DE1445835C3 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von CephalosporinderivatenInfo
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Description
»Cephalosporin C der Formel
HOOC—CH — (CH2),- CO
NH2
CH, OAc
CO2H
wurde bereits in die 7-Amino-cephalosporansäure
(7',ACA) überführt, und das erhaltene Amin wurde mil verschiedenen Acyliermitteln unter Bildung von
7-Acylamido-Analogen des Cephalosporin C mit verbesserter
oder modifizierter Aktivität acyliert. Beispielsweise besitzt die durch Umsetzung von 7-ACA
mil einem Phenylacetylhalogenid erhaltene 7-Phenylacetamido - cephalosporansäure (7- PAC) eine weit
größere Aktivität gegen bestimmte Organismen, als dies bei Cephalosporin C der Fall ist. Die Aktivität
dieser Analogen des Cephalosporin C kann weiterhin durch Umsetzung mit einem nucleophilen Mittel
modifiziert werden, durch welches die Acetatgruppe an der außerhalb des Ringes stehenden Methylengruppe
ersetzt wird. Verbindungen dieser Art lassen sich durch folgende allgemeine Formel wiedergeben:
R1-NH-
-N
CH2-Z
(H)
CO, H
C6H5CH2CO NH
CH7-N
erheblich vermindern kann. Versuche, den schwefelhaltigen
nucleophilen Rest in diesen Verbindungen durch ein nucleophiles Mittel vom Pyridin-Typ zu
ersetzen, brachten wenig Erfolg.
Es wurde nun gefunden, daß dieses Ersetzen durch Verwendung bestimmter Metallsalze erleichtert wird.
Die erhältlichen Pyridinium-oder substituierten Pyridiniumderivate
des Cephalosporins lassen sich dann in besseren Ausbeuten erhalten, als sie durch direkte
Umsetzung erhalten werden.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten der allgemeinen
Formel
worin R1 eine Acylgruppe und Z den Rest des nucleophilen
Mittels bedeutet.
Beispielsweise kann Z die Pyridingruppe sein und R1 die Phenylacetylgruppe, d. h. die Verbindung der
folgenden Formel
(111)
Diese Verbindung wird beispielsweise durch Umsetzung von Pyridin mit 7-PAC in einem wäßrigen
Medium erhalten.
Z kann auch den Rest eines nucleophilen Mittels darstellen, wie sie in der belgischen Patentschrift
6 17 687 beschrieben sind, in der die Verwendung verschiedener nucleophiler Mittel mit schwefelhaltigen
Gruppen behandelt ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel H, worin
Z der Pyridiniumrest oder ein substituierter Pyridiniumrest ist, besitzen interessante antibiotische
Aktivitäten, jedoch führen die bekannten Verfahren Tür deren Herstellung nur zu niedrigen Ausbeuten
an dem gewünschten Endprodukt. So führte die Umsetzung von 7-PAC mit Pyridin in wäßrigen Medien
gemäß dem Verfahren nach Haie, Newton und Abraham, Biochem. J., 1961, Bd. 79, S. 403 nur
zu Ausbeuten von etwa 22%. ;
Andererseits kann die Umsetzung von 7-Acylamido-cephalosporansäuren
mit schwefelhaltigen nucleophilen Mitteln zu höheren Ausbeuten führen, jedoch besitzen die erhaltenen Verbindungen den
Nachteil einer geringeren Löslichkeit in Wasser, was deren Bedeutung als Antibiotika für praktische Zwecke
R1-NH
CH2-N
(R5
(IV)
worin R1 ein Wasserstoffatom oder die D-5-Amino-5-carboxypentanoyIgruppe
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R'(CH2),„CO—, wobei R' einen
Phenylrest, einen Cycloalkylrest oder eine 5- oder 6gliedrige monocyclische heterocyclische Gruppe mit
Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als Heteroatom bedeutet und /weine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt,
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
CnH2n+1CO-
die gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist, wobei die Alkylgruppe der
allgemeinen Formel CnH2n+1 gerad- oder verzweigtkettig
sein kann und η eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
R'0CR"R"'—CO—, wobei R' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt oder eine Alkylgruppe darstellt
und R" und R'", die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-oder Arylgruppen
darstellen, bedeutet, und R5 Alkyl-, N-Mono- oder HN-Di-alkyl-carbamoyl-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxyalkyl-,
N-Hydroxyalkyl-carbämoyl- oder Carbamoylalkyl-Gruppen
mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, oder die Carbamoylgruppe
und ρ die Zahl O, 1, 2 oder 3 bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung
der allgemeinen Formel
R1-NH
CH7-S-Y
worin X ein Kation und die Gruppe der allgemeinen Formel —S—Y den Rest eines Thiosulfats oder den
Rest einer Verbindung der allgemeinen Formel RSH
bedeutet, worin R eine Gruppe der Formel
die durch die Methylgruppe in 4-Stellung mono- oder in 4- und 6-Stellung disubstituiert sein kann,
oder eine Gruppe der Formel
IO
CS"
SO, S
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R3CO—
bedeutet, worin R3 eine n-Propylgruppe, eine Phenylgruppe,
eine durch eine Methoxygruppe in 2- oder 4-Stellung oder eine Cyanogruppe in 4-StelIung substituierte
Phenylgruppe, oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
(R4),
Hingen besitzen, mit einem entsprechenden schwefelhaltigen
nucleophilen Mittel (YSH oder einem Salz davon) oder aus einem entsprechend substituierten
Cephalosporin-Vorläufer, beispielsweise unter Verwendung des Verfahrens gemäß der belgischen Palentschrift
6 21 452, hergestellt werden.
Schwefelhaltige, nucleophile Mittel, z. B. Thiosulfate,
wie sie verwendet werden können, sind in der belgischen Patentschrift 6 17 687 beschrieben. Von
diesen wurden besonders gute Ergebnisse bei Verwendung von 2-Mercapto-pyrimidin, 2-Mercapto-4-methylpyrimidin
und Alkalithiosulfaten erzielt. In der belgischen Patentschrift 6 37 547 sind beispielsweise
die verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel R3COSH beschrieben.
Besonders gute Ergebnisse wurden mit den nucleophilen Mitteln Thiobenzoesäure und deren Alkalisalzen, beispielsweise Natriumthiobenzoat, mit den
Verbindungen der allgemeinen Formel
HS · CO—r-
■A-Ix
3° worin die HS—CO-Gruppe in der «-, [I- oder /-Stellung,
jedoch vorzugsweise in der «- oder ^-Stellung gebunden ist, sowie den Alkalisalzen davon, z. B.
Thiopicolinsäure unJ Natriumthiopicolinat und mit den Verbindungen der allgemeinen Formel
bedeutet, worin R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen oder einen kondensierten Benzolring bedeutet, Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
χ die Zahl O, 1 oder 2 und ζ die Zahl O oder 1
ist, mit einem Pyridinderivat der allgemeinen Formel HS
(VI)
R1-NH
CH7OAc
COOX
worin R1 und X die vorstehend angegebenen Bedeu-
worin R1 und X die vorstehend angegebenen Bedeu-
35
40
und 2 bis 5 Äquivalenten QuecksilberdIJ-acetat,
-nitrat, -perchlorat, -trifluoracetat, -sulfat, -chlorid, -thiocyanat oder -tetrafluoroborat; Silbernitrat, -acetat,
-perchloratoder-tetrafluoroborat oder Natriumtetrachloroaurat,
bezogen auf eine Verbindung der allgemeinen Formel V, in Wasser oder in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel umgesetzt wird.
Das Kation X kann ein Proton, ein Alkalimetallion, der Ammoniumrest oder ein quaternärer Ammo.niumrest
sein. .·....
Es ist zu bemerken, daß die Gruppe R1 für das
erfindungsgemäße Verfahren relativ unwichtig ist, da die Umsetzung an der außerhalb des Ringes
stehenden Methylengruppe stattfindet.
Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel V kann durch Umsetzung einer Verbindung der
allgemeinen Formel
(R4
und deren Alkalisalzen, beispielsweise 2-Thiolcarboxymelhylthiophen
und dessen Natriumsalz erhallen. Es wurde gefunden, daß diese nucleophilen Mittel
hohe Ausbeuten der Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel V erbringen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können auch nach den in den belgischen Patentschriften
6 17 687 und 6 37 547 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Beispiele für Gruppen der allgemeinen Formel R'(CH2)„,C0— sind Phenylacelyl-, Phenylpropionyl-,
Cyclopentylacetyl-, Thienyl-2-acetyl-, Thienyl-3-acetyl-
und Cyclohexylacetylgruppen. :
Beispiele für Gruppen der allgemeinen Formel CnH2n+1CO sind Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-
und Butylthioacetylgruppen.
Ein Beispiel für eine Gruppe der allgemeinen Formel R'0CR"R'"-;-JC0— ist die Phenoxyacetylgruppe.
Im allgemeinen wird es bevorzugt, den Rest R1
aus den Acylgruppen der allgemeinen Formel
R'(CH2)mCO— . .
zu wählen. . ..
Das beim erfindungsgemäßen Verfahren gewählt^ Pyridin-Reagens hängt von der Art des gewünschten
Endproduktes ab, z.B.. kann das Pyridin-Reagens aus Pyridin selbst bestehen, oder es kann eines der
vorstehenden Derivate sein, wobei die Alkylgruppen vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthalten und
das Pyridinmolekül mit zwei oder mehr unterschiedlichen Arten der Gruppen R5 substituiert sein kann.
Unter den beim erfindungsgemüßen Verfahren verwendbaren
Salzen wird die Verwendung von Quecksilber(H)-Salzen
(Hg++) besonders bevorzugt. Die Wirksamkeit der Umsetzung hängt auch von der Art
des Anions des Salzes, der Art der Kationen, die es in wäßriger Lösung ergibt, und von der Löslichkeit
des Salzes in Wasser ab.
Die Anionen der genannten Salze sollten praktisch gegenüber der Verbindung V und insbesondere gegenüber
der Gruppierung —S-Y unter den Reaktionsbedingungen nichtoxydierend sein, und es sollten
vorzugsweise Anionen einer starken Säure, d. h. einer Säure mit einem pKa-Wert in wäßriger Lösung von
weniger als 2 sein, um die Ausbildung der gewünschten Kationen zu erleichtern.
