DE2011376A1 - Cephalosporinverbindungen - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann
Dr. R. Koenigsberger - Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein Jun.
PATENTANWÄLTE
β MÖNCHEN Z,
TELEX 320979
BANKKONTO:
BANKHAUS H. AUFHÄUSER
Case 93-247 '. · s ·
Cephalosporin 112/123
Cephalosporin 112/123
Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex, Großbritannien
Cephalosporinverbindungen.
Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit einem verbesserten Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen. Insbesondere
befaßt sich die Erfindung mit- der Umwandlung von penidllinartigen
Verbindungen in cephalosporinartige Verbindungen.
Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung werden in bezug auf
Penicillansäure und Cepham bezeichnet.
Penicillansäure besitzt die folgende Struktur:
- CH,
COOH
und Cepham besitzt die folgende Struktur:
II
00 98 4 17 191 7
— 2 —
(vgl. J.A.C.S. 1962, 84*. 3400 und J.Chem. Soc. 1965, 5031).
(vgl. J.A.C.S. 1962, 84*. 3400 und J.Chem. Soc. 1965, 5031).
Der Ausdruck "Cephem" bezieht sich auf das Grundeephamgerüst
mit einer einfachen olefinischen Doppelbindung.
Cephalosporinantibiotika besitzen großes Interesse, da eine Anzahl
von ihnen in der Behandlung von Infektionen, die durch pathogene Bakterien verursacht werden und von denen einige gegenüber
anderen Antibiotika resistent sind, wertvolle Eigenschäften aufweisen. Penicillinverbindungen werden heute in größeren
Mengen in technischem Maßstab hergestellt als Cephalosporinverbindungen und duroh das laufend zunehmende Interesse an
Cephalosporinverbindungen ist es sehr wünschenswert, andere Verfahren zur Herstellung der letzteren zur Verfügung zu haben,
wie ein einfaches Verfahren zur Umwandlung von penicillinartigen Verbindungen in Cephalosporine.
Die vorliegende Erfindung^ befaßt sich daher hauptsächlich mit
dev Umwandlung von 6ß-Acylamidopenicillansäure-1~oxyd-estern in 7ß-Acylamido->3-methylceph-3-em-4-carbonsäureestern.
In der US-Patentschrift 3 275 626 wird ein allgemeines Verfahren zur Herstellung antibiotisch wirkender Verbindungen einschließlich
der Cephalosporine, beschrieben,' das darin besteht, daß man sogenanntes Penicillinsulfoxyd unter sauren Bedingungen auf
eine Temperatur von oa. 100 bis ca. 1750C erhitzt.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung 13t ein neues Verfahren zur Umlagerung von Penicillinverbindungen in Cephalosporinverh
1. ndungen. "Rä ward« gef"uncleny *&.& rl ie TTslsger^r-g in guter
Ausbeute durch bestimmte Verbindungen, die als Salze oder Komplexe vorliegen, bewirkt wird.
In vielen Fällen kann das Verfahren mit Leichtigkeit und Wirtschaftlichkeit
durchgeführt werden. Es ist nicht in jedem Fall sicher, ob sie wahre Salze oder Komplexe sind. Beispielsweise
liefert die Umsetzung von Pyridin mit Orthophosphorsäure ein
kristallines Material, das die Analyse C5H5N.2H~P0, aufweist.
009841/1917
Zur Erleichterung werden diese Verbindungen als Salze be
schrieben, obgleich bemerkt werden soll, daß der Ausdruck
"Salze" durch den Ausdruck "Komplexe" ausgetauscht werden
kann. Weiterhin kann unter den Reaktionsbedingungen das Salz oder der Komplex in dissoziierter Form vorliegen!
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird
ein Verfahren zur Herstellung von Tß-Acylamido-r'-methylceph-
3-em-4-carbonsäureestem geliefert, daß dadurch gekennzeichnet
ist, daß- ein Gß-Acylamidopenicillansäure-i-oxyd-ester (der.
im folgenden als Penicillinoxyd bezeichnet wird) in einem im
wesentlichen inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart
eines Salzes einer Base, die Stickstoff enthält, und einen
pKb-Wert von nicht weniger als 4/und einer Säure umgelagert
wird, wobei das Salz in der Reaktionsmischung in situ gebildet werden kann. Die Säure kann beispielsweise eine organische
Sulfonsäure, eine Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure sein.
Die organische Sulfonsäure kann beispielsweise eiic Kohlenwasserstoff-
(beispielsweise Alkyl, Aralkyl oder Aryl)sulfonsäure
sein (beispielsweise Kethansulfonsäure, Toluol-p-sulfon-
säure, p-Xylolsulfonsäure oder lIaphthalin-2-sulfonsäure),
oder eine. Pyridylsulfonsäure.
Die Phosphorsäure kann Orthophosphorsäure,. Polyphqsphorsäure,
Pyrophosphorsäure oder phosphorige Säure.sein oder sie kann
eine Phosphonsäure sein. Die Phosphorsäure kann-"-eine ali- ,
phatische, araliphatische oder ArylphosphonsMure sein. Die
aliphatIsche, araliphatische oder Ary!gruppe einer solchen
Phosphonsäure .kann eine Kohlenwasserstoffgruppe (beispiels-Wfeiö€;
tint· Ti-J €-»"ir j ge ΑΊΛτνΙ—, !"hcnyl-nicdriccücyl cucx1 riio—
nylgruppe) sein oder eine Kohlenwasserstpffgruppe,- die substituiert ist, beispielsv/eise durch ein-Halogenatom, oder durch
. eine liitrogruppe. Beispiele für aliphatische Phosphonsäuren
schließen-jeln die niedrigen Alkyl .und substituierten (bei-δρΐεΙεΛττεΙείβ:
du.vch,Halogen) liiedrigalkylphqsphonsäureTi v;ie .
Methanph'osphonsäurej Athanphosphonsäure, Diehlormethanphos-2richlormethaHphospiionsäure
und Jodme- -
0 09 841/19 17 . .
thanphosphonsäure. Beispiele von Ary!phosphonsäuren schließen
die Benzol- und substituierten ("beispielsweise durch Halogen oder Nitro), Benzolphosphonsäuren ein, beispielsweise Brombenzolphosphonsäuren
und Nitrobenzolphosphonsäuren.
Die Stickstoffbase kann entweder anorganischer oder organischer*
Natur sein. Der Ausdruck "Stickstoffbase" wie er hierin veiwendet
wird, ist eine einfache Bezeichnung für eine basische Verbindung, die Stickstoff enthält, die auch andere Heteroatome,
beispielsweise Sauerstoff, enthalten kann. Es wird bevorzugt, organische Amine zu verwenden. Basen, die verwendet werden können,
haben einen pKb-Protonierungswert, der nicht unter 4 liegt (d.h. in V/asser bei 250C bestimmt). Die Base kann eine polyfunktionel-Ie
Base sein, die eine Stickstoff-Punktion mit einem derartigen pKb-Wert für die erste Protonierungsstufe besitzt. Die bevorzugten
Basen haben einen pKb-Wert in Wasser, der nicbt geringer als 7 ist.
Die organische Base kann primär, sekundär oder tertr'.är sein. Es
wird jedoch bevorzugt schwache tertiäre organische Basen zu verwenden. Beispiele solcher tertiären organischen Basen sind ungesättigte
heterocyclische Basen , wie Pyridin, Chinolin, Isochinolin, Benzimidazol und Homologe davon, beispielsweise die al—
kylsubstituierten Pyridine und Chinoline, wie die α-, ß- und V-Picoline und 2- und 4-Methylchlnoline. Andere substituierte
heterocyclische Basen, die verwendet werden können, schließen solche ein, die durch Halogen (beispielsweise Chlor oder Brom),
Acyl (beispielsweise Formyl oder Acetyl), Acylamido (beispielsweise
Acetamido), Cyano, Carboxy, Aldoximino und ähnliche substi-· tuicrt Rind.
Andere organische Basen, die verwendet werden können, schließen ein Anilin und am Kern substituierte Aniline, wie Halogenaniline
(beispielsweise o-Chloranilin, m-Chloranilin und p-Chloranilin);
niedrige Alkylaniline (beispielsweise o-Methylanilin und
m-Methy!anilin); Hydroxy- und niedrige Alkoxyaniline (beispielsweise o-Methoxyanilin und m-Hydroxyanilin); Nitroaniline (beispielsweise
m-Nitroanilin) und Carboxyaniline (beispielsweise
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DT.-Car Td oxy anilin) wie auch IT-ITi edrigalkylani line (beispielsweise
IT-Methylanilin).·
Bevorzugte Klassen von Salzen organischer Basen sind solche, die durch Umsetzung einer Phosphorsäure oder einer SuIfonsäure mit
einer Stickstoffbase, beispielsweise in im wesentlichen molaren Äquivalenten erhalten werden. Vorteilhafte Ergebnisse vmrden bei
dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten, wenn man Salze von Orthophosphorsäure
oder eine Phosphonsäure. als Katalysator verwendete.
Beispiele von Phosphonsäuren sind die aliphatischen und Ary!phosphonsäuren,
wie sie oben beschrieben wurden·
Eine andere Klasse bevorzugter Salze ist die,.die man erhält,
wenn man im wesentlichen molare Äquivalente einer Säure mit einer aromatischen heterocyclischen tertiären organischen Stickstoffbase
umsetzt, Vorteilhafte Rlrgebnisse wurden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten, wenn man Salze von Pyridin, Chiiiolin,
Isochinolin oder Derivaten davon, die durch Niedrigalkyl, Halogen,
Acyl, Acylamido, Cyano, larboxy oder Aldoximino substituiert
waren, als Katalysatoren verwendete.
Besonders bevorzugte Salze der Stickstoffbasen sind solche, die
.durch Umsetzung einer Phosphorsäure mit .einer aromatischen hete- rocyclischen
tertiären organischen Stickstoffbase erhalten werden, besonders in im wesentlichen molaren Äquivalenten. Vorteilhafte
Ergebnisse wurden bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten,
wenn man Salze von Orthophosphorsäure oder von Phosphonsäure mit Pyridin, Chinolin, Isochinolin oder einer solchen Base,
die substituiert war, beispielsweise durch Hiedrigalkyl, Halogen,
Acyl, Äcyiamiuo, Cyano, Carboxy oder· Aldoximino, verwendete.
Solche wertvollen Katalysatoren schließen ein Pyridin-, 2-Methyl-
und 4-Methylpyridin-, Isochinolin-und Chinolinsalze von Orthophosphorsäure,
Methanphosphonsäire, Äthanphosphonsäure, Jodme- .;
thanphosphonsäure, Dichlormethanphosphonsäure, Trichiormethanphosphonsäure,
Brombenzolphosphonsäure und Nitrobenzolphosphonsäure«
1/19
Die Salze, die "bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden
können, können durch ein Mengenverhältnis der Säure und der Base gebildet werden, so, daß eine oder mehr der Säurefunktion(en)
durch die Base genau neutralisiert wird. Im allgemeinen wird es bevorzugt, Moläquivalente der Base und der Säure zu verwenden.
Gewünsentenfalls können jedoch molare Anteile anders als sie
oben angegeben wurden, verwendet werden, beispielsweise kami
man eine geringere als die molare Menge der Sticketoffbase einsetzen,
so daß zusätzlich zu dem Salz der Katalysator auch noch etwas freie Säure enthält. Alternativ kann man mehr als die molare
Menge der Stickstoffbase verwenden, wobei man ein Salz erhält,
fc dessen durchschnittliche Zusammensetzung einem Zwischenprodukt entspricht, das zwischen einem Mono- oder Di- (Stickstoffbase)
Salz liegt. Die Base kann im Überschuß vorhanden sein, bezogen auf die gesamte molare Menge, die erforderlich ist, um die Säurefunktion
(en) zu neutralisieren, aber sie sollte nicht in zu großem Überschuß verwendet werden, beispielsweise eollte sie
im allgemeinen nicht in Mengen verwendet werden, die einen "5-molaren
Überschuß überschreiten und mehr, und folglioh schließt
dies die Verwendung der Base als Lösungsmittel bei der Umsetzung aus.
Das optimale Verhältnis von Säure zu Base hängt von verschiedenen
Paktoren ab, wie der Art der Säure und der Base, wie auch W der Art des Penicillinoxyds. Das optimale Verhälxnis kann durch
Vorversuche und Vorexperimente bestimmt werden.
Ein bevorzugtes Salz für die Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist das, daß man in situ in der Reaktionsmischung
durch Umsetzung von im wesentlichen Moläquivalenten von PyridiTi,
und Orthophosphorsäure erhält. Andere bevorzugte Salze für die Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden aus Pyridin
und Dichlormethanphosphonsäure gebildet. Eines wird erhalten, indem man im wesentlichen Moläquivalente von Pyridin und Dichlormethanphoshonsäure
umsetzt und es wird im folgenden als MonopyridiniumdichlormetLanphosphonat bezeichnet. Ein anderes
wird erhalten durch Umsetzung von im wesentlichen 2 Mol Pyridin mit 1 Mol Phosphonsäure und es wird im fol-
009841 /1917
. _ 7 -denals Dipyridiniumdiohlormethanphosphonat bezeichnet.
