oder 60, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenierungsmittel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure eingesetzt wird.
    76. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenierungsmittel Salzsäure, lBroriwassorstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure eingesetzt wird.
    77. Verfahren nach Ansprüchen, 59, 60 oder 61, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenwasserstoffsäuren abspaltende Mittel in einer solchen Menge eingesetzt wird, die ausreicht, um die Reaktionskomponenten, zu solvatisieren. ' 78. Verfahren nach Ansprüchen 62, 63 oder 64, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenwasserstoffsäuren abspaltende Mittel in einer solchen Menge eingesetzt wird, die ausreicht, um die Reaktionskomponenten zu solvatisieren.
    79. Verfahren nach Ansprüchen 52, 55 oder 64, dadurch gekennzeichnet, daß als Oxidationsmittel Persäuren, Salze von Persäuren oder Hydropersäuren eingesetzt werden.
    80. Verfahren nach Ansprüchen 54, 55 oder 60, dadurch gekennzeichn.et, daß die stickstoffhaltige Base in einer Menge von 1 -10 Ilol Base pro Mol Halogenierungsmittel eingesetzt wird.
    81. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, deß die stickstoffhaltige Base in einer Menge von 1 - 10 Mol Base pro Mol Halogenierungsmittel eingesetzt wird.
    82. Verfahren nach Ansprüchen 54, 55 oder 60, dadurch gekerinzeichnet, daß die stickstoffhaltige Base in einer Menge von 5.1 bis 10 Mol Base pro Mol Halogenierungsmittel ein gesetzt wird.
    33. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß die stickstoffhaltige Base in einer Menge von 5.1 bis 10 Mol 1 Base pro Mol Halogenierungsmittel eingesetzt wird.
    84. Verfahren nach Ansprüchen 54-, 55 oder 60, dadurch gekennzeichnet, daß die stickstoffhaltige Base in einer Menge von 3.0 bis 8.0 Mol Base pro Mo3. Halogenierungsmittel eingesetzt wird.
    85. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß die stIckstoffhaltige Base in einer Menge von 3.0 bis 8.0 Mol Base pro Mol Halogenierungsmittel eingesetzt wird.
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