Nucleophile Eigenschaften des Anions können mit denjenigen des gewählten nucleophilen Mittels in
Konkurrenz treten; deshalb ist es wünschenswert, daß das Anion eine nucleophile Konstante besitzt,
die kleiner ist als diejenige des Acetations für übliche k nucleophile Ein-Stufen-Ersetzung in wäßrigen Medien
* an einem tetraedrischen Kohlenstoffzentrum (s. zum Beispiel Hi η e, »Physical Organic Chemistry«,
McGraw-Hill, 1962, S. 159 bis 161). Quecksilber(II)-Salze
mit Anionen mit einer nucleophilen Konstante, die niedriger ist als das Acetat, beschleunigen im allgemeinen
rasch die Umsetzungen der gewünschten Art. Die Löslichkeit des Salzes in Wasser ist ebenfalls
ein wichtiger Faktor: Quecksilber(II)-sulfal gibt Anionen in Wasser mit einer nucleophilen Konstanten,
die geringfügig niedriger ist als diejenige des Acetates, ist jedoch in Wasser· weniger löslich als Quecksilber(U)-acetat,
und es wurde gefunden, daß es als Promotor beim Ersetzen des Thiobenzoylrestes unterlegen
ist. Quecksilber(II)- und Silbersalze mit den vorstehend angegebenen Eigenschaften sind z. B. die
Perchlorate und Nitrate.
Da die Pyridin-Reagenzien mit den Metallsalzen unter Bildung gut ausgebildeter Komplexe reagieren,
können diese Komplexe an Stelle der einzelnen Metallsalze verwendet werden. Beispielsweise setzen
sich Pyridin und Quecksilber(ll)-perchlorat in Wasser unter Bildung einer Verbindung um, die wahrscheinlich
folgende Struktur hat:
N- Hg —N "
Die Verwendung derartiger Komplexe kann gegenüber der Verwendung der einfachen Metallsalze dann
vorteilhaft sein, wenn die letzteren dazu neigen, sich in wäßriger Lösung zu zersetzen, da es dadurch ermöglicht
wird, die Konzentration des Metallions genau zu regeln.
Reaktionsbedingungen
I. Wäßrig
Im allgemeinen wird Wasser als das Reaktionsmedium bevorzugt, obwohl das Wasser auch in die
Reaktion eintreten kann und als nucleophiles Mittel mit dem Pyridin-Reagens in Konkurrenz treten
kann. Obwohl die Umsetzung unter nichtwäßrigen Bedingungen mit beachtlichem Erfolg ausgeführt
werden kann, scheinen die besten Gesamtausbeuten, wenn andere Faktoren nicht verändert werden, erzielt
zu werden, wenn Wasser als Reaktionsmedium verwendet wird, vermutlich deswegen, weil dies die Bildung
der gewünschten Metallsalzkationen erleichtert, welche wiederum wesentlich für den Erfolg der Umsetzung
zu sein scheinen. Das Wasser kann zu den anderen Reaktionsteilnehmern entweder als wäßrige
Lösung des Pyridin-Reagens oder des Metallsalzes zugegeben werden. Falls das Pyridin-Reagens in
Wasser wenig löslich ist, können mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel verwendet werden,
um die Löslichkeit zu verbessern. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von
20 bis 1OO'JC ausgeführt, wobei der Bereich von 35
bis 7O'JC besonders wirksam ist. Die Umsetzung kann
im allgemeinen in kürzerer Zeit ausgeführt werden, als es bei der direkten Ersetzung der Acetatgruppe
möglich ist. Dies vermindert die schädliche Wirkung des Pyridin-Reagens auf das gewünschte Produkt.
Der Verlauf der Umsetzung läßt sich durch Papierelektrophorese verfolgen. Die Verbindungen der allgemeinen
Formel IV sind normalerweise Betaine. Jedoch verhalten sie sich während der Protonierung
bei pH 1,9 als schwache Basen, so daß sie aus den Rohgemischen durch Papierelektrophorese abgetrennt
werden können. Die Fraktionen lassen sich als dunkle Flecken feststellen, wenn das Papier unter Ultraviolettlicht
betrachtet wird; die Zone kann dann ausgeschnitten werden, mit Wasser ausgespült und die ,Menge
des Betains durch die Ultraviolettabsorption der wäßrigen Lösung bestimmt werden. Falls beispielsweise
der Rest R1 in der allgemeinen Formel IV eine Thienylacetylgruppe darstellt; dann gibt das Verhältnis
der optischen Dichte bei 240 π\μ zu derjenigen
bei 255 ηΐμ ein Maß für die Reinheit der
Fraktion an: bei diesem speziellen Betain sollte das Verhältnis 1,09:1 sein, und der. Wert für Ej*m sollte
384 bei 240 ηΐμ und 351 bei 255 ηΐμ betragen.
Nach beendeter Umsetzung enthält das Produkt ein Salz des Restes der Gruppierung —S—Y, das
abfiltriert werden kann. Eventuell übriggebliebene Metallionen können durch Ausfällen beispielsweise
in Form ihrer Sulfide mittels H2S, entfernt werden.
Die gewünschten Endprodukte sind in Wasser lös-Hch und können von sauren Verunreinigungen durch
Durchleiten durch ein Anionenaustauschharz befreit werden. Die wäßrigen Eluate können dann durch
Gefriertrocknung konzentriert werden, und der Rückstand kann durch Umkristallisieren gereinigt werden.
II. Nicht wäßrig
Im Hinblick auf die Tafsache, daß die Quecksilber- oder Silbersalze oder das Natriumtetrachloroaurat
für den Erfolg der Umsetzung notwendig sind, und ebenso auf Grund der Tatsache, daß diese Salze
ionisch zu wirken scheinen, war es überraschend, aufzufinden, daß die Umsetzung in praktisch nichtwäßrigen organischen Medien ebenfalls durchgeführt
werden kann, ganz gleich, welchen Grad von Polaritat
das organische Medium hat. Die Reaktionsbedingungen und Reagenzien sind ansonsten im allgemeinen
so, wie sie vorstehend beschrieben wurden. Jedoch kann die Umsetzung bei irgendeiner Temperatur
bis hinauf zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches ausgeführt werden, soweit dies natürlich mit
der Stabilität der Reagenzien verträglich ist. Auch der Verlauf der Umsetzung kann elektrophoretisch,
wie vorstehend beschrieben, verfolgt werden.
609 517/474
ίο
Zu den verwendbaren Medien gehören z. B. Siiurcnitrile
niedriger Alkansäuren, z. B. Acetonitril oder Propionitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B.
Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Äthylendichlorid oder Perchlorälhylen, niedere Nitroalkane,
z. B. Nitromethan, aromatische Nitroverbindungen, z. B. Nitrobenzol, cyclische Äther, z. B. Dioxan
oder Tetrahydrofuran, Amide der allgemeinen Formel R(1 · CO · NR7 · R8, worin Rh ein" Wasserstoffatom
oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R7 und R8, die gleich oder unterschiedlich
sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder worin andererseits R7 und R8 eine zweiwertige
aliphatische Gruppe bilden können, welche mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen
Ring bilden. Beispiele für Amide dieser Art sind N,N - Dimethylformamid, N,N - Diälhylformamid,
Ν,Ν-Dimethylacetamid, Formamid und N-Methylformamid.
Andere Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind z. B. N-Niedrig-alkyl-pyrrolidone,
beispielsweise N-Methylpyrrolidon und Di-niedrigalkyl-sulfoxyde,
beispielsweise Dimethylsulfoxyd, obwohl das letztere explosive Gemische mit Quecksilberperchlorat
bildet.
Pyridin-Reagenzien können als solche als Reaktionsmedium
verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie bei der Reaktionstemperatur flüssig sind.
Es ist nicht erforderlich, daß das Reaktionsmedium bei Raumtemperatur flüssig ist. Feststoffe, z. B. Acetamid,
können verwendet werden, sofern sie bei der Reaktionstemperatur flüssig sind.
Komplexe von Pyridin-Reagenzien und Metallsalzen können mit Vorteil in nichtwäßrigen Medien
auf Grund ihrer im allgemeinen darin verbesserten Löslichkeit verwendet werden.
In der Praxis kann die Verbindung V in dem gewählten Medium, das das Pyridin-Reagens, vorzugsweise
im Überschuß, für die Reaktion enthält, gelöst oder suspendiert werden, wobei ein Gemisch im Verhältnis
1 :1 von Pyridin-Reagens und dem gewählten Medium im allgemeinen zufriedenstellend ist.
Ein Salz, beispielsweise Quecksilber(II)-perchlorat, wird zugegeben; zwei Molekularäquivalente davon
gegenüber einem der Verbindung V sind ausreichend.
Die Reaktion kann bei etwa 50 C ausgeführt werden.
Bei dem vorstehend angegebenen Verhältnis von
2: 1 fällt die Hauplmenge des Quecksilbers aus, und weitere Stufen, z. B. Einleiten von Schwefelwasserstoff,
zu seiner Entfernung lassen sich vermeiden. Das Pyridiniumderivat kann in ziemlich reinem Zustand
mit Wasser extrahiert werden, und das überschüssige Pyridin-Reagens wird durch Rückextraktion, z. B.
mit Methylendichlorid, entfernt. Ionische Verunreinigungen können aus der wäßrigen Phase mit
geeigneten Austauschern entfernt werden; nach der Verdampfung hinterbleibt dann das Betain als Rückstand,
oder es kann auch als Salz durch Zugabe einer Säure, z. B. Salpetersäure oder Perchlorsäure,
ausgefällt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. In den Beispielen sind die
Verbindungen unter Bezugnahme auf die Substanz Cepham beschrieben, d. h. nach folgender Formel
20
J=i
1 2]
Präparate 1 bis 10
Herstellung von Thiosäuren und ihren Natriumsalzen Methode A
Aus den Säurechloriden nach den angegebenen Verfahren für Thiobenzoesäure (Organic Synthesis,
1952, 32, 101), für Thioanisinsäure (Block und Bergmann, Berichte, 1920* ,53, 975), für 2-Thiofuransäure
(Patton, J. Am. Chem. Soc, 1949, 71, 3571), für Thionicotinsäure (Böhm und Michaloki,
Roczniki Chem., 1954, 28, 501).