Salze, die von einer Stickstoffbase, deren pKh-Wert nicht kleiner
als 4 lind einer Phosphonsäure gebildet" werden, sind neue
Verbindungen und sie "bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden
Erfindung. Die Phosphonsäure ist vorzugsweise eine niedrige Alkan-* Halo^en-niedrige-alkanphosphonsäure.. Die neuen
Verbindungen schließen ein Pyridintrichloriiiethanphosphonat,
N-Methy!anilin-trichlormethanphosphonat, Bis-(benzylammonium)-triehlorraethanphosphonat,
α-Pi c olinium-tri chlormethanphosphonat,
Pyridinium-o-brombenzolphosphonat., Monopyridiniuin-dichiormethanphosphonat,
Monoisochinolin-dichlormethanphosphonat und Mono-J-methylisochinoliniuffl-dichlormethanphOsphonat.
MonOpyridlnium-dichlormethanphosphonat kann geeigneterv/eise
hergestellt werden,, indem man Pyridin langsam zu einer Lösung
don Dichlormethanphosphonsäure in einem polaren lösungsmittel ("beispielsweise einem Keton, wie Aceton oder einem niedrigen
Alkanol, wie Methanol*, Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol)
zugibt.'Monopyridiniuia-dichlormethanphosphonat ist ein
stabiler farbloser kristalliner Peststoff, der bei 142 bis 1450C schmilzt.
Andere bevorzugte Salze werden in den Beispielen offenbart.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt, da man die Reaktionsbedingungen, wie
die Temperatur, genauer kontrollieren möchte. Im allgemeinen wird das Penicillinoxyd in dem organischen Lösungsmittel ge-
oxyd, das bei dem Verfahren verwendet wird und gegenüber der
Cephalosporinverbindung, die bei dem Verfahren gebildet wird. Im wesentlichen inert sein.
Lösungsmittel, die verwendet werden können, schließen jene
ein, die in der US-Patentschrift 3 275 626 und in anderen
0 ϋ B 8 k 1 / 1 9 1 7 . aA& Original
Publikationen, die die ümlagerungsreaktion beschreiben, erwähnt
sind. Jedoch sind besonders geeignete Lösungsmittel Ketone, die von 75 bis 1200G (beispielsweise 100 bis 1200C), Ester, die von
75 bis HO0C (beispielsweise von 100 bis 1300C) sieden, Dioxan
und Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme). Beispiele von diesen
Ketonen und Estern, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind aliphatisch^ Ketone und Ester,
die einen geeigneten Siedepunkt haben, einschließlich Ä'thylmethylketon,
Isobutylmethylketon, Methyl-n-propylketon, n-Propylacetat,
n-Butylacetat, Isobutyl-acetat, sec.-Butylacetat und
Diäthylcarbonat.
Die Zeit, die erforderlich ist, um optimale Ausbeuten bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zu erhalten, hängt von dem besonderen
gewählten Lösungsmittel ab. Die Umlagerungen werden geeigneterweise bei dem Siedepunkt des gewählteil Lösungsmittels ausgeführt
und für solche Lösungsmittel, die in dem niedrigen Teil des oben angegebenen Bereiches sieden, können entsprechend längere
Reaktionszeiten, beispielsweise bis zu 48 Stunden, erforderlich sein, verglichen mit solchen Lösungsmittel!:, die bei
höheren Temperaturen sieden. Umlagerungen in Dioxan erfordern im allgemeinen 7 bis 15 Stunden, um die besten Ergebnisse zu
erhalten, wohingegen Umlagerungen, die in Methylisobutylketon
ausgeführt werden, im allgemeinen Zeiten von 1 bis 8 Stunden erfordern. Die Ausbeuten bei den Umlagerungen hängen zwar in geringerem
Maße auch von der Konzentration des Katalysators in dem Lösungsmittel ab, so sind entsprechend längere Reaktionszeiten
erforderlich- für niedrigere Katalysatorkonzentrationen.
Es ist besonders bevorzugt, Dioxan als organisches Lösungsmittel
zu verwenden, Pen j ei 31 inosryäe können in diesem Lö Düngemittel in
hoher Konzentration gelöst werden und im allgemeinen fällt die Ausbeute durch Zunahme der Konzentration im Bereich von 35 %
nicht ab.
Die Menge des verwendeten Salzes sollte im allgemeinen 1,0 Mol l
pro Mol Penicillinoxyd nicht tiberschreiten. Es ist jedoch be- · vorzugt, Salze in Verhältnissen von 0,01 bis 0,2 Mol pro Mol
009841/1917
- 9 Penicillinoxyd zu verwenden. *
Die Salze, die "bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet
werden, zeigen relativ geringe Farbe während der Umlagerung,, verglichen mit .ähnlichen Umlagerungen, die.in Gegenwart eines
sauren Katalysators, wie einer Kohlenwasserstoffsulfonsäure,
ausgeführt werden. Nebenprodukte, die im allgemeinen durch solche
sauren Katalysatoren gebildet werden, treten offensichtlich nur in geringem Maße auf und die Verwendung der Salze hat den
praktischen Vorteil, daß unter den "bevorzugten Bedingungen es
nicht nötig ist, Reagentien zum Entfärben zu verwenden und Mittel
zum Binden der Säure, "bevor das Reaktionslösungsmittel entfernt wird.
Der geeignete Zeitabschnitt für eine besondere Reaktion kann
bestimmt werden, indem man die Reaktionsiösung mit einem oder mehreren der folgenden Verfahren prüft.
1. DünnschichtChromatographie, beispielsweise an Silicagel, Entwickeln mit einer 2:1-Mischung von Benzol und Äthylacetat und
Sichtbarmachen der Flecken durch Behandlung mit einer Jod/Azidlösung
(Russell, Nature, 1960, 186, 788). Wird beispielsweise
als Ausgangsmaterial der 2,2,2-Triphloräthylester des 6ß-Phenylacetamido-penicillänsäure-1ß-oxydes
verwendet, zeigt das Produkt (Rp 0,65) eine orange/braune Farbe, wohingegen das Ausgangsmaterial
(Rp 0,5) eine dunkelgelbe Farbe aufweist.
2. Bestimmung der Rotation nach geeigneter Verdünnungder Reaktionsmischung
mit beispielsweise Chloroform. Verwendet man das gleiche Ausgangsmaterial, wie in 1., so fällt die Rotation auf
ungefähr ein Drittel bis ein Viertel iiix-es urspriLtigllöiieii Wertes
ab.
3. Bestimmung· des Ultraviolettspektrums einer Probe der Reaktionsmischung, die mit Äthylalkohol passend verdünnt wurde. Verwendet
man das gleiche Ausgangsmaterial wie in 1. ,. so steigt der be- ,
rechnete Wert für -J\fo bei 264 nm auf ungefähr 100 bei einer
1cm
009841/1917
OmomAL
erfolgreichen Reaktion. Absorptionsmaxima bei höheren Wellenlängen
sind verzugsweise niedrig oder nicht vorhanden. Diese Bestimmung kann dann nicht angewendet werden, wenn Ketone als
Lösungsmittel in dem Reaktionsmedium verwendet werden.
Obgleich zufriedenstellende Ausbeuten erreicht werden, wenn man die Reaktion bei normalem Rückfluß ausführt, kann es möglich
sein, daß, die Ausbeuten zu verbessern, indem ein Trocknungs- bzw. wasserbindendes Mittel (beispielsweise Aluminiumoxyd,
Calciumoxyd, Natriumhydroxyd oder Molekularsiebe) verwendet das gegenüber dem Lösungsmittel bei den Rückflußbedingungen
inert ist, um das Wasser, das während der Reaktion gebildet wurde, zu entfernen. Alternativ kann das während der Reaktion
gebildete Wasser durch die Verwendung einer Fraktioniersäule
entfernt werden, wobei das gebildete Wasser durch fraktionierte Destillation entfernt wird.
Nach Beendigung der Umsetzung kann das Salz entweder vor oder nach dem Aufkonzentrleren der Reaktionsmischung entfernt werden.
Wenn dias Reaktionslösungsmittel mit Wasser nicht mischbar ist, kann das Salz durch einfaches Waschverfahren entfernt
werden. Auf der anderen Seite wenn das Reaktionsmedium mit Wasser mischbar ist, besteht eine passende Reinigungsmethode
darin, das Reaktionslösungsmittel zu entfernen (dies kann dadurch erreicht werden, daß man unter vermindertem Druck destilliert)
und dann den Rückstand durch ein übliches Verfahren,beispielsweise
durch Chromatographie an Sllicagel zu reinigen.
Ec wurde gefunden, daß der Grau, eier sJiriwaridJung, der durch das
erfindungsgemäße Verfahren erreicht wird, so sein kann, daß komplizierte Reinigungsverfahren vermieden werden und daß das
Produkt in einer im wesentlichen reinen Form nach einem einfachen Kristallisationsvorgang erhalten wird.
Vorzugsweise jedoch wird das Produkt isoliert, indem man die Reaktionsmischung in Wasser gibt, das Produkt abfiltriert und
009841/1917 ßAD
gewünschtenfalls dieses durch Umkristallisation aus , oder
Aufschlämmen in einem geeigneten lösungsmittel weiter reinigt.
Verwendet man bevorzugte Katalysatoren, beispielsweise Pyridiniumphosphat
oder Monopyridinium-dichlormethanphosphonat in
Dioxanlösung, kann es ausreichend sein, nur das lösungsmittel
abzudestillieren und das Produkt aus einen geeigneten lösungsmittel
zu kristallisieren, um in hoher Ausbeute ein im weaentlichen
reines Produkt zu erhalten.
Eine Stufe zur Entfernung von Verfärbungen, beispielsweise
durch Behandeln mit Aktivkohle, kann eingesetzt werden. Dies ist jedoch im allgemeinen bei den bevorzugten Reaktionsbedingungen
bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht nötig.
Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial
verwendete Penicillinoxyd kann von einem Salz der 6ß-Phenylaeetamido-penicillansäure
oder der öß-Phenoxyacetamido-penicillan-Bäure
abstammen, die beispielsweise durch ein Eermentierungsverfahren,
Veresterung der Carboxylgruppe in der '-Stellung
der Penicillansäure und Oxydation des Schwefelatoms in 1-Stellung
erhalten werden. Alternativ kann das Penicillinoxyd aus 66-Auinopenicillansäure durch Acylierung der Äminogruppe in
der 6-Stellung, Veresterung der Carboxylgruppe in der 3-Stellung
und Oxydation des Schwefels in der 1-Stellung erhalten
werden.
Die Oxydation kann ausgeführt werden, wie es von Chow, Hall and Hoover (J.Org. Chem. 1962, 27. 1381) beschrieben ist. Die Penicillinverbindung
wird mit dem Oxydationsmittel in einer Menge vermischt, so daß wenigstens ein Atom von aktiven Sauerstoff
pro-Atom des Thiazolidinschwefels vorhanden ist. Geeignete
Oxydationsmittel schließen ein meta-Perjodsäure, Peressigsäuie,
Monoperphthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure und tert.-Butylhypochlorit,
wobei das letztere vorzugsweise in einer Mischung mit
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Giner schwachen Base, beispielsweise Pyridin, verwendet wird.
Ein Überschuß an Oxydationsmittel kann zu der Bildung von 1,1-Dioxyd führen. Das 1-Oxyd kann in der α- und/oder ß-]?orm erhalten
werden.
Acylgruppen in der 6ß-Aminostellung des Penicillinoxydes können ♦
Jede gewünschte Acylgruppe sein, aber vorzugsweise sollten sie
unter den Umlagerungsbedingungen einigermaßen stabil sein. Geeigneterweise ist die Acylgruppe in der 6ß-Stellung eine solche
eines Penicillins, die beim Fermentationsverfahren erhalten wird, beispielsweise Phenylacetyl oder Phenoxyacetyl. Solch eine Gruppe.
^ kann nicht die gewünschte Gruppe in dem Cephalosporinendprodukt sein, aber dies kann man dadurch erreichen, indem man Umwandlungen,
wie sie weiter unten beschrieben werden, vornimmt. Eine andere Acylgruppe, die geeigneterweise verwendet werden kann, ist
die lOrmylgruppe.
Alternativ kann die Acylgruppe in der 6ß-Stellung des Penicillinoxyds
die sein, die in der C^phalosporinverbindung gewünscht ist;
beispielsweise'eine Thienylacetyl- oder Phenylglyoxyl^ruppe oder
sie kann ein Vorläufer für die gewünschte Acylgruppe sein, beispielsweise eine Acylgruppe, die geschützte funktionelle Gruppen
. . wie eine geschützte Aminogruppe enthält. Ein Beispiel einer 30I-chen
Acylgruppe ist eine geschützte a-Aminophenylacetylgruppe.
Die Aminschutzgruppe ist geeigneterweise eine, die nachfolgend
durch Reduktion oder.Hydrolyse abgespalten werden kann, ohne daß
der Rest des Moleküls, besonders die Lactam- und 7ß-Amidobindungen
der entstehenden Cephalosporinverbindung angegriffen werden. Eine ähnlicno Schutzgruppe icann ebenfalls als Vereeterungsgruppe
in der 3-COOH-Stellung verwendet werden und beide Gruppen können
gleichzeitig wie unten beschrieben entfernt werden. Ein geeignetes Verfahren besteht darin, beide Gruppen in der letzten Stufe
des mehrstufigen Verfahrens zu entfernen. Geschützte Gruppen schließen ein Urethan, Arylmethyl (beispielsweise Trityl)-amino,
Arylmethylenamino, ßulfenylamino und Enaminarten. Solche Gruppen
können im allgemeinen mit einem oder mehreren Reageutien entfernt
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BAD ORIGINAL
werden, ausgewählt aus verdünnten Miheralsäuren, beispielsweise
verdünnte Chlorwasserstoffsäure, konzentrierte organische
Säuren, beispielsweise konzentrierte Essigsäure, Trifluoressigsäure
und flüssigen Bromwasserstoff, bei sehr niedrigen Temperaturen, beispielsweise -800C. Eine geeignete Schutzgruppe
ist die tertiäre Butoxycarbonylgruppe, die leicht durch Hydrolyse mit verdünnter Mineralsäure, beispielsweise verdünnter
Chlorwasserstoffsäure oder vorzugsweise mit einer starken
. organischen Säure (beispielsweise Ameisensäure oder Trifluoressigsäure)
entfernt werden kann, beispielsweise bei einer Temperatur von 0 bis 4O0C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur
(15 bis 250C). Eine audere geeignete Schutzgruppe ist die
2,2,2-Iriehloräthoxycarbonylgruppe, die durch ein Igens, wie
Zink in Essigsäure, Ameisensäure« einen niedrigen Alkohol
oder Pyridin abgespalten werden kann. ·. ·
Der Ester der Penicillansäure wird-"vorzugsweise mit einem Alkohol
oder einem Phenol gebildet, die leicht abgespalten wer-*
rlen können, beispielsweise'durch Hydrolyse oder .Reduktion, während
einer-späteren Stufe, um nachfolgend die gebildete Ceph-3-em-verbindung
als freie Säure zu liefern. Alkohol-und Phenolreste,
die leicht abgespalten werden können, schließen solche ein, die elektronenanziehende Substituenten, beispielsweise
SuIfo^gruppen ' veresterte Carboxylgruppen enthalten,
wobei diese Gruppen nachfolgend durch alkalische Reagentien
abgespalten werden können.· Benzyl und o-Benzyloxyphenoxy-estergruppen
können durch Hydrogenolyse abgespalten werden, obgleich hierbei Vergiftung des Katalysators auftreten kann.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Entfernung ist die Spaltung
mit Säure imrJ fTruppsTs. 3te rJurch.- saure Spaltung - ßntffirn-fc. wst*-
den können, sind Adamantyl, tert.-Butyl, Benzy!gruppen, wie
Anisyl und et ie Reste von Alkanolen, die in der α-Stellung
Elektronendonatoren enthalten, wie Acyloxy, Alkoxy, Benzöyloxy, substituierte Benzoyloxy, Halogen, Alkylthio, Phenyl,
Alkoxyphenyl oder aromatische Heterocyclen.
- · ' . 8ÄD OFHGlMAL 0 0 9.8-4 1 /1917
Diese Reste können sich von Benzylalkoholen, wie p-Methoxybenzylalkohol,
Di-p-methoxyphenylmethanol, Triphenylmethanol, Diphenylmethanol,Benzoyloxymethanol,
Benzoylmethanol, p-Nitrobenzylalkohol und !Furfurylalkohol ableiten.
Alkoholgruppen, die nachfolgend mit einem Reduktionsmittel leicht abgespaltei werden können, sind solche, die sich von 2,2,2-Trihalogenäthanol,
"beispielsweise 2,2,2-Trichloräthanol, p-Iiitrobenzylalkohol
oder 4-Pyridylmethanol, ableiten. 2,2,2-Irihalogenäthylgruppen
können zweckmäßig durch Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedrigen Alkohol oder Zink/Pyridin oder durch
Chrom-II-reagentien entfernt werden. p-Mtrobenzylgruppen werden
zweckmäßigerweise durch Hydrogenolyse und 4-Pyridylmethylgruppen
zweckmäßigerweise durch elektrolytische Reduktion entfernt.
Wo die Estergruppe nachfolgend durch eine durch Säure katalysierte
Reaktion entfernt wird, kann dies .dadurch erreicht werden, daß man Ameisensäure oder Trifluoressigsäure (vorzugsweise in
Verbindung mit Anisol) oder alternativ Chlorwasserstoffsäure,
beispielsweise in Mischung mit Essigsäure verwendet.
Es wird besonders bevorzugt, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren solche Penicillinoxyde zu verwenden, die eine Diphenylmethoxycarbonyl-,
eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, eine tert.-Butoxycarbonyl-,
eine p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, Benzoylmethoxycarbonyl-
oder p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe in der 3-Stellung
besitzen, da die Ceph-3-em-verbindungen, die von Estern
dieser Art gebildet werden, offensichtlich bei der Veresterungsreaktion keine bemerkenswerte Δ^-^Δ -Isomerisierung eingehen.
Wo das Produkt der Umlagerung eine 7ß-Acylamidoceph-3-em-verbin>dung
ist, die nicht die gewünschte Acylgruppe enthält, kann die
7ß-Acylamidoverbindung N-entacetyliert werden, gewünschten!alls
nach Umsetzungen an anderen Stellen des Moleküls, um die entsprechende
7ß-Aminoverbindung zu liefern und die letztere kann mit einem geeigneten Acylierungsmittel acjliert werden.
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Verfahren zur N-Entacetylierung von Cephalosporinderivaten, die ·
eine 7ß-Acylamidogruppe "besitzen, sind "bekannt und geeignete
Verfahren bestehen darin, daß man einen 7ß-Acylamidoceph-3-em-4-carbonsäureester
mit einem Imid-Halogenid-bildenden Mittel
behandelt, das so erhaltene Imid-Halogenid in den Iminoäther
überführt und den letzteren zersetzt. Gewünschtenfalls kann die
Estergruppe durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abgespalten werden,
wobei die 4-Carbonsäure erhalten wird.
Geeignete leicht abspaltbare Estergruppen sind oben beschrieben.
Geeignete Imid-Halogenid-bildende Verbindungen schließen Säurehalogenide
ein, die sich von Phosphorsäuren ableiten. Die bevor- (j
zugten Verbindungen sind die Chloride, wie beispielsweise Phosphor oxy chlor id oder Phosphorpentachlorid.
Das Verfahren zur N-Entacetylierung wird in weiteren Einzelheiten
in der belgischen Patentschrift 7Ϊ9 712 beschrieben. Die
N-Entformylierung einer 7ß-3?ormamidogruppe kann mit Mineralsäuren
bei einer Temperatur von -15 bis 10O0C, vorzugsweise +15 bis
400C, durchgeführt werden. Ein geeignetes Reagens für die N-Entfonnylierung
ist konzentrierte Chlorwasserstoffsäure in Methanol
oder vorzugsweise in Dioxan oder Tetrahydrofuran, da unerwünschte Transveresterungs'reaktionen, die in Methanol auftreten
können, in dem letzteren Lösungsmittel vermieden werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch
zu beschränken·
In den Beispielen wurde, wenn nichts anderes angegeben, die
DünnschichtChromatographie (TLC) an Silicagcl durch£Rführt. Vnbei
man eine Mischung von Benzol und Äthylacetat (2:1) als Lösungsmittel
zun. Entwickeln verwendete und die Flecken mit Jod/
Azidlösung sichtbar machte.
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2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamido-penicillanat-1ß-oxyd
(19,28 g, 40 mMol) wurden in warmem Dioxan (400 ml) gelöst. Pyridinphosphat (G5H5N.2H,PO.; 0,0704 g, 2,56 mMol) wurde zugefügt
und die Lösung wurde am Rückfluß 16 Stunden in einer Apparatur erhitzt, die so entworfen war, daß das kondensierte Lösungsmittel
durch Calciumoxyd (4 "bis'ii'mesn^1 ca. 40 g) geleitet wurde,
bevor es in da3 Reaktionsgefäß wieder eintrat.
Die gekühlte Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft.,
wobei man eine gummiartige Masse erhielt, die mit warmem Äthylb
alkohol (technischer denaturierter Sprit [IMS]2O ml; "industrial methylated spirits (IMS)) behandelt wurde. Ein Feststoff kristallisierte
und die Mischung wurde 3 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt und filtriert. Der gesammelte Peststoff wurde mit IMS
(',0 ml) und Diäthyläther (20 ml) gewaschen und getrocknet, wobei
man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenylaoetamidoceph-3-em-4-carboxylat
erhielt (12,4 g, 66,9 1» der Theorie), [al-p + 51,9°
(C, 1,0 in CHCl5), F. = 162 bis 164°.
Eine zweite Charge (1,65 g, ,9 $ der Theorie) wurde aus den Mutterlaugen
erhalten. [a]D * 52,6° (C, 1,0 in CHCl5), Fp. =160
• - . bis 161°.
P Beispiel 2
Eine Mischung von 2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamido-penicil lanat-1ß-oxyd (4,82 g, 10 mMol),'Pyridin (0,078 g, 1 mMol),
Orthophosphorsäure (spezifisches Gewicht 1,75, 0,112 g, 1 mMol) ur.d Iccbutvlrncthylirctcn (200 ml) vurdfi s.ir. Γ;ί5ρ.κτ.:υί.'>
Ζ> ·Μ»ΐΐϋ!·3.·πι zum
Sieden erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und dann i&i"t Wasser
(1 χ 100 ml, 1 χ 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der entstehende gummiar
tige Rückstand in Äthylalkohol (IMS, 20 ml) gelöst.
Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand wurde mit Äthylalkohol (IMS, 15 ml) verrieben. Die Suspension
0 09841/1917
wurde 16 Stunden bei O0O aufbewahrt und filtriert. Der gesammelte
Peststoff wurde mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei
man das 2,2,2-TrichlOräthyl-3-methyl-7ß-phenylaGetamidoceph-3-em-4-carboxylat
(3,20 g, 69,0 # der Iheorie) erhielt, Fp. = 161
bis 162°, [a]J° + 52,1° (0, 1,0 in CHOl3).
Beispiel 3 ' , '
2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamidopenicillanat-1ß-oxyd
(4,82 g, 10 mMol·) und Pyridiniummethansulfonat (0,175 g, 1 mMol) wurden in heißem Isobutylmethylketon (200 ml) gelöst und 1 1/2
Stunden am Rückfluß erhitzt. Die lösung wurde gekühlt und mit
Wasser (1 χ 50 ml und 1 χ 25 ml) gewaschen, bevor sie unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. Der zurückbleibende
semikristalline Gummi wurde mit Äthylalkohol (IMS, 20 ml) verrieben
und 4 Stunden im Kühlschrank aufbewahrt. Der feste Stoff wurde durch Filtration abgetrennt, mif Äthyläther (20 ml) gewaschen
und im Vakuum getrocknet, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
(2,79 g, 60,1 <fo der Theorie) erhielt, !Fp. = 160 bis 161°, [a]^ + 55,5°
(CHCl3 C = 1,0).
Eine zweite Charge. (0,1 g, 2,2 $ der Theorie, Fp. = 160°) wurde
aus den Mutterlaugen isoliert.
Pyridin (0,04 ml, 0,05 Moläquivalente) und 80 <fo ("Gew./Vol.) Orthophosphorsäure (0,032 ml, 0,05 Moläquivalente) wurden zu n-Propylpropionat
gegeben und die Mischung ,wurde am Bückfluß zum Sieden
erhitzt, wobei das Kondensat in den Reaktionskolben via
einer Säule vor. Calciumoxyd (10 g) zurückgeführt wurde. Nach ca.
15-minütigem Erhitzen am Rückfluß wurde die Mischung leicht gekühlt und das 2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamido-penicillanat-1ß-oxyd
(4,82 g, 0,01 Mol) wurde zugefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf eine geringe Menge
eingeengt und der Rückstand aus Äthanol (12 ml) kristallisiert, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacet-
009841/1917
amidoceph^-em^-carboxylat, 3,04 g (65,5 f>
der Theorie) er hielt, Pp. = 161 bis 162°, [·α]£2 + 52,2° (C, 0,8 in CHCl3),
max
Beispiel 5
Beispiel 5
p-Methoxybenzyl^Hntethyl^ß-phenylacetamido-ceph^-em^-carboxylat
wurde durch Umlagerung von p-Methoxybenzyl-öß-phenylacetamidopenicillanat-1ß~oxyd
hergestellt.
Das Ausgangsmaterial wurde gemäß einem der Verfahren (i), (ii)
^ oder (iii), die unten angegeben werden, hergeetellt.
Verfahren (i)
p-Methoxybenzylbromid (15,93 g, 79,2 mMol) wurden zu einer gerührton
Lösung von öß-Phenylacetamidppenicillansäure-iß-oxyd
(25,1 g, 72 mMol) und Triäthylamin (10,08 ml, 72 mMol) in trokkenem
N,N-Dimethylformamid ( 200 ml) zugegeben. Die Mischung
wurde bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt und in eiskaltes Wasser (1000'ml) gegossen, wobei sich ein schwachgelbes Öl abschied.
Diesefs wurde in Äthylacetat ( 3 σ 100 ml) extrahiert
und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 3$iger wäßri- - . ger Natriumhydrogencarbonatlösung (250 ml) und Wasser (3 x
^ 200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock- ^ net und eingedampft, wobei man einen schwachgelben Schaum erhielt.
Der Schaum wurde in Äthylacetat (200 ml) gelöst und etwa vorhandenes restliches 1T,N-Dimethylformamid wurde durch Waschen
mit Wasser (2 χ 250 ml) entfernt. Während des zweiten Waschens schied sich etwas kristalliner Peststoff ab. Dieser
wurde erneut durch Zugabe von mehr Äthylacetuü gelobt. Die Äthylacetatphase
vurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtirert und im Vakuum auf ca. 20 ml eingeengt, wobei
sich ein fester kristalliner Stoff abschied. Der Peststoff
wurde abfiltriert, mit Äther (50 ml) gewaschen und getrocknet, wobei man das p-Methoxybenzyl-6ß-phenylacetamido-penicillanat-1ß-oxyd
(26,55 g, 78 #) erhielt, Pp. = 149,5 bis 150,5°, [a]?° +206° (c, 0,95, CHOl,), V mQV (CHBr,) 1788 (ß-Lactam)
009841/1917
- 19 - und 1740 cm"1 (GO2R).