40
Methode B
Aus dem gemischten Anhydrid mit Chlorameisensäureäthylester
wie durch C r ο η y η und J u i (J. Am. Chem. Soc, 1952, 74, 4726) beschrieben.
Die Eigenschaften der Thiosäuren oder deren Salze sind nachfolgend in Tabelle I zusammengefaßt.
| Ver | Formel | Ver | Schmelz-/.„„„ r | (ηΐμ) | Gefunden | N | S | Empirische Formel | Berechnet | N | S |
| bin | fahren | punkt | |||||||||
| dung | C H | C H | |||||||||
| Nr. | |||||||||||
I p-CH.,0 · C11H4COSNa A —
261
9,930 50,4 3,9 — 16,4 C8H^O2SNa
2 p-CN ■ C11H4COSH
3 P-CN-C11H4COSNa A
4 o-CH.,0 · C11H4COSNa A
50.5 3,7 — 16,9
58.9 3.1 8,6 19,7
58.9 3.1 8,6 19,7
293 11,500
A — 245 17,200 59.2 3,2 8,9 19,1 C8H5NOS
290-291 6.460
243 17.350 47.2 2,3 7.3 16.3 C8H4NOSNa ■ H2O 47,3 3,0 6,9 15,8
290 6.750
174-175 259 6,350 49.4 4.0 — 16.3 C8H7NaO2S-1/4H2O 49.4 3,9 ■— 16,5
-COSH B 130-131 263-264 6.180 51.8 3,9 10.4 22.9 C11H5NOS
311-313 4.000 51.8 3.6 10.1 23,0
| 11 | Ver fahren |
Seh im. piinkl |
W-;. , I Illy.I |
14 45 | 835 | 3 2.8 ■ | S | 12 | O | Berechnet CHN |
2,3 ·- | S | |
| Fortsetzung | |||||||||||||
| Vor- Formel bin- (.1 Ll 11t! Nr. |
A | 258 | (iefinulcn C H N |
34,5 | Empirische Fomiei | 34,3 | 36,6 | ||||||
| S | 308 | O | 2,5 - | ||||||||||
| 6 { V- COSNa | C5HjOS2Na-1/2 H2 | ||||||||||||
| I! l· | A | — | 260-26 | 9.750 34.5 2.3 | 18,1 | 37,7 | 20,1 | ||||||
| O | 300 | S.300 | |||||||||||
| 7 ( V-COSNa | C5H3O2SNa-1/2 H2 | ||||||||||||
| y y | 8.080 38. | ||||||||||||
| 11.600 | |||||||||||||
162
239-240 31.600 53.0 4.0 7,8 16,4 C10H7NOS
281-282 7.100
281-282 7.100
63,4 3,7 7,4 16,9
-CH2COSNa A
239 14.200
C11H5OS2Na
B . 160 271-273 5.000 51,8 3.7 9,8 22,6 Q1H5NOS
305 inf 3,060
51,8 3,6 10,1 23,0
Verbindung 11
3-Picolinoylthiomethyl-7-(2'-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure
a) 13,9 g Thiopicolinsäure (100 mMol) wurden in 250 ml Wasser gelöst, das 8,4 g Natriumbicarbonat
(100 mMol) enthielt, und die erhaltene Lösung wurde zu 20,9 g Natrium-7-2'-thienylacetamidocephalosporanat
in 250 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde während 29 Stunden unter Stickstoff auf 500C
erwärmt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und der ziemlich weiße Feststoff abfiltriert und getrocknet,
wobei sich 11,6 g rohes Natriumsalz ergaben (46,7%). Dieses Produkt wurde in einem Gemisch aus 290 ml
Aceton und 290 ml Wasser mit 500 ml Essigsäureäthylester geschüttelt und mit 2n-Salzsäure (12,5 ml)
angesäuert. Die wäßrige Schicht (pH etwa 2) wurde mit 2mal 250 ml Essigsäureäthylester erneut extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden aufeinanderfolgend mit 250 ml 10%igem Natriumchlorid und
2mal 250 ml Wasser gewaschen und über Na2SO4
getrocknet. Nach Eindampfen auf etwa 50 ml ergab sich ein weißer, kristalliner Feststoff (10,44 gy43, 9%),
IaYo* = 78,6° (c = 0,85 in Dioxan), kmax (H2O) 274
bis 276 πΐμ (, 17,500) und 232 πΐμ (21,700).
Analyse für C20H17N3O5S3:
Berechnet ... C 50,5, H 3,6%;
gefunden .... C 50,8, H 3,65%.
gefunden .... C 50,8, H 3,65%.
Dieses Material ergab^zufriedenstellende Infrarot-
und magnetische Protonenresonanzspektren, und es'
zeigte nur einen Flecken, wenn es papierchromatographiert wurde mit dem System Äthylacetat/n-Butanol/0,1
m-Natriumacetat (pH 5,0) (8:1:8), und zwar auf einem mit 0,1 m-Natriumacetat vom pH 5,0 gepufferten
Papier mit mittlerer Fließgeschwindigkeit. Ausbeuten von 59 bis 63% wurden erhalten, wenn
die Umsetzung bei einem niedrigeren pH-Wert, beispielsweise 4,5 bis 5, ausgeführt wurde. Bei diesen
Versuchen wurde Phosphorsäure langsam zu dem Reaktionsgemisch, welches Dinatriumhydrogenphosphat
enthielt, zugegeben, bis der gewünschte pH-Wert erreicht war.
Noch höhere Ausbeuten lassen sich erreichen, wenn
man bei höherer Temperatur und während einer kürzeren Zeit als vorstehend arbeitet und ebenfalls,
wenn man bei einem pH-Wert von 3,6 bis 4,6 arbeitet, da dies der natürliche pH-Wert ist, der erhalten wird,
wenn eine Lösung von Thiopicolinsäure mit Natrium-7 - (2' - thienylacetamido) - cephalosporanat verwendet
wird. Dies wird im nachfolgenden Präparat gezeigt.
b) 6,8 g Thiopicolinsäure wurden in 150 ml Wasser
bei 75° C unter Rühren gelöst. 9,93 g Natrium-
7 - (2' - thienylacetamido) - cephalosporanat wurden zugegeben, und das Gemisch (pH = 3,6) wurde bei
75° C 2 Stunden lang gerührt. Die dicke Suspension (pH = 4,6) wurde abgekühlt, bei 5° C 1 Stunde lang
gerührt und dann filtriert. Der feuchte Feststoff wurde in einem Gemisch aus 240 ml Aceton und 80 ml
Wasser bei 40° C gelöst, und dann wurden 8,5 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt.
400 ml Wasser wurden dann langsam zugefügt -und das Gemisch auf 5° C abgekühlt, 2 Stunden
gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 25 ml Wasser gewaschen und bei 40° C über Nacht
unter Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an 3-Picolinoylthiomethyl-7-(2'-thienylacetamido)-ceph-3-em-
4-carbonsäure betrug 83,5% der Theorie (9,42 g), [„]„ = 79,8° (c = 0,8 in Dioxan).
Die Werte für die Verbindung 11 a und für weitere
Verbindungen entsprechend Formel V (R1 = Thienyl-2-acetyl),
die in gleicher Weise hergestellt wurden, sind in den Tabellen Ha und Hb zusammengefaßt.
13
Vcr- Rest S-Y = (Formel V) bind mm
llu —SCO
Rest X Temp. Zeil Isolic-
= (Formel V| rimy
( C) (Sul.l
Ί /. /*ι
I ηΐν.)
■■**) '■■„„«**>
\nvi)
\nvi)
50 29 Λ. B -79 274—276 17.500 232 21.700
12 —SCO
OMe H
50 32 A
■114 289 26.100 239 16.200
13 —SCO—4 >-CN H
37 140 Λ -147 276—277 20.600 243—244 30.600
OCH.,
S-CO-
50 30 A
-48 271—273 13.600 238—239 19.000
-SC0-/ \
16 -SCO-
50 26 A -150 295—297 16.700 241—243 17.500
50 26 A -103 292 22.700 232—238 15,600
50 29 A -22.5 269—274 16.700 243—244 51,200
18 -SCOCH2-
-SCS
21 —
23 —
24 —
S CO · (CH^)2CH3
CH3
N CH,
ΝΤ
CH3
25 -SCO-
-N
+ /= H3N
Na H
■— SSO2-^-V-CH3 H
50 31 C — 263(Sh) 12,900 236 24,100
50 21,5 A
52 23 D
100 25 Min. E -274° 298—301 16,600 229—232 19,400
-333'- 296—302 15,300 229—232 18,700
-18'' 270 11,700 227—228 20,200
50 16 B +3" 260—263 10,500 236—237 16,000
266(Sh) 18,400 240 22,400
100 25Min. E -72'' 262 (Sh) 18,100 240—241 21,200
100 25Min. E -114'' 260(Sh) 17,800 241—242 21,600
50 29 A, B -87'' 273 17,800 231 21,000
26 — SCO
60 15,5 A -82- 273—274 16,400 —
| 11 b | ) | H | 15 | N | S | ι -τ ~T yj \J ^/ \j | Berechnet | 16 | N | S | |
| Tabelle | Gefunden' | 3.8 | _ | — | — | ||||||
| Ver- | 4.85 | 4,9 | 17.1 | Formel | C | 5,0 | 17,0 | ||||
| binduni! | C | 50,5 | |||||||||
| Nr. | 51.45 | 3.6 | 8.2 | 19.3 | 53.2 | H | 8,4 | 19,3 | |||
| Ha | 53.6 | 4,1 | 5.8 | 18.7 | C20H17N3OjS, | 3,6 | 5,55 | 19,1 | |||
| 12 | 3.7 | 5.7 | 26.0 | C22H211N2OA · C1H7OH | 52,9 | 5,0 | 5,8 | 26,7 | |||
| 53.7 | 3,9 | 5.7 | 20,0 | (krist. aus Propanol) | 52,4 | 6,0 | 20,7 | ||||
| 13 | 51,9 | 3,9 | 7,8 | 18,0 | C22H17N1O5S3 | 47,5 | 3,4 | 8,0 | 18,3 | ||
| 14 | 47,75 | 5,4 | 6.8 | 21,0 | C22H20N2O11S., | 49,1 | 4,0 | 7,1 | 21,6 | ||
| 15 | 48,8 | 3,6 | 5,7 | 27.8 | C19H111N2O5S4 | 54,9 | 3,4 | 5,5 | 25,0 | ||
| 16 | 55,7 | 3,9 | 5,75 | 23,5 | C19H10N2O11S, | 52,6 | 3,5 | 5,3 | 24,0 | ||
| 17 | 52,4 | 4,3 | 11,9 | 20,7 | C24H19N-1O5S3 | 49,2 | 3,6 | 12,1 | 20,8 | ||
| 18 | 48.1 | 4,5 | 12,0 | 19,8 | C211H31N1O5S4 | 47,3 | 5,3 | 11,5 | 19,8 | ||
| 19 | 47.2 | 3,9 | 11,5 | 20,1 | C21H17N2O4S4Na | 49,4 | 3,3 | 11,4 | 19,5 | ||
| 20 | 49,6 | C21H20N2O11S4-V2H2O | 49,5 | 3,9 | |||||||
| 22 | 49,3 | 3,6 | 8,5 | 19,7 | C19H18N4S3O4 | 48,9 | 3,9 | 8,5 | 19,4 | ||
| 23 | 49,6 | 3,8 | 8,6 | 19,7 | C20H20N4S3O4-1Z2H2O | 4,3 | 8,8 | 20,2 | |||
| 24 | C18H111N4S3O4-V2C4H8O2 | 51,0 | 3,9 | ||||||||
| 51,1 | (krist. aus wäßrigem Dioxan) | 50,5 | |||||||||
| 25 | 50,8 | C20H17N3O5S3-V3C1H11O**) | 3,9 | ||||||||
| 26 | C20H17N3O5S3 | 3,6 | |||||||||
**) Kristallisiert aus wäßrigem Aceton.
Isolierungsverfahren
A. Es wurden die unlöslichen Natriumsalze gebildet und entweder als solche gereinigt oder in die freie Säure überführt, wie im Beispiel
beschrieben.
B. Beste Ausbeuten erhalten durch Durchführen des nucleophilen Austausches bei pH 5,0.
C. über das Cyclohexylaminsalz gereinigt.
D. Ansäuern des rohen Reaktionsgemisches und Reinigung als freie Säure.
E. Etwa 50% des isolierten Produktes wurden während der Reaktion ausgefällt oder beim Abkühlen auf OC nach beendeter Umsetzung.
Der Rest wurde durch Ansäuern der Mutterlauge isoliert und durch Umfallen mit einer Säure aus neutraler Lösung und aus organischen
Lösungsmitteln durch Zugabe von Wasser gereinigt.
*) Die optischen Drehungen wurden in Dioxan (c = 1%) bestimmt, mit Ausnahme des Natriumsalzes 19 und der Säuren 14,20,25 und 26,
die im Dimethylsulfoxyd bestimmt wurden, und des Kaliumsalzes 21, das in Aceton/Wasser 1 : 1 bestimmt wurde.
**) Die Ultraviolettabsorptionswerte wurden für Lösungen in 0,1-m Phosphatpuffer, eingestellt auf pH 6,0, erhalten, mit Ausnahme der
**) Die Ultraviolettabsorptionswerte wurden für Lösungen in 0,1-m Phosphatpuffer, eingestellt auf pH 6,0, erhalten, mit Ausnahme der
Verbindung 11, welche in Wasser bestimmt wurde, und der Verbindungen 14 und 17, die in Äthanol bestimmt wurden.
Λ) Die Infrarotspektren (hochgereinigtes Paraffinöl) und die magnetischen Protonenresonanzspektren (Pyridin) jeder Verbindung stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
Λ) Die Infrarotspektren (hochgereinigtes Paraffinöl) und die magnetischen Protonenresonanzspektren (Pyridin) jeder Verbindung stimmten mit der angegebenen Struktur überein.
In den folgenden Beispielen werden folgende Ionenaustauscher eingesetzt:
Austauscher A:
stark basischer Anionenaustauscher mit einer quervernetzten Polystyrol-Divinylbenzol-Matrix
mit aktiven Trimethylbenzylammoniumgruppen;
Austauscher E:
schwach saurer Kationenaustauscher in Na+-
Form, unlöslich in Wasser, aus vernetzten Dextranketten, an die die funktionellen Gruppen
über Ätherbindungen an die Glucosereste der Polysaccharidketten gebunden sind. ,
Austauscher B:
stark basisches Harz auf der Basis von quervernetztem Polystyrol mit quaternären Ammoniumgruppen;
Austauscher C:
unifunktionelles Carboxyharz aus quervernetzter Polymethacrylsäure (Kationenaustauscher);
Austauscher D:
flüssiges, wasserunlösliches, sekundäres Amin mit hohem Molekulargewicht, in Form der freien
Base, zur Extraktion von Anionen und anionischen Komplexen aus sauren und neutralen
wäßrigen Lösungen;
Die in den Tabellen Ha und Hb angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel
CH2-CONH
-S-Y
CO2X
wurden der durch Quecksilber^)-Verbindungen aktivierten
Umsetzung in einem Medium aus Wasser/ Pyridin (1:1, auf das Volumen bezogen) bei 500C
entsprechend den im Beispiel 15 aufgeführten allgemeinen Verfahrensmaßnahmen unterworfen. Die Ergebnisse
sind in Tabelle III zusammengefaßt.
609 517/474
17
18
Beispiel Gruppe S — Y Nr.
— S · CO
—
-S-CO
— S ■ CO-
— S · CO-
-S-CS
— s-co
-CN
— S · SO3-desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
— S · COCH2CH2CH3
—S —
—SCOCH
OCH3
-S-CO
14a —S · CO-C N '
Aktivator
OMe Hg(OAc)2 Hg(NO3J2
Hg(ClOJ2
Hg(ClOJ2
desgl. desgl.
desgl. desgl.
AgNO3 desgl.
*) Die Ausbeutewerte waren bei einer Stunde noch ansteigend. **) Versuche wurden bei 25°C durchgerührt.
Mol
Aktivator Mol Substrat
2,0
2,5-
2,5
2,5
2,5
Hg(NO3), 2,5
Hg(ClO4), 2,5
2,5 2,5
2,5 2,5
Zeit bis zur max. Ausbeute
1,5 Std.
5 Min.
30 Min.
45 Min.
45 Min.
Ausbeute UV-Verhalt-
| desgl. | 2,5 | 1 Std.*) |
| desgl. | 2,5 | 1 Std.*) |
| Hg(SCN)2 | 3,0 | 120 Min. |
| Hg(OAc)2 | 3,0 | 60 Min. |
| Hg(NO3J2 | 3,0 | 30 Min. |
| Hg(ClOJ2 | 2,5 | 10 Min. |
| Hg(ClOJ2 | 3,0 | 15 Min. |
35 Min.
> 1 Std.*)
10 Min.
1 Std.
2 Std. 45 Min.
47 1,1
70 1,08
86 1,02
74
50
>52
63
1,10
1,10
1,11
>67,5 1,06
| 57 | 1,11 |
| 55 | 1,11 |
| 64 | 1,10 |
| 73 | 1,08 |
| 60 | 1,07 |
1,04
70
63 1,15
66 1,09
54 —
73 —
N-(7,2'-Thienylacetamidoseph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat
aus 3-Benzoylthiomethyl-7-(2'-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure
unter Verwendung von Quecksilber(II)-perchlorat
9,492 g Thiobenzoat wurden in 100 ml Pyridin bei 51°C gelöst und dann aufeinanderfolgend 25 ml
Wasser, 50 ml QuecksilberillJ-perchlorat-Lösungihergestellt
durch Suspension von gelbem Quecksilber(II)-oxyd [0,25 Mol] in 100 ml Wasser und Zugabe von
0,52 Mol Perchlorsäure, Rühren und Filtrieren und Ergänzen auf 250 ml mit Wasser) und 25 ml Wasser
unter Rühren zugegeben, wobei sich nach wenigen Minuten ein schwarzer Niederschlag zu bilden begann.
Die Umsetzung dauerte 25 Minuten, worauf dann der Kolben in einen Drehverdampfer überbracht
wurde und das Gemisch an der Wasserstrahlpumpe bei 50 bis 53° C während 20 Minuten eingedampft
wurde. Fs wurden 150 ml Wasser zugefügt, und in die Suspension wurde Schwefelwasserstoff 20 Minuten
lang eingeleitet. Die schwarze Suspension wurde auf die Spitze einer Kolonne (Innendurchmesser 5,4 cm)
gegeben, die ein inniges Gemisch von 150 ml Austauscher A (Acetatform) und 150 ml Austauscher B
(Acetatform) oberhalb von 50 ml Austauscher C (H+)
enthielt, wobei sämtliche Harze eine Größe zwischen 76 und 152 Mikron aufwiesen. Durch Eluieren mit
Wasser ergaben sich 1560 ml Flüssigkeit, welche gefriergetrocknet wurde, wobei sich ein cremefarbiger
Feststoff ergab. Eine weitere Eluierung mit Wasser ergab 220 ml, die filtriert und durch Dreheindampfen
bei 30°C auf 25 ml konzentriert wurden und die dann zum Auflösen des gefriergetrockneten Materials
verwendet wurden. Die erhaltene Lösung wurde filtriert und mit 1,0 ml Salpetersäure (spezifisches Gewicht
1,42) unter Rühren behandelt. Nach 2 Stunden bei 50C wurde der erhebliche Niederschlag abfiltriert
und über P2O5 bei Raumtemperatur und 0,5 mm
Druck getrocknet, wobei sich das salpetersaure Salz ergab (5,902 g, 61,6%), lmax (H2O) 240 ηΐμ (EJ* 329)
und 255 πΐμ (EJ* 300). Nach Eindampfen des Filtrats
auf etwa 5 ml ergab sich eine zweite Menge (0,052 g,
0,6%), lmax (H2O) 240 (EU 309) und 255 πΐμ (EJ* 283).