Analyse; C24H26N2°6S ~ 470,5
Berechnet: C 61,25>
H 5,6 # N 5,95 1° S- 6,8 #
Gefunden: 61,3 5,7 5,8 6,9
Verfahren (ii) .
Chlorameisensäureäthylester (3,9 ml,- 40 mMol) und trockenes Triäthylamin
( 2,8 ml,20 mMol) wurden zu einer gerührten Suspension
von N-Äthylpiperidinium-eß-phenylacetamidopenicillanat·(17,9 g,
40 mMol) in trockenem Met-hylendichlorid (200 ml), das zuvor auf
0° gekühlt worden war, gegeben. Die schwachgerbe Lösung wurde (
bei 0° 'j50 Minuten gerührt, danach wurde p-Methoxybenzylalkohol
(16,58 g, 120 mMol) zugefügt. Man ließ sich die Reaktionsmischung
äVif Zimmertemperatur während einer halben Stunde erwärmen und
rührte dann bei dieser Temperatur weitere 2,5 Stunden. Danach wurde nacheinander mit 5#iger Orthophosphorsäure (150 ml), pH
7t% 0,2-molarem Phosphatpuffer (150 ml), V/asser (150 ml) gewaschen
und dann wurde eingedampft, wobei man das p-Methoxybenzyl-6ß-phenylacetamido-penlcillanat
als gelben Sirup erhielt, TLC (Benzyl-äthylacetat = 2:1\ Rf 0,48, 0,65 (p-Methoxybenzylalkohol
Rf 0,49).
Der Sirup wurde in trockenem Methylendichlorid (50 ml) gelöst
und eine 1,8M-Lösung von Monoperphthalsäure in Äther (20 ml)
wurde zugefügt. Die Phthalsäure begann sich augenblicklich abzuscheiden.
Die Suspension wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt, dann mit wäßriger llatriumliydrogencarbonatlösung (4 x 50
üil) gevittsüiitüi. Die vereiiii^ieii y/äGiigen Schichten wur«3.fe"j »nit t·**—
thylendichlorid (50 ml) zurückgev/aschen und diese Viaschlösungen
wurden mit der organischen Phase vereinigt, die danachfolgend
mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml)
und Wasser (2 χ 50 ml) gewaschen wurde, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingediimpft wurde, Trxbei man
einen orangefarbenen Sirup erhielt/Dieser Sirup wurde in Chloroform (100 ml) gelöst und mit Äther (150 ml) verdünnt, wobei man
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den Ester des 1ß-Oxydes erhielt (8,54 g, 45 #), Fp. = 146
148,5°, [α]2^ + 191° (c 0,97, CHCl3).
Verfahren (iii)
Eine Suspension von Hatriun-6ß-phenylacetamido-penicillanat
(178,2 g, 0,5 Mol) in p-Methoxybenzylchlorid (94,0 g, 0,6 Mol)
und ΙΙ,ΙΤ-Diraethylformamid (500 ml) wurde "bei Zimmertemperatur 88
Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung'wurde in einem Eisbad gekühlt,
während Peressigsäure (40 % Gew./Vol., 100 ml, 0,525 Mol)
während 15 Minuten zugegeben wurde, und dann wurde die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur weitere 20 Minuten gerührt. Langsame
■Verdünnung mit Wasser (1,2 l) bewirkte die Abtrennung eines farblosen
kristallinen Feststoffes, der abfiltriert und mit Wasser (3 1) gewaschen wurde. Der Feststoff wurde dann 5 Minuten mit
Äthanol (400 ml) gerührt, erneut filtriert,'mit Äthanol (100 ml) gewaschen und getrocknet, wobei man den Ester des iß-Oxyd erhielt
(213,5 g, 91 50, Fp. = 149 bis 150°, [a]*3 + 201° (C 0,94, CHCl3).
p-Methoxybenzyl-eß-phenylacetamido-penicillanat-iß-ox/d wurde
in p-Methoxybenzyl-3~methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
gemäß einem'der folgenden Verfahren überführt:
a)Eine Lösung von p-Methoxybenzyl-Gß-phenylacetamidopenicillanat-1ß-oxyd
(9,41 g, 20 mMol), Pyridin (0,16 g, 2 mMol) und 89$iger
Phosphorsäure (0,22 g, 2 mMol) in trockenem peroxydfreien Dioxan (200 ml) wurde am Rüokfluß 15,25 Stunden erhitzt, wobei die kondensierten
Dämpfe durch Molekularsiebe (Linde 4A, 1/16" 40 g) geleitet wurden, bevor sie in das Reaktionsgefäß zurückgeführt
wurden. Die dünnschicht chromatographische Untersuchung ("BrH zol-Äthylacetat
2:1) zeigte nur eine Spur des Ausgangs-1ß-oxyds beim
Besprühen mit Jodazidreagens. Das Dioxan wurde bei 3O°/15 mm entfernt,
wobei man ein braunes Gel erhielt, das mit IMS (50 ml) verrieben wurde. Das entstehende schwachbraune Gel wurde gesammelt,
mit IMS und Äther gewaschen und getrocknet, wobei man das p-Methoxybenzyl-3-mothyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxyl&t
(6,025 g, 66,5 io) erhielt, [a]D +44° (C, 1,24, CHCl3),
(EtOH) 228 mn. (E^m 355) und 264 bis 274 nm. (E^m 134),
0098Λ 1 /1917
. . - - 21 - -'.■■■■ ■ V
n.m.r. (CDCl3), T = 7,92 (C5-CH5). Die Integration zeigte 2*64
Proton in "bezug auf f = 6,22 (CgH, OCH»),an. Eindampfen der
vereinigten Filtrate und Waschwasser und Kristallisation aus IMS-"Äther
lieferte eine zweite Charge von weniger reinem Ceph-3-emester
(0,69 g, 7,6 $>) NMR (CDCl5),T = 7,92. Die Integration
entsprach 2,25 Erοtonen in bezug auf f = 6^22.
b) Pyridin (320 mg, 4 mMol) und 89$ige Phosphorsäure (220 mg,
2 mMol) wurden zu einer Lösung des Esters des Iß-Oxyds (9,41 g,
20 mMol) ä.in trockenem peroxydfreiem Dioxan (200 ml) gegeben und
die Mischung wurde am Rückfluß 16 Stunden erhitzt, wobei die kondensierten Dämpfe durch ein Bett von Molekularsieben (Linde
4A, 1/16", 40 g) durchgehen, bevor sie in das Reaktionsgefäß zurückgeführt wurden. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung (Benzol-Äthylacetat 1:1) zeigte beim Sprühen mit Jodazidreagens,
daß eine Spur des Ausgangs-1ß-oxydes vorhanden war,
so wurde die Reaktionsmischung weitere 4 Stunden am Rückfluß
erwärmt. Das Dioxan wurde bei 30°/15 mm entfernt, wobei mar.
einen orangen Peststoff erhielt, der aus siedendem Methanol
, /man
(300 ml) kri&tallisiert wurde, wobei/das p-Methoxybenzyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
als Nadeln erhielt* sie wurden abfiltriert, mit Äther (20 ml) gewaschen und getrocknet
(5,81 g, 64 Yo), Pp. =151 bis 152°, [a]£5 + 38,5° (c 1^00,
CHCl5), A max (Äthanol) 227 mn. (E^m 382) und 269 nm (e]^ 176).
Eindampfen des Piltrats und der YJaschlösung auf ca. 100 ml lieferte
eine zweite Charge von Ceph-3-em-ester (0,98 g, 11 $), Pp. = 150 bis 152°, [a]£5 + 38° (c 0,98, CHCl5), ^ max (Äthanol)
226 nm. (EJJn 361,5) und 269 nm. (E^m 162).
c) Eine Reaktion ähnlich der wie m d) be3chrieDenen, aber unter
Verwendung von Pyridin ;320 mg, 4 mMol) und Monopyridyldichlormethanphosphonat
(488 mg, 2 mMol) lieferte nach Entfernung des
Dioxans einen orange gefärbten gelatineartigen Peststoff, der aus siedendem Methanol (250 ml) kristallisiert wurde, wobei man
den Ceph-3-em-estor in Porm von Fädeln erhielt, der abfiltriert
wurde, mit Äther gewaschen (20 ml) und getrocknet wurde (6,08 g,
675Ο, Pp. = 151 bis 152,5°, M^5 +390 (c 1,08, CHCl5),
009841/1917 '
- 22 227
um. (E^m 392) und 269 mn. (E]*m 175).
Das Filtrat und die Waschlösungen wurden auf ca. 75 ml eingeengt,
dann begann sich ein Gel abzuscheiden. Dieses wurde durch Erwärmen zum Rückfluß wieder in Lösung gebracht· Abkühlen lieferte
eine zweite Charge des Ceph-3-em-esters in Form τοη Nadeln (1,2£ g, H $>), Pp. = 149 bis 150,5°, [a]2^ +39° (c 0,98,
^Cl3), r\ max (Äthanol) 227 mn. (E^ 375) und 269 nm. ]^
164).
a) Eine Lösung von 6ß-Phenylacetamidopenicillansäure--1ö~oxyd
(7,02 g, 20 mMol), Phenacylbromid (4,02 g, 20 mMol) und Triäthylamin
(2,02 g, 20 mMol) in trockenem N,N-rDimexhylformamid (100 ml)
wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt, in Wasser (700 ml) gegossen und mit Methylendichlorid (200 ml) extrahiert. Die
vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (4 x 350 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampft, wobeiVemen gelben Schaum (8,81 g) erhielt, der
durch Chromatographie an Silicagel (340 g) unter Verwendung von Benzol-Äthylacetatmischung als Eluierungsmittel gereinigt wurde.
Benzol-Äthylacetat (1:1) 'eluierte das Phenaeylester-1ß-oxyd als
einen fast farblosen Schaum (6,17 g, 66 #), [a]D + 181°
(c 1, CHCl5), A max (Äthanol) 243 mn ( t 11 850).
b) Eine Lösung von Phenacyl-öß-phenylace'tamidopenicillanat-ißoxyd
(1,18 g, 2,5 mMol), Pyridin (21 mg, 0,25 mMol) und 89#iger Phosphorsäure (28 mg, 0,25 mMol) in trockenem peroxydfreiem
Dioxan (50 ml) wurde am Rückfluß 27 Stunden erhitzt, wobei die
kondensierten Dämpfe durch Molekularsiebe (Linde 4A, 1/16", 40 g) geleitet wurden, bevor sie in das Reaktionsgefäß zurückgeführt
wurden. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung (Benzol-Äthylacetat 3:1) zeigte nur eine Spur des Ausgangs-1ßoxyds
beim Sprühen mit Jodazidreagens. Das Dioxan wurde bei 3O°/15 mm entfernt und der zurückbleibende gelbe Peststoff wurde
unter Erwärmen in eine Mischung von Äthylacetat (100 ml) und 2n-Schwefelsäure (100 ml) gelöst. Die organische Schicht wurde
009841/1917
■ .- 23 - -
mit Wasser (100 ml) gewaschen, mit der Äthylacetatzurückwaschlösung
der wäßrigen Schichten vereinigt, getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel eingedampft, wobei man einen kristallinen
Feststoff erhielt. Dieser Feststoff wurde aus IMS kristallisiert, wobei man das Phenacyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3_em-4-cärboxylat
(0,56 g, 50 #■) erhielt, Fp. = 184 bis 190°,
[a]D> 12° (G 1,0, GHCl3), λ max (Äthanol) 244 nm (e]^ 430)
(Ei'em
[a]D> 12 (G 1,0, GHCl3), λ max (Ät
mit Wendepunkt bei 270 nm. (Ei'e
mit Wendepunkt bei 270 nm. (Ei'e
Eine weitere Kristallisation aus IMS lieferte die Analysenprobe,
Fp. = 190 bis 193°, M^ + 7° (C 1,0, CHCl3), ^ m8X (Äthanol)
2*4 nm. ( £ 19 800) mit Inflexion bei 270 nm. (ε 7 480).
Analyse; G24H22N2°5S ~ ^50»5
Berechnet: 0 64,0 5* H 4,9 1>
. N -6,2- $> S 7,1 #.
Gefunden: 64,2 5*0 ;>6,2 7,0
a) p-Bromphenacylbromid (3, ^ g, 1 Äquiv.) wurde in Anteilen wälirend
5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 6ß-Phenylacetamidopenicillansäu2?e-1ß-oxyd
(4,0 g) und Triäthylamin (1,56 ml, t Äquiv.) in N,N-Dimethylformamid (45 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur 2,5 Stunden gerührt, in Wasser
(150 ml ) gegossen \mä mit Äthylacetat (2 χ 75 ml) extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden wiederholt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand
wurde aus ÄthylacetayÄther kristallisiert, wobei man das
p-rBromphenacylester-iß-oxyd erhielt (5,32 g, 86,5 $), Fp. = 150
bis 153°,.TaI1J + 161° (c 2,03, Tetrahydrofuran), V ma3: (CHBr^)
1800 (ß-Lactam) und 1766 cm""' (
b) Eine Lösung von p-Bromphenacyl-eß-phenylacetamido-penieillanat-1ß-oxyd
(1,095 g, 2 mMol), Pyridin (16 mg, 0,2 mMol) und
89#iger Phosphorsäure (22 mg, 0,2 mliol) in trockenem peroxydfreiem
Dioxan (50 ml) wurde unter Rückfluß 30 Stunden erhitzt. Die
kondensierten Dämpfe wurden öurch Molekularsiebe (Linde 4A,
0098A1/1917
1/16", 40 g) geleitet, bevor sie in das Reaktionsgefäß zurückgeführt
wurden. Dünnschichtchromatographische Untersuchung (Benzyl-lthylacetat 3:1) zeigte kein Ausgangsmaterial-1ß-oxyd
"beim Sprühen mit Jodazid-reagens. Das Dioxan wurde "bei 3O°/15 mm
entfernt und der Rückstand wurde unter Erwärmen in eine Mischung von Äthylacetat (125 ml) und 2n-Schwefelsäure (125 ml) gelöst. ,
Die organische Schicht wurde mit V/asser gewaschen, mit der Äthyl acetat-Rückwaschlösung der wäßrigen Schichten vereinigt, durch
Rühren mit einer Mischung von wasserfreiem Magnesiumsulfat und Aktivkohle entfärbt und getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der kristalline Rückstand wurde aus heißem IMS umkristallisiert,. wobei man p-Bromphenacyl-3-methyl-7ß-phenylacet&raidoceph-3-em-
ψ 4-carboxylat (0,50 g, 47 %) erhielt, Pp. = 194 bis 198°,
[Ct]1J + 8° (C 1,05, CHCl3), frmax (Äthanol) 258 mn. ( £ 25 900).
Eine weitere Kristallisation aus IMS .lieferte die Analysenprobe,
Pp. = 196 bis 199,5°, [a]D +9° (C 1,0, CHCl3).
Analyse: C24H21BrN2O5S = 529,4
Berechnet: C .# 54,4 f° H 4,0 /0 Br 15,1 # N 5,3 $ S 6,1
Gefunden: 54,3 4,1 14,9 5,0 S 5,8
2,2,2-Trichloräthyl-7ß-(lT-tert. -butoxycarbonyl-D-a-aminophenylacetamido)-3-methylceph-3-em-4~carboxylat
wurde nach dem folgenden Reaktionsschema'hergestellt:
2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamido-penicillanat
2,2,2-Trichloräthyl-6ß-amino:jenicillanat-hydrogen-p-toluolsulfonat
2,2,2-Trichloräthyl-6ß-(N-tert .-butoxycarbonyl-D-oc-aminophe-
0098Λ1/1917
- 25 ny!acetamido)-penicillanat
,
2,2,2-Trichloräthyl-6ß-(N-tert.-butoxycarbonyl-D-a-aminophenyl
ac'etamido)-penicillanat-1ß-oxyd ■
2,2,2-Tri chloräthyl~7ß- (N-tert. -butoxyearbonyl-D-a-aminophenylacetamido^-methylceph^-em^-carboxylat.
a) 2,2,2-Trichlorchlorätliyl-6ß-phenylacetamidopeniGillänat (1,86 g,
4 mMol) und Pyridin (1,36 ml) in äthanolfreiem Chloroform (15 ml)
bei -2° wurde mit Phosphorpentachlorid (1,06 g, 5,2 mMol) behandelt. Die Mischung wurde bei -2° gerührt, bis sich der trübe
Niederschlag, der sich sofort nach der Zugabe gebildet hatte,
wieder gelöst hatte (ungefähr nach cav 30 Minuten [ein kleiner
Anteil des granulären Phosphorpentachlorids kann noch vorhanden
sein]) und Methanol (10 ml) wurde sofort mit einer solchen Geschwindigkeit
zugegeben, daß die Semperatur nicht über 0° stieg. Die Lösung wurde 2,5 Stunden bei 0° gerührt . , dann in Wasser
(4 ml) gegossen und d.er pH auf 8,5 eingestellt, wobei man Natriumhydroxyd und Natriumcarbonat verwendete. Die organische
Phase wurde abgetrennt und mit den Äthylacetatextrakten der wäßrigen Phase vereinigt. Die vereinigte lösung wurde getrockne,
(Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei eine gummiartige Masse zurückblieb. Diese-wurde in Äthylacetat
(10 ml) gelöst und mit einer Lösung von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
(0,70 g, 3,7 mMol) in Äthylacetat (4 ml) behandelt. Nach 30 Minuten wurde der Niederschlag durch Filtration abgetrennt
und lieferte das 2,2,2-'i'riclilorätiiyl-6L)-aaino-penicillanat-hydrogen-p-toluolsulfonat
als leicht gelben Puder (1,58 g, 78 -Ji), [a]j-Q + 153,2° (C 0,.'3, Wasser:Dioacan = 1:9), V max (UuJoI)
2630 (NH3), 1790 (ß-Lactam), 1762 (CO2CH2CCl3),
1145 cm"1 (SO3"), T (DMSO-d 6), 2,50, 2,87 [zwei Protonendoubletts
(Zweige eines Quartetts), J8Hzt aromatische Protonen], 4,41
(1-Protondoublett, J4Hz, 6-H), 4,87 (1-Protondoublett, J4H^, 5-H)·,
4,96 (2-Protonensingulett, CO2CH2CGl3), 5,35 ^
00 9-8 41/1917
■ ■ BAD
3~H), 7,65 (3-Protonsingulett, CH5-Ar), 8,24-, 8,41 (zwei 3-Pro
tonsinguletts, 2-Me2).
Analyse; C17H215262
Berechnet: C 38,3 96 H 4,00 # N " 5,4 # S 12,7 Ί»
Gefunden: 39,7 4,1 5,1 12,3
b) 2,2,2-Trichloräthyl-6ß-aminopenicillanat-hydrogen-p-toluolsulfonat
(2,60 g, 5,0 mMol) und Natriumhydrogencarbonat (0,43 S»
5 mMol) wurden in Methylenchlorid (1G ml) und Waseer (10 ml)
gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit weiteren Methylenchloridextrakten (3 x 5 ml) der wäßrigen Phase verei-
fc nigt. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (20 ml)
gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Dicyclohexylcarbodiimid
(1,03 g, 5 mMol) wurde in dieser trockenen Lösung gelöst,
die dann mit einer Lösung von D-a-tert.-Butoxycarbonylaminophe~
nylessigsäure (1,33 g, 5 mMol) behandelt wurde. Die Mischung
wurde 4 Stunden gerührt, der Niederschlag des Dicyclohexylharnstoffes
wurde abfiltriert u.id"das Piltrat im Kühlschrank über
Nacht aufbewahrt. Weiterer Dicyclohexylharnstoff wurde entfernt
und das flüchtige Material abgedampft, wobei ein Rückstand hinterblieb, der in Äthylacetat (50 ml) gelöst wurde. Die Lösung
wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure (2 χ 20 ml), Wasser (20 ml),
3$iger Natriumcarbonatlösung (2 χ 20 ml), Wasser (20 ml) und
Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, übeiJMagnesiumsulfat getrocknet
P und das Lösungsmittel wurde abgedampft, v/obei man das 2,2,2-Trichloräthyl-6ß-(N-t
ert. -but oxy carbonyl-D-a-aminophenylajcetamido) penicillanat
als leicht gelben Feststoff (2,55 g, 88 #) erhielt,
~~V max (Bromoform) 1788 (ß-Lactam), 1770 (CO2CH2COl5), 1710,
KIn 1 1.1 *-4Γ*Γ\ *r t-*"»l · 1 hU>1 tlTir« ί *-* ·*ι » r\-m -| * » ·· im i-i» t ι*·ιν·ι · - *»~ w i·-.^
Protonsingulett, Phenylprotone), 3,28 (1-Protondoublett, J8Hz,
7-NHCO), 4,37 (3-Protonmultiplett, NHCO3, 5-H, 6-H), 4,80 (1-Protondoublett,
J 6,5 Hz, PhCH), 5,23 (2-Protonsingulett, CO2CH2CCl5), 5,48 (1-Protonsingulett, 3-H), 8,41, 8,49 (zwei
3-Protonsinguletts, 2-Me2), 8,60 (9-Protonsingulett, t-Bu).
009841 /1917
c) Monoperphthalsäure (0,20g, 1,1 mMol) in ither (0,79 ml)
wurde zu einer Lösung voni carbonyl-D-a-aminophenylacetamidoJ-penicillanat (0,58 g, 1 mMol)
in Methylenchlorid (10 ml) bei O0C gegeben. Die Lösung ließ man
auf Zimmertemperatur kommen, hielt sie für 15 Minuten, verdünnte
mit Methylenchlorid (4-0 ml) und dann wurde sie mit 3$iger Natriumhydrogencarbonatlösung
(2 χ 50 ml) und Wasser (.2 χ 50 nl)
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft, wobei man einen Sirup erhielt, der unter
.Petroläther (Siedepunkt 40; bis 60°) verrieben wurde und der das
2,2,2-Trlchloräthyl-6ß-(N-tert. -but oxycarbonyl-D-a-aminopheny1-acetamido)-penicillanat-1ß-oxyd
als fast farblosen Peststoff lieferte
(0,31 g, 51 .50*, Ί max (Bromoform) 1800 (ß-Lactam, 1768
(CO2OH2OCl3), 1710 (NHC02t.Bu) 1695 und 1515 cm"1 (CONH),
() () (
5 2,33 (1-Protondoublett, JIOHz, Ί- IiHCO), 2,64 (5-Protonsingulett,
Phenylprotonen), 3,89 (1-Proton-doppeltpg Doublett,
J10, 4,5-Hz, 6-H), 4,41 (1-Ptotondoublett, J5,5 Hz, 1IHCO2), 4,87
(1-Protondoublett, J5,5 Hz, PhCH), 4,97, 5,33 [zwei 1-Protor.doubletts
(Zweige eines Quartetts), J 12 Hz, CO2CH2CCl5], 5,02 (1-Protondoublett-,
J4,5 Hz, 5-H), 5,22 (1-Protonsingulett, 3-H),
8,'24, 8,72 (zwei 3-Protonensinguletts, 2-Me2), 8,57 (9-Protonensinguletts,
t.Bu).
d) 2,2,2-Trichloräthyl-6ß-(N-tert.-butöxycarbonyl-D-a-aminopheny
lacetamidoj-penicillanat-iß-oxyd (270 mg, 0,45 mMol) und
Pyridinlumphosphat (C5H5N^H5PO., 9 mg, 0,033 mMoil in trockenem
Dioxan (3 ml) wurde unter Rückfluß 16 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde abgedampft, der Rückstand wurde in Äthylacetat
(20 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Ätiiy!acetal wurde abgedampft, wobei ia=iii eint;
glasige Masse erhielt, die^/^Petrolather (Siedepunlct 40 bis
60°) verrieben wurde und das 2,2,2-TrJChIOrU^yl-7ß-(N-tert.-butoxycarbonyl-D-a-aminophenylacetamido)-3-methylceph-3-om-4-ca.rbjoxylat
als fast farblosen Puder lieferte (264 mg). Obgleich die Dünnschichtchromatographie (Merck-Silicagel, Aceton:Methylenchlorid
= 3ϊ97 als Entwicklungsmittel) nur einen einzigen Plekken
zeigte, Rp 0,39, zeigte das protonmagnetische Resonanzspek-
009841/1917 ÖAfi»ORIGINAL
trum eine Reinheit von ca. 50 #, die restlichen 50 % waren eine
Mischung von Produkten.
2,2,2-Trichloräthyl-6ß-(F-trichloräthyloxycarbonyl-D~a-aminophenylacetamido)-penicillanat-1ß-oxyd
(328 mg, 0,45 mMol) und Py- . ridiniumphosphat (CcJBLlT. 2H^POj, 9 mg, 0,033 mMol) in trockenem
Dioxan (3 ml) wurden unter Rückfluß 16 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde in Äthylacetat
(20 ml) gelöst, die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Äthylacetat wurde verdampft, wobei eine glasartige Masse
hinterblieb, die mit Petroläther (Siedepunkt4-0 bi.^ 60°) verrieben
wurde und das 2,2,2-Trichloräthyl-7ß-(N-trichloräthyloxycarbonyl-D-a-aminophenylacetamido)-3-methylceph-3-em-4-carboxylat
als fast weißes Pulver (294 mg) ergab. Obgleich die Dünnschichtchromatographie (System wie oben angegeben) nur einen einzigen Flecken
zeigte, Rp 0,72, zeigte das protonmagnetische Resonanzspektrum
eine Reinheit von ca. 30 $ an, die restlichen 70 fo waren eine
Mischung von Produkten.