5,742 g des Salpetersäuresalzes (12mMol) wurden in 20 ml Wasser suspendiert und tropfenweise unter
Rühren mit Ammoniak (spezifisches Gewicht 0,88) behandelt, bis sich der Feststoff gerade gelöst hatte
(pH 4,0). Die erhaltene braune Lösung wurde mit Wasser auf 45 ml verdünnt und durch eine Kolonne
mit einem Innendurchmesser von 2,1 cm gegeben, die ein inniges Gemisch aus 15 ml Austauscher A
(OAC") und 15 ml Austauscher B (OAc") oberhalb 30 ml Austauscher C oberhalb 15 ml Austauscher B
(OAc") enthielt. Durch Eluieren mit Wasser ergaben sich 568 ml, da dann die Drehung des Eluates zu vernachlässigen
war. Diese Menge wurde gefriergetrocknet, wobei sich ein weißer Feststoff ergab, der mit
45 ml trockenem Methanol verrieben wurde, wobei sich das Pyridiniumderivat ergab (4,436 g, 89,3%
Ausbeute), [α] „ +47,8° (c = 1,125 in H2O), Xmax (H2O)
240 (E1 1 · 380) und Xinf 255 πΐμ (EJ· 348).
In nachfolgender Tabelle IV sind die Ausbeuten an N - (7 - 2' - Thienylacetamido - ceph - 3 - em - 3 - ylmethyl)pyridinium
- 4 - carboxylat aus 3 - Benzoylthiomethyl - 7 - (2' - thienylacetamido)ceph - 3 - em-4-carbonsäure
bei 500C in 50%igem (V/V) wäßrigen Pyridin in Gegenwart verschiedener Metallsalze aufgeführt.
55
| Tabelle IV | Mol | Zeit bis | Aus | U V-Ver |
| Verwendetes Salz | Kata | zur max. | beute | hältnis |
| lysator/ | Ausbeute | |||
| Mol | ||||
| Thio | ||||
| benzoat | (%) | |||
| 2,0 | 0,75 Std. | 58 | 1,10 | |
| Hg(ClO4J2 | 2,5 | 25 Min. | 74,0 | 1,11 |
| Hg(ClOJ2 | 2,0 | 2,5 bis | 60 | 1,13 |
| Hg(OCOCF3)2 | 3 Std. | |||
B e i s ρ i e 1 16
N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-
pyridinium-4-carboxylat aus 2"-(7-2'-Thienyl-
acetamido^carboxyceph-S-em-S-ylmethylthio)-
4"-methylpyrimidin
4,98 g des Merkaptopyrimidinderivates wurden in 40 ml Pyridin bei 51°C gelöst; eine Lösung von 7,70 g
Quecksilber(II)-acetat (2,25 Äquivalente) in wäßrigem Pyridin (25 ml + 10 ml) wurde rasch zugegeben und
mit 25 ml Wasser nachgespült. Die Lösung dunkelte rasch, und es begann die Ausfällung eines Feststoffes
sofort.
Das Gemisch wurde während einer Stunde kräftig gerührt, worauf der Kolben in einen Drehverdampfer
überbracht wurde und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 50° C während '25 Minuten
entfernt wurden. Dann wurden 10 ml Wasser zugegeben und während weiterer 10 Minuten erneut eingedampft.
Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser aufgeschlämmt und während 15 bis 20 Minuten mit
Schwefelwasserstoff behandelt. Die schwarze Suspension wurde sorgfältig auf den oberen Teil einer Ionenaustauschharzkolonne
mit mehrfachen Betten gegeben, die Betten aus 25 ml Austauscher C (H+), 50 ml
Austauscher A (OAc") und 50 ml Austauscher B (OAc") enthielt, sämtliche in einer Größe zwischen
76 und 152 Mikron, die in dieser Reihenfolge gepackt waren, wobei jedes Bett vom anderen durch ein
Filterpapier getrennt war. Nach dem Eluieren mit Wasser ergab sich ein gelbes Eluat, das zu einem
gelben Feststoff gefriergetrocknet wurde.
Beim Behandeln mit etwa 20 ml Wasser wurde dieser Feststoff η Ur1 teilweise gelöst, wobei ein schwachgelber Rückstand (0,8 g) hinterblieb, der sich nachfolgend
auf Grund von Elektrophorese, Chromatographie, UV- und IR-Spektren als 2-Merkapto-4-methylpyrimidin
erwies. Dieser Rückstand wurde abfiltriert, und die orangefarbene^lösung wurde mit
0,8 ml konzentrierter Salpetersäure (spezifisches Gewicht = 1,42) unter Rühren behandelt. Nach Abkühlen
auf 0°C wurde das ausgefallene Pyridiniumnitrat abfiltriert und über P2O5 im Vakuum getrocknet
(2,73 g, 53,3%), Amax (H2O) 240 mμ (EJ* 315),
255 ΐημ (EJ* 282).
1,0 g des Nitrates wurden in 25 ml wäßrigem Aceton suspendiert und mit 2n-Ammoniak-Lösung
neutralisiert. Ein schmutziggelber Rückstand wurde filtriert und die erhaltene schwachgelbe Lösung auf
eine Kolonne von 10 ml Austauscher A (OAc ) gegeben und mit Wasser eluiert. Die praktisch farblosen
Eluate wurden gesammelt und einzeln gefriergetrocknet. Beim Verreiben der gefriergetrockneten
Feststoffe mit Methanol ergaben sich weiße Pulver, da die geringe gelbe Farbe in Methanol verblieb
(0,75 g, 87% Ausbeute, Gesamtausbeute 46,4%). UV-Werte der am wenigsten reinen Probe (erste
Fraktion): Ämax (H2O) 240 (Ej* 365) und λ,η/ 255 ιημ
(EU 333).
In Tabelle V sind die Ergebnisse ähnlicher Versuche aufgeführt, bei denen 2"-(7-2'-Thienylacetamido
- 4 - carboxy - ceph - 3 - em - 3 - ylmethylthio)-4"-methylpyrimidin
in N-(7-2'-Thienylacetamidoceph - 3 - em - 3 - ylmethyl)pyrimidinium - 4 - carboxylat
in Gegenwart verschiedener Quecksilbersalze überführt wurde.
20
| Tabelle V | Tem | Verhält | Zeit | Opti |
| Verwendetes Salz | pera | nis von | bis zur | male |
| tur | Pyridin | opti | Aus | |
| zu | malen | beute | ||
| Wasser | Aus | |||
| beute | ||||
| (0C) | (Min.).. | (%) | ||
| 50 | 50:50 | 60 | 50 | |
| Hg(O-COCHa)2 | 50 | 50:50 | 15 | 68 |
| Hg(NO3)2 | 50 | 50:50 | 10 | 70. |
| Hg(ClO4), | 35 | 50:50 | 75 | 75 |
| Hg(ClO4)2 | 19 | 50:50 | 210 | 75 |
| Hg(ClO4), | 35 | 25:75 | 160 | 82 |
| Hg(ClO4), | 35 | 10:90 | 90 | 42*) |
| Hg(ClO4), | ||||
35
40
45
*) Optimale Ausbeuten innerhalb des Reaktionszeitraumes nicht erhalten, jedoch schwingt die Ausbeute/Zeit-Kurve bei dieser Stufe
aus.
B e i s ρ i e 1 17
N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat
über das S-(7-2 -Thienyl-
acetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)thiosulfat aus
Natrium-7-(2'-thienylacetamido)-cephalosporanat
Natrium-7-(2'-thienylacetamido)-cephalosporanat
4,18 g Natrium - 7 - (2' - thienylacetamido)cephalosporanat (10 mMol) wurden in 28 ml Wasser gelöst,
und es ergab sich eine klare Lösung, pH 5,8. Hierzu wurden 2,73 g Natriumthiosulfatpentahydrat
(11 mMol) in 7 ml Wasser zugefügt und das Gemisch auf 60 ml gebracht, bevor es in einem Kolben von
90°C überbracht wurde. An Stelle des Natriumsalzes kann auch Ammoniumthiosulfat verwendet
werden. Die Umsetzung wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten lang unter kräftigem Rühren unter
Stickstoff ausgeführt. Die Umsetzung kann auch bei 37°C während 64 Stunden oder bei 500C während
40 Stunden durchgeführt werden. Dann wurde die Lösung auf 27° C abgekühlt und 80 ml Pyridin zügefügt;
22 ml einer molaren Lösung von Quecksilberperchlorat (22 mMol) (es kann auch eine 4molare
Lösung verwendet werden) wurden tropfenweise unter Rühren zugegeben, so daß die Temperatur 25° C
nicht überstieg. Die Zugabe dauerte 7 Minuten, und das Gemisch wurde weitere 53 Minuten bei 25° C
gerührt. Bei anderen Umsetzungen wurde diese Stufe bei 5O0C und 25 Minuten ausgeführt.
Die grüne Lösung wurde auf ungefähr 10" C mil Eis abgekühlt und 7 Minuten lang mit Schwefelwasserstoff
behandelt. Das ausgefallene Quccksilbersulfid wurde auf einem Kieselgurbett entfernt, und
es wurde gründlich mit Wasser gewaschen; das FiI-trat wurde mit Austauscher D (40 ml) in 100 ml
Benzol, Austauscher D (20 ml) in 50 ml Benzol und mit zweimal 100 ml Methylenchlorid ausgewaschen,
wobei D einen Flüssig-Anionen-Austauscher angibt. Die organischen Extrakte wurden mit 50 ml Wasser
zurückextrahiert. Die vereinigten wäßrigen Lösungen wurden bei 30°C während einer '/2 Stunde zur Entfernung
der gelösten organischen Lösungsmittel dreheingedampft, dann wurden sie auf eine Kolonne gegeben,
die aus 25 ml saurem Aluminiumoxyd über 50 ml Austauscher B (Acetat-Form), über 10 ml Austauscher
C (Wasserstoff-Form) bestand. Das Eluieren mit Wasser wurde so lange durchgeführt, bis die
Drehung (1-dm-Rohr) weniger als 0,02° betrug; das gesamte Eluat wurde dann gefriergetrocknet.