2,2,2-Trichloräthyl-6ß-pheriylacetamidopenicillanat (4,82 g, 10
" mMol), H-Hethylanilin (0,107 g, 1 mMol)· und Orthophosphorsäure
(spezifisches Gewicht 1,75, 0,112 g, 1 mMol) wurden zu Isobutylme-
W thylketon (200 ml) gegeben und die Mischung wurde am Rückfluß 1,25 Stunden erwärmt. lT-Methylanilin (0,107 g, 1 mMol) und Orthophosphorsäure
(spezifisches Gewicht 1,75, 0,112 g, 1 mMol) wurden zugegeben und das Sieden wurde für weitere 2,75 Stunden fortgesetzt,
Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Wasser (1 χ 100 ml, 1 χ 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde
zur Trockne eingedampft und der halbfeste Rückstand wurde in Äthylalkohol (IMS, 20 ml) gelöst. Die alkoholische Lösung wurde
auf ähnliche Weise eingedampft und der Rest wurde mit Äthylalkohol (IMS, 15 ml) verrieben, wobei man einen kristallinen Feststoff
erhielt. Die Mischung wurde bei O0C 16 Stunden aufbewahrt. Das
009841/1917
Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen
und getrocknet, wobei man das 2,2,,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidocei3h-3-em-4-carboxylat
(1,90 g, 41 Ύ° der Theorie) erhielt, Fp. = 161 bis 162°, [a]jü + 51,0° (C, 1,0 in
2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamidopenicillanfit-1ß-oxyd
(14,46 g, 0,03 mMol) in Dioxan (300 ml) wurde mit m-Nitrobenzolphosphonsäure
(0,609 g) und Pyridin (0,24 ml) behandelt und die Lösung wurde 16 Stunden lang am Rückfluß erwärmt. Während
des Erwärmens am Rückfluß wurde das Kondensat durch neutrales Aluminiumoxyd geleitet, bevor es in den Reaktionskolben zurückgeführt
wurde. Die Reaktionsmischung wurde.im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand wurde mit heißem IMS (30 ml) verrieben, auf Zimmertemperatur
gekühlt und 2-Stunden im Kühlschrank aufbewahrt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit IMS (10 ml)
und Diäthyläther ( 20 ml) gewaschen, und bei 40° im Vakuum getrocknet,
wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyx~7ß-phenylacetaniidoceph-3-em-4-carboxylat
(11,32 g, 81,4 $ der !Theorie) als farblosen kristallinen Feststoff erhielt, Fp. = 160 bis 162°,
O]7* + 52,8 (C = 0,9 in 0HC1-), A.„e„. (Ithanol) bei 264 mn.
X)
ι
. ■· J ' ΠΙαΛ
& 136,5). ·
Konzentration der Mutterlaugen, gefolgt von Kristallisation bei
0° lieferte eine zweite Charge (0,6 g, 4,3 #), Fp..- 160 bis
-162°, "Ca]35 + 52° (C = 0,8 in CHCl3).
Beispiele IP bis. 65
Unter Verwendung verschiedener lösungsmittel und Katalysatoren
wurde das 2,2,2-!Drichloräthyl-6ß-phenylacetamidopeni·cillanat-1ßoxyd
in das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacei;amidbceph-3-em-4-carboxylat
unter den Bedingungen und den Ausbeuten, wie sie in Tabelle I angegeben sind, überführt.
ORJGlNAU 009841/1917
- 30 Tabelle I
| Bsp. | Katalysator | ■ | It | Säure | Il | MoI.- | Lösungs | 0,1 | acetat | Il | • | ti | Konzen | - | η | Zeit | Ausbeute | I |
| Kir. | Base | Äquiv. | mittel | Il | Isobutyl- | tration | St d". | als io d. | I I | |||||||||
| η | (b. Sdp.) | methylke-. | d. Peni | Theorie | 40(3) | |||||||||||||
| ton | Il | cillin | ||||||||||||||||
| Il | Phosphor | Il | ti | oxyds | It | |||||||||||||
| 2 | Pyridin | säure (1) | Il | Il | 44,3 | |||||||||||||
| Il | " (D | 0,1 | Diglyme | 5 io | 0,33 | 45,3 | ||||||||||||
| 13 | M | 0,05 | i-Pr.-Pro- | It | Il | 38,8 | ||||||||||||
| » (D | pionat | 6 | 60,2 | |||||||||||||||
| 14 | It | It | 0,2 | n-Butyl- | It | ti | It | 41,8 | ||||||||||
| " (D | acetat | 1/19 17 | 5 i> | 6 | 49,2 | |||||||||||||
| VJI | Il | 0,025 | It | 42,5 | ||||||||||||||
| It | Methan | (2) | Il | π | 5* | 1,75 | 64,9 | |||||||||||
| 16 | It | sulf on- | It | |||||||||||||||
| säured) | Il | |||||||||||||||||
| Il | Phosphor | 0,05 ' | Il | 5,0 io | 1,5 | 47,5 | ||||||||||||
| 17 | säure | η | ||||||||||||||||
| 0,1 | Isobutyl- | |||||||||||||||||
| Anilin | methylke- | Il | ||||||||||||||||
| It * « |
ton I |
0098 A | 2,5 i> | 5 | 48,4 | |||||||||||||
| 18 | 2x0,125| n-Butyl- | |||||||||||||||||
| o-Chlor- | p-Toluol- | 5,0 ί | 6,5 | 41,4 | ||||||||||||||
| 19 | anilin | sulfonsäu | S | |||||||||||||||
| m-Chlor- | re | |||||||||||||||||
| anilin | p-Xylol- | 2,5 io | 1,5 | 48,4 | ||||||||||||||
| 20 | p-Chlor- | äulfonsäu | Il | 4 | 48,7 | |||||||||||||
| anilin | re | |||||||||||||||||
| Pyrophos- | ||||||||||||||||||
| 21 | phorsäure | |||||||||||||||||
| ID | 5 | 41,4 | ||||||||||||||||
| Triiluor— | ||||||||||||||||||
| 22 | essigsäu | |||||||||||||||||
| re | ||||||||||||||||||
| Phosphor | 8 | |||||||||||||||||
| 23 | essigsäu | |||||||||||||||||
| re | ||||||||||||||||||
| 3,75 | ||||||||||||||||||
| 24 | ||||||||||||||||||
| 4,0 | ||||||||||||||||||
| 25 | ||||||||||||||||||
| 3,5 | ||||||||||||||||||
| 26 | ||||||||||||||||||
| J,25 | ||||||||||||||||||
Tabelle I (Fortsetzung")
Bsp. Nr.
Katalysator
Base
Säure
MoI.-Äquiv,
Lösungsmittel (b. Sdp.) Konzentration
d. Penicillin
oxyds
d. Penicillin
oxyds
Zeit
Std.
Std.
Ausbeute als %· d.
Theorie
m-Methyl· anilin
o-Methyl· anilin
m-Nitroanilin
m-Carboxyani- lin
m-Hydroxyanilin
Pyridin
Phosphor säure
0,1
3-Brompyridin
Benzimidasol
2-MethYl
chinoiin
Isochinolin
3-Methyl· pyridin
4-Methyl· pyridin
2-Methyl· pyridin
Naphtha· lin-2-öulfonsäure
Trifluor-
essig-
säure
Phosphorsäure
:ιι
Isobu-
tylmethyl
keton
Il
Dioxan
Isobuty!methyl
keton 2,5
3,5
3,5
4,5
4,75
4,75
24
3,5
45,6.
44,2
3,5 45,6 3,5· 44,3
40,0 40,2
37,7
48,1
2,0 ■ 54,3
2,75
2,3
2,3
2,3
43,3
68,2 63,1 68,5
6,3 i! 47,8
0 098A1/1917 >
Tabelle I (Portsetzung)
| Bsp. | Katalysator | Säure | MoI.- | Lösungs | Konzen | Zeit | Ausbeute |
| Nr. | ^ase | -Phos phor säure (1) |
Äquiv. | mittel (b. Sdp.) |
tration d. Peni cillin oxyds |
Std. | als Io d. Theorie |
| 42 | 2-Formyl· pyridin |
"(D | 0,1 | Isobutyl- methylke- ton |
2,5 1o | 3,75 | 43,2 |
| 43 | SuIfani lin |
"(D | ti | tt | It | 3 | 38,8 |
| 44 | 3-Acet- amido- pyrldin |
" "(D | ti | It | It ' | 3,25 | 66,4 |
| 45 | 3-Acetyl- pyridin |
"(1) | tt | It | It | 2,5 | 55,8 |
| 46 | 4-Acet- amido- pyridin |
.11 | It | Il | ti | 10,5 | ! 32,2 j |
| 47 | 4-Chlor- pyridin |
"(D | Il | It | It | 2,5 | 49,2 |
| 48 | 4-Aldoi- minopy- ridin |
ir | It | It | It | 2'5. | 65,6 |
| 49 | 4-Carb- oxypyri- din |
"(D | Il | It | It | 5 | 56,3 |
| 50 | 4-Cyano- pyridin |
"(D | It | Il | It | 3,5 | I 43,4 |
| 51 | 4-Pormyl- pyridin |
"(D | tt | It | It | j 3,5 | 52,8 |
| 52 | Chinolin | tt | 'ti | Il | 3,75 | ' 56,8 | |
|
C ·3
JJ |
ί **·*■* X XO WXXJf JL·* chinolin |
-
"(D |
tt | I II1 |
It | 7,25 | 55,2 |
| 54 | 8-Hydrox3 chinolin |
"(D | ti | tt | It | 4,0 | 44,2 |
| 55 | 2-Chlor- pyridin |
tt | tt | tt | 4,0 | 44,3 |
0098A1/1917
| λ | - 33 - | Katalysator | - | ■■ | vi | Bemerkungen: | Säure | HM. | Il | I I |
MoI.- | 0,3 | (Portsetzung) | - | It | Konzen-i | Zeit | Ausbeute |
| Tabelle I | Base | Dipyri- | Äquiv. | tration | Std. | als f> d. | ||||||||||||
| din | It ' | Lösungs | It | d. Peni- | Theorie | |||||||||||||
| Bsp. | n-Methyl | It | mittel | cillin- | ||||||||||||||
| Nr. | anilin | YEethan- | Il | (b. Sdp. | It | oxyds | ||||||||||||
| Pyridin | Bis-(ben | phosphor- | o-Brom- | - | ||||||||||||||
| säure | benzol- | It | 5 io | 16 | 42,7 | |||||||||||||
| α-Pico- | Ä.than- | phosphor- | 0,1 | |||||||||||||||
| 56 | Il | lin | phosphor- | säure | Dioxan | Il " | ||||||||||||
| Pyridin | säure | Phosphor- | ■ ti ' | 22,5 | 46,8 | |||||||||||||
| Jodmethan- | ■" | |||||||||||||||||
| 57 | Il | phosphor- | 0,05 ·. | Il | ||||||||||||||
| säure | Il | |||||||||||||||||
| Il | Trichlor- | It | Il | 17 | 67,6 | |||||||||||||
| 58 | Il | methan- | ti r j I |
|||||||||||||||
| jhosphor- | 0,1 | Il | ||||||||||||||||
| säure | ||||||||||||||||||
| 59 | 0,05 | tt | . 18,5 | 60,6 | ||||||||||||||
| Il | ||||||||||||||||||
| 0,075 | Il | 16 | 71 | |||||||||||||||
| 60 | Il | 16,5 | 39,.2 | |||||||||||||||
| 61 | 0,1 | It | 16 | 52*1 | ||||||||||||||
| 62 | 0,05 | Il | 24 | 51 | ||||||||||||||
| 63 | ||||||||||||||||||
| 64 | Il | 18 | 52 | |||||||||||||||
| ν 20 f» | 11 | 76,5 ·: | ||||||||||||||||
| 65 | ||||||||||||||||||
(1)= Salze der Base nicht isoliert.
(2) S= Zusätzliche 0,025 Moläquivalente der freien Phosphorsäure v/ur-
den verwendet.
(3) = Geschätzt aus der Rohausbeute von 51,6 ^.
009841 /1917
a) Eine Mischung von Aluminiumchlorid (268 g, 2,0 Mol), Phosphortrichlorid
(88 ml, 1,0 Mol) und Chloroform (160 ml, 2,0 Mol) wurde 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde gekühlt und in
Methylenchlorid ( 700 ml) gegeben, der Reaktionskolben wurde mit Methylenchlorid ( 2 χ 150 ml) ausgewaschen und die Waschlösungen
wurden zu der Hauptlösung zugefügt. Die Mischung wurde auf -20° gekühlt und heftig gerührt, während Wasser (260 ml, 14,4 Mol)
mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben wurde, daß die Temperatur nahe -5° verblieb. !fach Beendigung der Zugabe wurde die
Mischung auf 18° erwärmt und weitere 30 Minuten gerührt. Das ausgeschiedene
Aluminiumtrichloridhexahydrat wurde abfiltriert und der Filterkuchen mit Methylenchlorid (1 χ 500 ml, 2 χ 250 ml)
gewaschen. V/asser (40 ml, 2,2 Mol), wurde zu der Methylenchloridlösung
zugefügt und die Mischung 1 Stunde am Rückfluß ervärmt, um die zweite Stufe der Hydrolyse zu beendigen. Das Methylenchlorid
wurde abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid (2L>0 ml)
behandelt, das erneut abdestilliert wurde. Das zurückbleibende Öl wurde unter 'vermindertem Druck (Wasserstrahlpunpe) 15 Minuten
gehalten ., um -gelöste*HCl zu entfernen. Das Öl wurde in Aceton
(500 ml) erneut gelöst, auf. 0° gekühlt und gerührt, während Pyridin
(63 ml) tropfenweise zugefügt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit kaltem Aceton (3 x 50 ml) gewssehen und bei
Zimmertemperatur im Vakuum über Nacht getrocknet, wobei man das rohe Monopyridinium-dichlormethanphosphonat (197,4 g, 80,4 1°)
erhielt, Fp. 141 bis 142Q.
Das rohe Salz wurde unter Rühren in siedendem IMS (410 ml) gelöst,
abgekühlt, bis die Erictallicaticn begann und dann 3 Stunden in
dem Kühlschrank aufbewahrt. Das Produkt wurde gesammelt, mit Aceton (3 x 50 ml) gewaschen und bei 40° im Vakuum getrocknet, wobei
man das Monopyridinium-dichlormethanphosphonat (186,6 g,
77,3 $> der Theorie, berechnet auf die Gesamtausbeute) erhielt,
Fp. = 143 bis 145°. Das Produkt enthielt kein Chlorid in ionisierter
Form (mit Silbernitrat in Salpetersäure trat keine Trübung auf),
009841/1917
- 35 -
Analyse:
Berechnet: C 29,5 $ H 3,3 # Cl 29,1 ^ N 5,7 # P 12,7
Gefunden: 29.9 3,3 29,1 5,9 12,5
b) 2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamidopenicillanat-1 ß-oxyd
(96,4 g, 0,2 Mol) und Monopyridiniuin-dichloriiiethanphospiionr.t
(1,95 g,0,008 Mol) wurden zu Dioxan (482 ml, "behandelt mit ■basischem Aluminiumoxyd) in einen 3-Halskolben gegeben, der mit einem
Rührer und Kühler ausgerüstet war. Die Mischung wurde gerührt
und am Rückfluß erhitzt, wobei die kondensierter. Dämpfe durch
Natriumhydroxyd-Pellets zurückgeleitet wurden. Die Losung wurde insgesamt 8 Stunden unter Rühren am Rückfluß erwärmt, bis kein
Ausgangsmaterial mehr vorhanden war (TLC). Das Dioxan wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man einen feuchten Peststoff
erhielt. IMS (200 ml) wurden zugefügt und der "Feststoff
einige Minuten verrieben, wobei man ein einheitlich kristallines
Material erhielt. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 0° aufbewahrt, dann wurde der Feststoff durch Filtration abgetrennt, mit IMS
(100 ml) und Äther (100 ml) gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur
getrocknet, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoeeph-3-em-4-carboxylat
(75,1 g, 80,9 # der theoretischen Ausbeute) als farblosen kristallinen Feststoff
erhielt, Fp. = 162 bis 165° korrigiert, Ca]1J + 53P (c, 0,91 in
CHCl3), \^axH 264 Tm *E1cm " 13°)»TLC (Benzol/A'thy lac et at,
2:1): ein Fleck Rf 0,65. - .
Die Mutterlaugen wurden einkonzentriert, wobei man eine zweite Charge des obigen Produktes erhielt (2,3 g, 2,5 i* der theoretischen Ausbeute), Fp. = 159 bis 162°, korrgiert. TaI71 +53.1°
(c, ö,97 in CHCl3), \ £tOii 264 rim (E^ = I3I), TLC (Benzol/Äthylacetat,
2:1), ieinziger Fleck R^ 0,65.
Beispiel 67 .
2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamidopenicillanat..i ß-oxyd
(96,4 g, 0,2 Mol), Monopyridinium-dichlormethanphosphonat (1,708 g,
0,007 Mol) und Pyridin (0,56 ml, 0,007 Mol) wurden zu Dioxan
0098A1 / 1 917, 0 8AÖ
(4-82 ml, das mit basischem Aluminiumoxyd behandelt worden war)
in einen Dreihalskolben gegeben, der mit einem Rührer und Kühler ausgerüstet war. Die Umsetzung und Isolierung des Produktes
wurde wie in Beispiel 66 b) durchgeführt, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
(73,5 f, 79,2 °/o der theoretischen Ausbeute) als weißen festen
kristallinen Feststoff erhielt, Pp. = 161,5 bis ,164,5, korr., *
[o]D + 53,9 (c 0,91 in CHCl3), X ^11 264 (E^m = 131), !IC
Benzol/Äthylacetat 2:1, 1 Fleck Rf 0,65^
Eine zweite Charge wurde aus den Mutterlaugen erhalten (2,74 g, 2,95 c/° der theoretischen Ausbeute), Fp. = 160 bis 162°,
[a]D + 53,9° (C 0,95 in CHCl3), λ ^S? 264 um (E^ =131),
TLC 1 Fleck.
2,2,2-Trichloräthyl~63-phenylacetamidopenicillanat-1ß-oxyd
(96,4 g, 0,2 Hol) und Monopyridinium-dichlormethanphosphonc.t
(1,95 g, 0,008 Mol) wurden unter Rückfluß in trockenem peroxydfreiem
Dioxan'(482 ml) erhitzt und das Kondensat wurde durch
eine Säule von. Entv/ässerungsmittel (liatriumhydroxyd-Pellets:
200 g) geleitet, bevor es^in den Reaktionskolben zurückgeführt wurde. Das Fortschreiten der Reaktion wurde mit TLC beobachtet.
Nachdem man 7,5 Stunden am Rückfluß erwärmt hatte, blieb kein ^ Ausgangsmaterial zurück. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur
Ψ abgekühlt und in V/asser (2,5 l) unter Rühren gegeben. Der Feststoff
wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser (2 χ 100 ml)
gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamido-ceph-
156°, korrigiert, Fa]7. + 58°. (CHCl-), L ___ (Äthanol) 264 mn
■* et υ 3 f\ max
Herstellung der Salze der Phosphonsäure.
Eine 12,5$ige Lösung der Säure in dem geeigneten Lösungsmittel
'.' '- „0098^1/1917
'-Λ ■ BAb OFUGiNAL
wurde mit der Base "behandelt, die tropfenweise zugegeben wurde,
bis kein weiterer Niederschlag mehr ausfiel. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit dem gleichen Lösungsmittel, das für die Reaktion
verwendet worden war, gewaschen und im Vakuum bei 20° getrocknet,
wobei man das gewünschte Produkt erhielt. Nötigenfalls wurden die Proben umkristallisiert.
Die folgende Tabelle zeigt die Salze der Säure BP(O)(OH)2, die auf
diese Art hergestellt wurden. Alle Säuren, die in der Tabelle gezeigt
werden, bildeten monobasische Salze, mit der Ausnahme, der Trichlormethanphosphonsäure, , die mit Benzylamin ein dibasi-Salz
lieferte.
| Säure | Base | Lösungs- | It | Il | m.p. | Salz ' | H | obere | — | J | Formel |
| R= | nittel | II | (korr.) | gef. | 3,6 | untere | Werte | ||||
| 3,6 | Cl | u'erte | |||||||||
| Il | 219-20° | berechn. | 2,9 2,5 |
34,7 | N | • | |||||
| Cl3C- | N-Me- thyl- anilin |
Äther ' | ,C | 5,1 | 34,7 | C | C8H11NO3Cl3P | ||||
| *· | ilGGXOn | 180-4° | 31,6 | 4,9. | 38,8 38,2 |
||||||
| Cl3C | Pyridin | Ι ο— |
198-202 | 31,3 | 3,0 3,1 |
25,6 | 5,1 5,0 |
C6H7NO3Cl3P | |||
| Cl3C- | Benzyl amin |
25,9r 25,9 |
25,7 . | C9 5 | HNO | ||||||
| 15'5-7° | 43,8 | 36,5 - 36,4 |
6,8 | I3P | |||||||
| Cl3C-. | α-Pico- lin |
43,5 | 4,0 3,9 |
4,7 4,8 |
,H9HO3Cl3P | ||||||
| Cl0CH- | Isochi- | 143 7° | 28,3 28,7 |
24,0 24,2 |
|||||||
| riclixi | 147-9° | 23,1. -23,1 |
ti « -r m τ 4,8 |
10"10""3"""2^ | |||||||
| Cl2CH- | 3-Methy isochin lin |
40;"8 | 4,3 4,6 |
1 ^12NO>;;C12P | |||||||
| 42,4 42,8 |
|||||||||||
Beispiel 70 ...■<·.
2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamidcpenicillanat-1ß-oxyd (48,2 g,
0,1 Mol) und Monoisochinolinium-dichlormethanphosphonat (1,471 g,
00 9 841/19 1.7··
0,005 Mol) in Dioxan (482 ml) wurden umgesetzt (8 Stunden)
und das Produkt wurde wie in Beispiel 66 b beschrieben, isoliert, wobei man das 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
(37,02 g, 79,6 $ der theoretischen Ausbeute) erhielt, Pp. = 162 bis 1640C, korr., [aljj
+ 52,1° (c, 0,8 in CHCl,), λ ?[°H 264 nm (eJ* HO).
Die Mutterlaugen wurden aufkonzentriert, wobei man eine zweite Charge ähnlichen Materiales erhielt (1,08 g, 2,6 $ der theoretischen
Ausbeute), Pp. = 159 bis 1610C, [a]D + 52,4°.
2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenylacetamidopenicillanat-1ß-oxyd
(48,2 g, 0,1 molar) und Mono-^-methylisochinilium-dichlormethanphosphonat
(1,54 g, 0,005 molar) in Dioxan (482 ml) wurden umgesetzt (81,25 Stunden) und das Produkt wurde wie in Beispiel
6t' b beschrieben, isoliert, wobei man 2,2,2-Trichloräthyl-3-2iethyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
(30,42 g, 65,5 io der theoretischen Ausbeute) erhielt, Pp. =
162 bis 164°, korr., Ca]1S + 52° (c, 0,8 in CHCl-),
W 2,2,2-Trichloräthyl-3-methyl-7ß-phenoxyacetamidoceph-3-em-4-carboxylat.
Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-6ß-phenoxyacetamido-penicillanat-1ß-oxyd
(2,45 g, 5,0 mMol) in Dioxan ( getrocknet durch Durc&leiten äurcn basisches Äluminiuiaoxyd., t>u ml) wurde
am Rückfluß erhitzt, wobei die kondensierten Dämpfe durch Molekularsiebe (Linde 4A, 30 g) geleitet wurden, bevor sie in
das Reaktionsgefäß zurückgeführt wurden. Die Mischung wurde 20 Minuten am Rückfluß erhitzt und dann wurden Dichlorinethanjrtioaphonsäure
-monopyridiniumsalz (C,1345 g, 0,52 mMol, 0,104 Äquiv.) und Pyridin (0,0391 g, 0,50 mMol, 0,100 Äquiv.)
hinzugegeben. Man erhitzte weitere 5 1/2 Stunden am Rückfluß,
0098*1/1917 BADOR1G1NAL
nach dieser Zeit war alles Ausgangsmaterial· verbraucht (wie
durch TLC bestimmt wurde, wobei man 2 # Aceton in Methylenchlorid als Sluierungsmittel und Kaliumjodid/Jodkäliumazidlösung
als Entwicklungsmittel" verwendete). Das Dloxan
wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende gelbe Öl in Äthanol (5 ml) und Äther (5 ml) gelöst»
Eindampfsn dieser Lösung zur Trockne lieferte einen leicht
gelb gefärbten Feststoff, der beim Verreiben mit Äther (10 ml)
der Methanol (0,5 ml) enthielt, die Titelverbindung lieferte^
als chamois gefärbten Feststoff (1*45 g, 60,5 #), Fp, = 112
bis 115° (nicht korr.), M$A + 57,2° (c, 1,19, CHCl3)*
Eindampfen d?r Mutterlaugen und erneutes Verreiben mit Äther
(2 ml), der Methanol (O1-I ml) enthielt, lieferte eine zweite
Charge als chamois gefärbten Feststoff (0,456 g, 18,6 ^)VFp* '&
105 bis 114° (nicht korr.), [α]*4 + 53,4° (c, 1,20, CHCl3).
Beispiel 73 ~ *' .-' . "
a) tert.-Butyl-eß-phenylacetainidopenicillanat-iß-oxyd.
Zu einer Lösung von öß-Phenylacetamidopenieillänsäüre-iß-öjcyä
(3,5 g, 0,01 Mol) und Pyridin (4,2 ml, 0,05 Mol) in tertv-Bütanol
(10 ml) bei 0° fügte man während 20 Minuten Phosgen (2 ml,
0,028 Mol) auf solche Art hinzu, daß die Temperatur nicht
über 8 anstieg. 5 Minuten nach Beendigung der Zugabe wurde
das Kältebad durch ein Bad von 23° ersetzt und es wurde weitere'
30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde in Natriumcarbonatlösung
(75 ml, die genug Alkali enthielt, um ein End-pH von
9 zu liefernOgegossen und mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser
(50 ml) und EochnälzlÖEUrsÄ (50 öl) gev/s.schen. über Magnesiumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel wurde Verdampft, wobei
ein brauner kristalliner Rückstand (1,95 g) verblieb. Behandlung dieses Rückstandes mit Äther (25 ml) für 30 Minuten lieferte tert.-Butyl-eß-phenylacetamidopenicillaiiat-iß-öxyd
als fahlbraunes Pulver (1,20 g, 29 %)f Fp. = 147 bis 149°V
[a]2° +201° (c 1,00, Dioxan), RF 0,53 (Merck-Silicagel-überzogene
Platten, Benzol:Benzylacetat =1:1 als Entwicklungsmit-
98A1/1917 ./ BAD
(CHBr-) 3390 (Nil), 1790 (ß-Lactam), 1738 (OCyt.Bu),
1678, 1502 (CONH), 1028 cm"1 (S=O), T (CDCl3) 2,69 (5-Protonsingulett,
Phenylprotone), 2,89 (1-Protondoublett, J 10 Hz,
CONH), 3,99 (1-Protondoublett, J 5, 10 Hz, C-6 H), 5,04 (1-Protondoublett,
J 4,5 Hz, C-5 H), 5,47 (1-Protonsingulett, C-3H),
6,42 (2-Protonsingulett, CHpCOI), 8,33, 8,77 [zv/ei 3-Protonsinguletts,
C-2 (CIu)2], 8,51 (9-Protonsingulett, t.Bu).