Der in 40 ml Wasser gelöste Rückstand wurde mit Salpetersäure (konzentrierte Salpetersäure/Wasser
= 1:1) behandelt, bis der pH-Wert auf 1,5 abgefallen
war. Das Gemisch wurde während einer Stunde auf O0C gekühlt, worauf das Hydronitrat abfiltriert und
mit Wasser gewaschen wurde. Das Produkt wurde im Vakuum über P2O5 getrocknet. Eine zweite Ausbeute
des Produktes wurde aus der Mutterlauge erhalten. Ausbeute: 2,12 g (44,5%), /. (Beugung) 238
bis 240 ιημ (Ei* 320), >.mux 255 ιημ (Ei* 289), [«]?
+ 40° (pH 6 Phosphatpuffer: c = 0,98). Das Produkt
kann auch nach dem im Beispiel 15 für das Thiobenzoat beschriebene Verfahren isoliert werden.
Ein Teil des im vorstehenden beschriebenen Hydronitrates (1 g) wurde in 10 ml Wasser suspendiert und
durch Steigerung des pH-Wertes auf 5,0 durch eine 7,5n-Ammoniaklösung in Lösung gebracht. Das Gemisch
wurde von einer Kolonne aus 15 ml Austauscher A (Acetatform) eluiert, bis die Drehung des
Eluates weniger als 0,02° betrug (1-dm-Rohr). Das Eluat wurde gefriergetrocknet und der Rückstand
aus 20 ml Methanol gefällt, wobei sich ein weißer Feststoff ergab (0,775 g, 90% aus dem Hydronitrat),
λ (Beugung) 240 πΐμ (EJ* 372), AM„ 255 ηΐμ (EJ* 341),
[„]*> = +47,5° (Wasser, c = 0,965). Gesamtausbeute
= 40%.
a) 3-Benzoylthiomethyl-7-(2'-thienylacetamido)ceph-3-em-4-carbonsäure
4,27 kg Natrium - 7 - (2' - thienylacetamido)cephalosporanat, 5,35 1 Natriumthiobenzoatlösung (40% Gewicht/Volumen),
1,88 kg Natriumdihydrogen-orthophosphat-dihydraC'7,27
ml Orthophosphorsäure und 27,81 Wasser wurden zusammen auf 900C unter
Rühren 1 Stunde lang erhitzt. Der geregelte pH-Wert des Reaktionsgemisches betrug 4,5 am Beginn, und
er stieg auf 5,2 am Ende der Urrisetzung. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten auf 1O0C gekühlt
und das kristalline Natrium-3-(benzoylthiomethyl)-7 - (2·' - thienylacetamidojceph - 3 - em - 4 - carboxylat
abfiltriert. .
Das Rohprodukt wurde "in einem Gemisch aus 1251 Aceton und 1251 Wasser bei 350C gelöst und
gerührt, während 3,5 1 konzentrierter Salzsäure langsam zugegeben wurden. Darauf wurde das Gemisch
über Nacht auf .-50C abgekühlt. Das kristalline Material wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und bei 40'C über Nacht im Vakuum getrocknet, wobei sich 4,047 kg 3-BenzoyIthiomethyl-7-(2'-thienylacetamido)ceph-3-em-4-carbonsäure
ergaben (83,5%), M0 = 131° (c = 1 in Dioxan), ?.„UIX 237 bis 238, 272
bis 275 m<x (E1 1';; 481 und 372), identifiziert durch das
Infrarotspektrum.
b) N-(7-2'-Thienyla'Jctamidoceph-3-em-3-ylmethyl)pyridinium-4-carboxylat
23,73 g Thiobenzoat wurden in 125 ml Pyridin gelöst, und die erhaltene Lösung wurde auf 5PC
erwärmt. 125 ml Quecksilberperchloratlösung (hergestellt durch Suspendieren von 54,15 g gelbem
Quecksilberoxyd [0,25 Mol] in 100 ml Wasser, Zugabe von 55,5 ml Perchlorsäure [spezifisches Gewicht
1,54, 0,52 Mol], Rühren, Filtrieren und Ergänzen auf 250 ml mit Wasser) wurden zugegeben und
das Gemisch 50 Minuten lang bei 5PC gerührt. Das Gemisch wurde auf 00C abgekühlt, 50 ml Thiobenzoesäure
zugegeben und mit dem Rühren 10 Minuten fortgefahren. Die Lösung wurde durch ein Kieselgurbett
filtriert und aufeinanderfolgend mit 300 ml Benzol, mit einer Lösung aus 150 ml Austauscher D
Anionenaustausch^ in 300 ml Benzol, mit einer Lösung aus 50 ml Austauscher D in 100 ml Benzol
und mit 100 ml Benzol extrahiert. Der Niederschlag wurde mit zweimal 100 ml Wasser gewaschen und die
Waschflüssigkeiten zur zweimaligen Rückextraktion der organischen Schichten verwendet.
Die Lösung und die Rückextrakte wurden nacheinander auf die Spitze einer Kolonne mit einem
Innendurchmesser von 6,5 cm gegeben, die Aluminiumoxyd (150 ml) über 25 ml Austauscher C (H+)
über Aluminiumoxyd (150 ml), über 25 ml Austauscher E enthielt. Durch Eluieren mit Wasser, so
lange, bis der Ablauf eine Drehung von 0,0° (1-dm-Rohr) hatte, ergaben sich 950 ml Flüssigkeit,
welche mit 125 ml 4n-Salpetersäure behandelt und dann bei O0C während 2 Stunden gehalten wurde.
Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit 25 ml Wasser und 300 ml Aceton gewaschen und im
Vakuum bei 4O0C während 3 Stunden getrocknet, wobei sich 15,63 g des Hydronitratsalzes ergaben
(65,4%), [o]0 (pH 7 Phosphatpuffer) +42,3° (c = 1,20),
lmax (pH 7 Puffer) 239 ΐημ (EJl 321), λ (Beugung)
255 πΐμ (EJ* 294), Wasser (Karl Fischer) 2,7%,
Quecksilbergehalt < 10 ppm.
9,561 g des Hydronitratsalzes (20 mMol) wurden in 66,0 ml Wasser suspendiert und mit einer Lösung
von 10,0 ml Austauscher D in 60 ml Petroläther (Kp. 40 bis 6O0C) geschüttelt. Die wäßrige Schicht
wurde aufeinanderfolgend mit 2 ml Austauscher D in .25 ml Petroläther, mit 2 ml Austauscher D in
25 ml Petroläther und mit zweimal 25 ml Petroläther extrahiert. Die organischen Schichten wurden
aufeinanderfolgend mit 20 und 10 ml Wasser rückextrahiert
und die Lösung und Extrakte über eine Kolonne von Austauscher A (OAc-Form, 18 ml) und
über Austauscher E (18 ml) gegeben. Beim Eluieren mit Wasser ergaben sich 170 ml, worauf die Drehung
des Eluates zu vernachlässigen war.
Diese Lösung wurde gefriergetrocknet, und es ergab sich ein weißer Feststoff, der mit 90 ml trockenem
Methanol verrieben wurde und dann bei 0°C 2 Stunden gehalten wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert,
mit 40 ml Methanol gewaschen und im Vakuum über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet, wobei sich
7,304 g des Pyridiniumderivates ergaben (88,0% Ausbeute), [«]„ +48,1° (c = 1,03 H2O), Xmax (H2O)
239 πΐμ (Ej* 383), λ (Beugung) 255 πΐμ (EJ* 352),
Feuchtigkeit (Karl Fischer) 0,7%, Quecksilbergehalt
< 10 ppm., Lovibond-Farbe (10%ige Lösung, 2-cm-Zelle) 0,8 Y, 0,2 R.
3-Pyridiniummethyl-7-(2'-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat
aus 3-Benzoylthiomethyl-7-(2'-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure
unter Verwendung von Quecksilberchlorid
4,745 g 3 - Benzoylthiomethyl - 7 - (2' - thienylacetamido)
- ceph - 3 - em - 4 - carbonsäure (10 mMol) in 25 ml Pyridin wurden in einem durch einen Thermostaten
geregelten Bad bei 500C erwärmt, gerührt und mit einer Lösung von 5,43 g Quecksilber^ I)-chlorid
(20 mMol) in 75 ml Wasser behandelt. Nach 3 Stunden wurde eine Probe von 10 μΐ entnommen
und der Elektrophorese unterzogen. Der Flecken des Produktes wurde eluiert und durch sein Ultraviolettabsorptionsspektrum
bei 240 und 255 ηΐμ auf ein Verhältnis von 1,11 bestimmt. Diese Analyse
zeigte, daß 30% des gewünschten Produktes vorlagen.
Der graue Feststoff wurde abfiltriert und mit 25 ml Wasser gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten
wurden vereinigt und mit dreimal 50 ml Methylenchlorid extrahiert und dann filtriert. Die
wäßrige Schicht wurde durch eine Kolonne aus etwa 130 ml Austauscher A (OAc~-Form) gegeben,
bis das Eluat einen Drehwert hatte, der kleiner war als +0,02°. Nach dem Gefriertrocknen ergab sich
eine braune, gummiartige Masse, welche in Wasser gelöst wurde und auf einer Kolonne aus etwa 50 ml
Austauscher B (OAc"-Form) chrö'rfiatographiert
wurde. Es wurden zwei Fraktionen gesammelt, und es zeigte sich, daß sie 96 bzw. 88% des gewünschten
Produktes enthielten. Die Behandlung dieser Fraktionen mit Methanol ergab flockige Kristalle (1,2 g,
19% Ausbeute) der Pyridiniumverbindung, lmax (H2O)
240 πΐμ (EJ* 367) und 255 ηΐμ (EJ *m 333). Die Verbindung
wurde weiterhin durch Chromatographie auf 100 ml Austauscher B (OAc~-Form) gereinigt, und
es wurde die erste braune Fraktion (0,37 g) verworfen. Die anschließenden Fraktionen wurden vereinigt
und aus Methanol umkristallisiert, wodurch sich 0,52 g des Pyridiniumderivats ergaben (12%),
[α] 0 +46°, kmax (H2O) 240 ηΐμ (Ej £ 356) und
λ (Beugung) 255 ΐημ (EJ* 324), Verhältnis 1,10; Infrarot-
und Molekularrotationsspektrum bestätigten die Identität des Produktes.
1 Die Methylenchloridextrakte wurden getrocknet,
eingedampft und· das Produkt mit Aceton verrieben, wobei 1,38 g der 3-Benzoylthiomethyl-7-(2'-thienylacetamido)
- ceph - 3 - em - 4 - carbonsäure (29%) mit einer größeren Reinheit als 90% zurückgewonnen
wurden.
In der folgenden Tabelle W? 'Sind die maximalen Ausbeuten an 3-Pyridiniummethyl-7-(2'-thienylacetamido)
- ceph - 3 - em - 4 - carboxylat aufgeführt, die erhalten wurden, wenn verschiedene 3-Y-S-Methyl-7
- (2' - thienylacetamido)- ceph - 3 - em - 4 - carbonsäuren bei 50° in 50%igem wäßrigen Pyridin (V/V) in
Gegenwart verschiedener Metallsalze erhitzt wurden. Die Werte wurden erhalten, indem das Reaktionsgemisch wie folgt bestimmt wurde: ΙΟ-μΙ-Proben
wurden der Elektrophorese unterworfen, die der gewünschten Pyridiniumverbindung entsprechenden
609 517/474
Flecken wurden ausgeschnitten, mit Wasser in 10-ml-K.olben eluiert und ihre Ultraviolettabsorption
bei 240 und 250 ηΐμ bestimmt.
Als weiteres Kriterium für die Reinheit wurde das Verhältnis der optischen Dichten bei diesen Wellenlängen
(1,10 für reines Material) verwendet.
| Tabelle VI | Verwendetes Salz | Mol Kataly sator/ Mol' Substrat |
-SY | Zeil bis zur max. Ausbeute (Std.) |
Ausbeute | Verhältnis |
| Bei spiel Nr. |
ohne | — | -SCOC6H5 | — | kein Produkt |
— |
| AgNO3 | 2 | desgl. | 4 | 26,5 | 1,11 | |
| 20 | desgl. | 3 | desgl. | 4,5 | 31,5 | 1,12 |
| 21 | AgClO4 | 3 | desgl. | 4,5 | 39 | 1,11 |
| 22 | Ag(OCOCH3) | 3 | desgl. | 4,5 | 38 | 1,11 |
| 23 | HgCl2 | 2 | desgl. | 4,5 | 30 | 1,11 |
| 24 | HgSO4 | 2 | desgl. | 4,5 | 26,5 | 1,13 |
| 25 | Hg(OCOCH3)2 | 2 | desgl. | 2—3 | 55 | 1,10 |
| 26 | Hg(NO3), | 2 | desgl. | 2,5 | 53 | 1,11 |
| 27 | AgNO3 | 3 | -SSO3-Na + | 5 | 25 | durchgeführt mit dem 7- Phenylacetamidoderi vat |
| 28 | Hg(O · COCH3), | 2,25 | -S-AnJ-CH3 | ~1 | 51 | 1,09 |
| 29 | NaAuCl4 | 2,5 | -SCOC6H5 | 3,5 | 30 | 1,09 |
| 30 | desgl. | 2,5 | N-\ — SCO-/ S |
,,5 | 38 | Ausbeute, entsprechend der Anwesenheit von Thiopicolin säure |
| 31 |
a) Umwandlung von 3-Benzoylthiomethyl-
7-(2'-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure
in N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-
pyridinium-4-carboxylat unter Verwendung
von Quecksilbernitrat in wasserfreiem Medium
von Quecksilbernitrat in wasserfreiem Medium
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten, wenn 0,237 g Thiobenzoat (0,5 mMol) in 2,5 ml Pyridin
gelöst wurden und ein Gemisch aus wasserfreiem Quecksilber(ll)-nitrat (0,406 g, 1,25 mMol), das einige
Tage über P2O5 im Vakuum getrocknet worden
war, in 2,5 ml des zweiten Lösungsmittels zugegeben wurde. Die Mischungen wurden 5 Stunden lang auf
5O0C erhitzt und aliquote Mengen in geeigneten Zeitabständen entnommen und durch Elektrophorese
analysiert, wobei der der Pyridiniumverbindung entsprechende Flecken eluiert wurde und seine Ultraviolettabsorption bei 240 und 255 ηΐμ gemessen
wurde. Die folgenden Werte geben die Zeit an, bis der höchste Meßwert erreicht war, und es sind auch
die Ausbeuten der Pyridiniumverbindung zu diesem Zeitpunkt bei Mischungen von Pyridin mit dem im
folgenden aufgeführten Lösungsmittel angegeben:
45 Lösungsmittel Zeit bis zum max.
Meßwert
Meßwert
Ausbeute
Acetonitril
3,0 Std.
27% -
b) Umwandlung von 3-Picolinoylthiomethyl-
7-(2'-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure
in N-(7-2'-thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-
pyridinium-4-carboxylat unter Verwendung
von Quecksilberperchlorat in wasserfreiem Medium
von Quecksilberperchlorat in wasserfreiem Medium
Es wurden die folgenden Ergebnisse erzielt, wenn 0,238 g des Thiopicolinats (0,5 mMol) in 2,5 ml Pyridin
gelöst wurden und ein, .,Gemisch aus wasserfreiem Quecksilberperchlorat (1,25 mMol), hergestellt
durch Gefriertrocknung von 1,25 ml einer 1-m Lösung in Wasser und Trocknen des Produktes über P2O5
im Vakuum während einiger Tage, in 2,5 ml des zweiten Lösungsmittels' zugegeben wurde. Die Gemische
(ursprüngliche Erwärmung auf etwa 350C) wurden bei 25 bis 3O0C 4 Stunden stehengelassen,
und aliquote Teile wurden zu geeigneten Zeitabständen zur Ultraviolettbestimmung, wie im Beispiel
1 beschrieben, entnommen.
Lösungsmittel
Zeit bis zum max.
Meßwert
Meßwert
Ausbeute
Acetonitril
N-Methylpyrrolidon
N-Methylpyrrolidon
etwa 2 Std.
<O,5Std.
<O,5Std.
67%
72%
72%
Herstellung von N-7-(2'-Thienylacetamidoceph-
3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat aus
2-(4'-Carboxy-7'-2"-thienylacetamidoceph-
3'-em-3'-ylmethylthio)-4-methyl-pyrimidin
Zu einer im Rühren gehaltenen Lösung von 4,6 g 2 - (4' - Carboxy - 7' - 2" - thienylacetamidoceph - 3' - ems'-ylmethylthio)-4-methyl-pyrimidin (10 mMol) in
50 ml Pyridin wurde eine Lösung von 8 g gefriergetrocknetem Quecksilberperchlorat (20 mMol) in
50 ml Acetonitril zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei 5O0C gerührt und wurde dann
in einem Drehverdampfer bei erheblich unterhalb 400C während 35 Minuten zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser suspendiert und ein Schwefelwasserstoffstrom durch die Suspension
während 15 Minuten geleitet. Ein eventueller Überschuß von Schwefelwasserstoff wurde durch
Durchblasen mit Stickstoff während 20 Minuten entfernt, worauf dann das ausgefallene Quecksilbersulfid
durch Filtration durch Kieselgur entfernt wurde. Das Filtrat wurde dann auf eine Kolonne von 3 cm
Durchmesser gegeben, die Abschnitte aus 20 ml Austauscher C in der Wasserstofform, 60 ml Austauscher
B in der Acetatform, 20 ml Austauscher C in der Wasserstofform und 60 ml Austauscher A in
der Acetatform enthielt. Mit dem Eluieren der Kolonne wurde unter Verwendung der Waschflüssigkeiten
von der Kieselgurfiltrierung fortgefahren, bis 1,5 1 gesammelt waren; die Eluate wurden dann vereinigt
und gefriergetrocknet. 3,54 g gefriergetrockneter Feststoff wurden in etwa 15 ml Wasser suspendiert,
und die Suspension mit einem pH-Wert von 3,5 wurde durch Zugabe von Ammoniak auf einen
pH-Wert von 4,5 eingestellt. Nach der Filtration zur Entfernung einer geringen Menge unlöslichen Materials
wurde das Filtrat durch Zugabe von Salpetersäure auf pH 1,2 eingestellt. Das Nitratsalz des Pyridiniumderivats
schied sich als blaßgelber, kristalliner Feststoff ab (2,9 g, 60%), Xmax 237 bis 239 πΐμ (Ε}*
314), λ (Beugung) 255 πΐμ (Ej* 286), [α]0 +43°
(c = 1,1 in pH 7-Phosphatpuffer).
Bei einem ähnlichen Versuch ergab sich bei Verwendung von 4 g trockenem Quecksilbernitrat
(12,4 mMol) Bildung von 0,68 g des Pyridiniumderivats (35%), Xmax 240 mμ (E{*m 369), A (Beugung)
255 πΐμ (EJl 337) (Verhältnis 1,095), [α]0 +43°
(c = 1,0, Wasser). Das bei einem weiteren Versuch unter Verwendung von Quecksilbernitrat isolierte
Pyridiniumderivat hatte folgende Werte: Amax 240 mμ
(EJ?. 363), λ (Beugung) 255 πΐμ (E{*m 328) (Verhältnis
1,09), Ta]0 +47° (c = 1,0, Wasser).