Eine weitere Menge (0,6 g, 15 $ ) des rohen Esters wurden durch
Konzentrierung der Mutterlauge erhalten.
b) tert.-Butyl-3-methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat.
Eine Lösung von tert.Butyl-öß-phenylacetamidopenicillanat-ißoxyd
(9,28 g, 22,9 inMol) und Dipyridinium-dichlormethanphosphonat
(0,729 g, 2,65 ml-lol) in trockenem Dioxan (180 ml) wurde 7
Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei das zurückfließende Dioxan durch ein Bett von Molekularsieben (Linde 4A) geleitet wurde.
Die Lösung wurde durch verminderten Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Dichlormethan (200 ml) gelöst, mit gesättigter
wäßriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml), Wasser (ΓΌ ml) gewässer
gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen gelatineartigen Peststoff (9,83 g ) erhielt. Dieser Feststoff wurde mit Äther
(60 ml) 6 Stunden bei 25° gerührt, bei 4° 62 Stunden aufbewahrt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Äther (30 ml) gewaschen
und getrocknet, wobei man das tert -Butyl-3~methyl-7ß-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat
(5,80 g, 15,0 mMol, 65,5 ^) erhielt. Fp. = 120 bis 123°. [a]Tt + 6?° (n 100. OHOl,), V (OTfRrx)
3430 und 3345 (IiH), 1780 (ß-Lactam), 1720 (CO2R), 1680 und 1510
cm"1 (CONH), T (CDCl3, 100 14H2) 8,46 ^-Protonsingulett, tert.Butyl),
7,93 (3-Protonsingulett, 3-Methyl), 6,53 und 6,91 (2-Proton-AB-Quartett,
J = 18 Hz, S-CH2-), 6,40 (2-Protonsingulett,
PhCH2-), 5,11 (1-Protondoublett, J = 47 Hz, 6-H), 4,29 (1-Protondoublett
v. Doublette,J = 9 und 4 Hz, 7-H), 3,32 (1-Protondoublett,
J = 9 Hz, N-H), 2,7!- (5-Protonsingulett, Ph-),
max
009RA1 /1917
- 41 - (ί ) 257,5 (5 780) und 263,5 (5 780).
Analyse: C20H24N2O4S
Berechnet: C 61,8 <fo H 6,2 # N 7,2 $ S 8,2 f
Gefunden: 59,9 6,2 6,8 7,9
00 98-4 1 /1917
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von Tßem-4-carbonsäureestern, dadurch gekennzeichnet, daß man einen
Gß-Acylamidopenicillansäure-i-oxydester (der im folgenden als
Penicillinoxyd "bezeichnet wird) in einem im wesentlichen inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Salzes einer
Stickstoffoase, die einen pKb-V/'ert von nicht geringer als 4
besitzt, und einer Säure umlagert, wobei das Salz in situ in
der Reaktionsmischung gebildet v/erden kann.2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die ρ Säure eine organische Sulfonsäure, eine Phosphorsäure odereine Trifluoressigsäure ist.3 Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Sulfonsäure eine Kohlenwasserstoffsäure oder eine
Pyridylsulfonsäure ist.4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphorsäure Orthophosphorsäure, Polyphosphorsäure, Pyriphosphorsäure, phosphorige Säure oder Phosphonsäure ist.5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ^ als Phosphonsäure eine aliphatische, araliphatisch^ oder Arylr phosphonsäure verwendet.6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die aliphatische, araliphatische oder Arylgruppe der Säure eine
Kohl finwasneratoff gruppe int oder eine Kohlenv/ascerst off gruppe, die durch ein Halogenatom oder eine Hitrogruppe substituiert
ist.7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als aliphatische Phosphonsäure eine niedrige Alkyl- oder HaIogen-substituierte Niedrig-Alkylphosphonsäure verwendet.00984!/1917- 43 - ν·8» Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als aliphatische Phosphonsäure Methanphosphonsäure, A'thanphosphonsäure, Trichlormethanphosphonsäure oder Jodmethanphosphonsäure verwendet wird.9. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als aliphatische PliosphonsKure Diclilormethanphosphonsäiire verwendet. ■·"-."■■10. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Arylphosphonsäure eine Benzol-, Halogen- oder Nitrophosphohsäure verwendet.11. Verfahren gemäß Anspruch IQ, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenbenzolphosphonsäure Brombenzolphosphonsäure verwendet.12. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base eine ungesättigte heterocyclische .-tertiäre Base verwendet.15· Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Pyridin, Chinolin, Isochinoiin, Benzimidazol oder ein niedriges Alkylderivat davon verv/endet.H* Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylderivat ein a-^β- oder ^-Picolin oder 2- oder 4-Methylchinolin ist.15. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch, gekennzeichnet, daß die heterocyclische Base durch Halogen, Acyl, Acylamino, flyano, Carboxy oder Aldoximino 'substituiert ist.16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Base durch Chlor oder Brom substituiert ist.098Δ1/191717. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Base durch Formyl oder Acetyl substituiert ist.18. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß ' die heterocyclische Base durch Acetamido substituiert ist.19. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Stickstoffba.se Anilin, ein am Kern substituiertes Anilin oder ein Ii-Niedrigalkyl-anilin ist.ψ 20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß das am Kern substituierte Anilin ein Halogenanilin, ein Niedrigalkylanilin, ein Hydroxyanilin, ein IJiedrigalkoxyaniliri, ein Fitroanilin oder ein Carboxyanilin ist.21. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz durch Umsetzung an im wesentlichen' molaren Äquivalenten von einer Phosphorsäure oder einer Sulfonsäure mit einer Stickstoffbase erhalten wird.22. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz aus einer Stickstoffbase gebildet wird, die unter Pyridin, 2-Hethyl-, 3-Hethyl- oder 4-Methylpyridin, Ghinolin" und Isochinolin ausgewählt wird und einer Säure, die unter Orthophosphorsäure, I-Iethanphosphonsäure, Jodmethanphosphonsäure, Trichlomethanphosphonsäure, Brombenzolphosphonsäure und ITitrobenzolphosphonsäure ausgewählt wird.23. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz aus einer Stickstofffbase. die aus Pyridin, 2-Methyl-, 3-Methyl- oder 4-Hethylpyridin, Ohinolin und Isochinolin ausgewählt wird und Dichlormethanphosphonsäure gebildet wird.24. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß .1/19 17..."■■ - 45 -das Salz in situ durch die Umsetzung von im wesentlichen molaren Äquivalenten von Pyridin und Orthophosphorsäure erhalten wird.25. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz durch Umsetzung von im wesentlichen molaren Äquivalenten von Pyridin und Dichlormethanphosphonsäure gebildet v/ird.26. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch- gekennzeichnet, daß das Salz durch Umsetzung von ungefähr zwei Moläquivalenten von Pyridin und einem Moläquivalent Von Dichlormethanphosphonsäure gebildet wird.27. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch i gekennzeichnet, daß\mit einer Menge des Salzes ausgeführt wird, die 1,0 Mol pro Mol Penicillinoxyd nicht überschreitet.28. Verfahren gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß der Salzanteil von 0,01 bis 02 Mol pro Mol Penicillinoxyd beträgt. ■29. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel Dioxan ist.t .30. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein Keton ist, das von 75 bis 1200O siedet, ein Ester, der von 75 bis 1400C siedet oder Diäthylenglycol-dimeth.7/ lather.31. Verfahren gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß·—' w ν >·■■»/ "«/ ' JMethyl-n-propylketon, n-Propylacetat, n-Butylacetat, Isobutylacetat, sec.-Butylacetat oder DiäthylKarbonat verwendet. :32. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es bei Siedetemperatur des Lösungsmittels ausgeführt wird.009841/191733. Verfahren gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Entwässerungs- bzw. Trocknungsmittel verwendet, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist und das eingeschaltet wird, bevor das zurückfließende Lösungsmittel in den Kolben zurückgeleitet wird, um während der Reaktion gebildetes V/asser zu entfernen.34. Verfahren gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß das während der ReaktionjgebiL'dete V/asser durch Verwendung einer Fraktionier säule entfernt wird, wobei das gebildete V/asser durch fraktionierte Destillation entfernt wird.fc 35. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß nach Beendigung der Umlagerung das Salz durch einfaches Waschen entfernt wird, wenn das Reaktionslösungsmittel mit Wasser nicht mischbar ist.36. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 34, dadurch gekennzeichnet, daß nach Beendigung der Umlagerung das Produkt isoliert wird, indem man die Reaktionsmischung in Wasser gießt, das Produkt abfiltriert und gewünschtenfalls es durch Umkristallisation von oder durch Aufschlämmen mit einem geeigneten Lösungsmittel weiter reinigt.37. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch W gekennzeichnet, daß die Acylgruppe in der 6-Stellung von einer Penicillinverbindung herrührt, die durch ein !Fermentationsverfahren erhalten wurde.γρλτυϊΟ Q A v% «fwmirtVi ^?*7 rl r* Λ π **»/■» V* r* ryir *\γ>ν\ Γ7Λ-Ϊ λΤλιλλ+ Λ λ Qdas Penicillinoxyd von einem Salz der öß-Phenylacetamidopenicillansäure oder der öß-Phenoxyacetamidop-jniciilansäure herrührt, die durch ein Fermentationsverfahren jdurch Veresterung der Carboxylgruppe in der 3-Stellung der Penicillansäure und Oxydation des Schwefelatoms in der 1-Stellung erhalten wurden.009841/1917 ßAD39· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis .36, dadurch gekennzeichnet, daß das Penicillinoxyd aus 6ß-Aminopenicillansäure durch Acylierung der Aminogruppe in der 6-Stellung, Veresterung der Carboxylgruppe in der 3-Stellung und Oxydation des Schwefelatoms in der 1-Stellung erhalten wird.40. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 38 oder 39, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation des Schwefelatoms in der 1-3teilung ausgeführt wird, indem man die Penicillinverbindung mit einem Oxydationsmittel mischt, in einer Menge, so daß mindestens ein Atom aktiver Sauerstoff pro Atom Thiazolidinschweiel vorhanden ist.41. Verfahren gemäß Anspruch dO, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxydationsmittel Metaper;) odsänre, Peressigsäure, Konoperphthalsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder tert.-Butylhypochlorit in Mischung mit einer schwachen Base ist.42. Verfahren gemäß einem »ler vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylgruppe in der 6ß-Stellung des Penicillinoxydes die ist, die in der Gephalosporinverbindung gewünscht wird oder eine Vorstufe für die gewünschte Verbindung.43» Verfahren gemäß Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylgruppe eine geschützte Aminogruppe enthält.44. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Penicillinoxyd ein Ester ist, der mit einem Alkohol oder Phenol gebildet wurde, die leicht bei einer r.pätcren Stufe abgespalten v.'crdcn können, uir. nachfolgend Sie. gebildete Ceph-^-em-verbindung als freie Säure zu liefern.45. Verfahren gemäß Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester eine 2,2,2-Trichloräthyl-, eine p-Methoxybenzyl-, eine tert,-Butyl- oder eine p-Nitrobenzylestergruppe enthält. ■"00 9 8Λ1 /..ta 1.746. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß wenn das ümlagerungsprodukt eine 7ß-Acylamidoceph-3-em-verbindung ist, die nicht die gewünschte Acylgruppe enthält, die 7ß-Acylamidoverbindung N-entacyliert wird, gewünscht enf alls nach Umsetzungen an sonstigen Stellen des Moleküls, wobei die entsprechende Tß-AminoverMrdung gebildet v/ird und die letztere mit einem geeigneten Acylierungamittel acy'i-ierj; v/ird.47. Verfahren gemäß Anspruch 46» dadurch gekennzeichnet, daß die N-Entacylierung durch Behandlung eines 7ß-Aeylam:docieph-3-em-A-carbonsäureesters mit einem imidhalogenidbildenden Mittel bewirkt v/ird, das Imidhalogenid, das so gebildet wurde, in denψ Iminoäther überführt wird und der letztere zersetzt wird.48. 7ß-Acylamido-3-methylceph-3-em-4-carbonsäureester, hergestellt nach einem Verfahren der vorhergehenden Ansprüche.49. Ein Salz, gebildet aus einer Stickstoffbase, die einen pKb-V/ert von nicht geringer als 4 besitzt und einer Phosphonsäure.50. Salz gemäß'Anspruch 49» dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphonsäure eine Kiedrigialkanphosphonsäure oder eine Halogen-• niedrigalkanphosphonsäure ist.^ 51. Salz gemäß einem der Ansprüche 49 oder 50, dadurch gekenn-" zeichnet, daß die Stickstoffbase eine Stickstoffbase ist, die in einem der Ansprüche 12 bis 20 definiert wurde.52. Pyridinium-trichlormethan-phosphonat.53. N-Methylanilinium-trichlormethan-phosphonat.54. Bis-(benzylammonium)-trichlormethan-phosphonat.0 0 9 8 L 1 / 1 9 1 756. T3iänDj^lüin±^57. IMaii©iB©eM:ttcuJ;n~&lG]^59« ^B3^Eab33jen zua? SeiistielILimg einas ;Sal2es gemäß einem asu? &a— Ms 58^, daanreli ,gefeeainsrnjehaie*;, äaB im Wde^ I^asplt)Qn;slaa;re mit=iEagBäSkr 2 Jioiägpaä^alBirt« äsa: S4tmfcsib©ffi>ase mit Biteeni T&olL·· ä; übt Ekssplimisäime umgBfSBttzt
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