Reagenzglasversuche mit elektrophoretischer Auswertung zeigten, daß das Pyridiniumderivat des
4 - Methyl - 2 - merkaptopyrimidinderivats gebildet wird, wenn folgende Lösungsmittel mit Pyridin in
gleichen Volumen gemischt werden und Merkurinitrat als elektrophiler Aktivator verwendet wird.
In jedem Fall wurde das Pyridiniumderivat durch
das Absorptionsverhältnis (wäßrige Lösungen) bestimmt:
Optische Dichte bei 238 ιτίμ _
Optische Dichte bei 255 ΐτίμ '
Optische Dichte bei 255 ΐτίμ '
1. Dimethylsulfoxyd,
2. Dimethylacetamid,
3. Dimethylformamid,
4. Acetonitril,
5. Methylenchlorid,
6. Absoluter Äthylalkohol,
7. Nitromethan,
8. N-Methylpyrrolidon,
9. Dioxan.
Die Beweglichkeiten der Reaktionsprodukte bei pH 1,9 wurden mit Standardbezugsproben des Pyridiniumderivats
verglichen, wobei die Bestimmung unter einer Ultraviolettlampe oder durch Besprühen
mit einem Kaliumjodplatinatreagens durchgeführt wurde.
Nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 33 wurden andere Quecksilbersalze und Lösungsmittel
bei denselben Ausgangsmaterialien verwendet. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Quecksilbersalz Lösungsmittel1) Maximale Zeit2)
Ausbeute
Ausbeute
(%) (Minuten)
Nitrat
Nitrat
Nitrat
Acetonitril
Dioxan
Dioxan
40
>1803)
>1803)
') 50% des angegebenen Lösungsmittels mit Pyridin.
) Angenäherte Zeit bis zur maximalen Ausbeute.
3) Optimale Ausbeute innerhalb der Reaktionszeit noch nicht erreicht.
) Angenäherte Zeit bis zur maximalen Ausbeute.
3) Optimale Ausbeute innerhalb der Reaktionszeit noch nicht erreicht.
Bei s pi el 34
Umwandlung von 2-(4'-Carboxy-7'-2"-thienyl-
acetamidoceph-S'-em-S'-ylmethylthio^-methyl-
pyrimidin in N-7-(2'-Thienylacetamidoceph-
3-em-3-ylmethyl)pyridinium-4-carboxylat mit
Metallsalzen in wasserfreien Lösungsmitteln
| Aktivator | Äqui | Lösungsmittel | Max. | Zeit |
| valente | * Aus | |||
| beute | ||||
| (%) | (Min.) | |||
| 1. Hg(ClOJ2 | 2 | Acetonitril | 80 | 40 |
| 2. Hg(ClO4)2 | 3 ' | Acetonitril | 80 | 20 |
| 3. Hg(ClO4), | 3 | Nitromethan | 73 | 40 |
| 4. Hg(ClO4), | 3 | Pyridin | 58 | 40 |
| 5. Hg(BF4J2 | 2 | Acetonitril | 60 | 50 |
| 6. AgBF4 | 2 | Acetonitril | 45 | 30 |
Die Versuche wurden bei 5O0C mit dem angegebenen
Lösungsmittel plus demselben Volumen Pyridin ausgeführt.
a) 2-(7-D-5"-Amino-5"-carboxypentanamido-
4'-carboxyceph-3'-em-3'-ylmethyl)thio-
4,6-dimethylpyrimidin (Kaliumsalz)
50 g Kaliumsalz von Cephalosporin C wurden zu einer heißen Lösung (800C) von 4,6-Dimethyl-2-merkaptopyrimidin,
hergestellt durch Auflösen von 4,6-Dimethyl - 2 - merkaptopyrimidinhydrochlorid (23,4 g;
1,2 Äquivalente) in 200 ml Wasser und Einstellen der Lösung auf pH 6,0 mit Natriumhydroxydlösung,
zugegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff während einer Stunde auf 80°C erhitzt, dann gekühlt
und über Nacht in den Eisschrank gestellt. Die vorstehend angegebene Verbindung kristallisierte in einer
Menge von 6,02 g (10%) in nahezu reiner Form aus. [«]? 41°. (c = 1,0 H2O), /max 265 πΐμ (Ε|* 339,
F 18,100); Rf 0,24 relativ zu 7-Phenylacetamidocephalosporansäure
(n-PrOH-^H2O, 7:3); bewegte
sich als Kation 2,5 cm in 90 Minuten bei pH 1,9 und 16 Volt je Zentimeter.
Durch Einengen des Volumens des Filtrates im Vakuum ergab sich eine zweite Menge des Produktes
(17,92 g, 30%) Xmax 265 bis 268 mμ (E|*m 320). Die
abschließende Ausfällung der Filtrate durch Zugabe von Äthanol ergab ein ziemlich rohes Produkt
(18,91 g, 32%), lmax 262 bis 266 ηΐμ (Ej* 254).
b) N-(7-D-5'-Amino-5'-carboxypentanamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat
Nach einem ähnlichen Verfahren wie Beispiel 16, jedoch unter Verwendung von 2-(7-D-5"-Amino-5"
- carboxypentanamido - 4' - carboxyceph - 3' - ems' -ylmethyl)-thio- 4,6- dimethylpyrimidin wurde die
vorstehend aufgeführte Verbindung in 63% Ausbeute erhalten, [a] J0 +14° (c = 1,0 H2O), Rf 0,062,
relativ zu 7 - Phenylacetamidocephalosporansäure (n-PrOH—H2O, 7:3), bewegte sich als Kation
3,1 cm in 70 Minuten bei 16VoIt je Zentimeter bei einem Puffer vom pH 1,9. Diese Werte entsprechen
dem Material, welches durch direktes Ersetzen der Acetoxygruppe von Cephalosporin C durch Pyridin
erhalten wurde. . . :
a) 20 ml einer wäßrigen Merkuriperchloratlösung (0,40-m), hergestellt durch Auflösen von gelbem
Quecksilberoxyd in einem geringen Überschuß von Perchlorsäure, wurden bei 00C zu 20 ml Pyridin
zugegeben. Der Niederschlag wurde mit kaltem Wasser gewaschen und aus heißem Wasser umkristallisiert.
Die farblosen Nadeln wurden unter Vakuum über. P2O5 getrocknet (3,75 g, 84%), F. 343°C
(Zers.).
Analyse für C10H10Cl2HgN2O8:
Berechnet ... C 21,6, H 1,8, Hg 36,0, N 5,0%;
gefunden .... C 21,6, H 2,1, Hg 34,9, N 5,3%.
gefunden .... C 21,6, H 2,1, Hg 34,9, N 5,3%.
b) 1,19 g 3-Picolinoylthiomethyl-7-(2'-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure
wurden in IO ml Pyridin gelöst. 10 ml Wasser wurden zugegeben und die Lösung auf 23 C abgekühlt. 3,35 g
Dipyndinquecksilber(II)-perchloral (2,4 Äquivalente),
hergestellt nach a), in 20 ml wäßrigem Pyridin (1 : 1, auf das Volumen bezogen) wurden unter Rühren zu
der Lösung während 2 Minuten zugefügt. Nach einer Stunde bei 23VC wurde Schwefelwasserstoff 5 Minuten
lang eingeleitet und der schwarze Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde, wie im Beispiel 18
ίο beschrieben, aufgearbeitet, wobei sich das Hydronitratsalz
ergab. Das Hydronitrat wurde über P2O5
bei 1 mm getrocknet (0,74 g, 62%),'/.„,„ (H2Q) 237
bis 239 ιημ (E|^m 354) und /. (Beugung) 255 ηΐμ (Epn,
318). Das Hydronitrat kann in das Betain, wie im Beispiel 18 beschrieben, übergeführt werden.
Im Beispiel 37 wird gezeigt, daß es nicht notwendig ist, wäßrige Medien weder bei der Herstellung der
Verbindung V noch bei der Herstellung der Verbindung IV zu verwenden und daß die erstere nicht
abgetrennt zu weiden braucht, wenn sie in die letztere übergeführt wird.
B e i s ρ i e 1 37
Herstellung von N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat
aus
7-(2'-Thienylacetamido)cephaIosporansäure .
in Formamid mittels Natriumthiosulfat und
Quecksilberperchlorat
7-(2'-Thienylacetamido)cephaIosporansäure .
in Formamid mittels Natriumthiosulfat und
Quecksilberperchlorat
Zu einer Lösung aus 0,88 g wasserfreiem Natriumthiosulfat
(1,1 Äquivalente) in 25 ml Formamid von 100"C wurden 2,09 g Natrium-7-(2'-thienylacetamido)
- cephalosporanat zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang auf lOO'C erhitzt und wurde
dann abgekühlt. Die Menge des gebildeten Thiosulfatderivates wurde durch Papierchromatographie
bestimmt, und sie betrug 57%, wobei Methoden ähnlich denjenigen im vorherigen Beispiel angewandt
wurden. .
Zu einem Teil des Reaktionsgemisches (13,5 ml),
der auf 4O0C abgekühlt war, wurden 13,5 ml Pyridin
und 2,5 g gefriergetrocknetes Quecksilberperchlorat (2,5 Äquivalente) zugegeben. Dieses Gemisch wurde
bei 4O0C während 35 Minuten gerührt, wobei aliquote
Teile in Zeitabständen entnommen wurden. Die Menge der gewünschten Pyridiniumverbindung,
die sich gebildet hatte, wurde nach der vorstehend beschriebenen Papierelektrophoresemethode bestimmt.
Zeit
(Min.)
(Min.)
, % Pyridiniumverbindung
10
15
20
30
35
30,5
32,2
36,5
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten der allgemeinen Formel
oder eine Gruppe der Formel
CH5-CS-
CH5-CS-
H.,C-f
.-SO1-S-
R1-NH-O
>/-CH-N ^ «IV, ιο
I <Rs)„
co,
worin R1 ein Wasserstoffatom oder die υ-5-Amino-5-carboxypentanoylgruppe
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R'(CH2)„,CO—, wobei R'
einen Phenylrest, einen Cycloalkylrest oder eine 5- oder 6gliedrige monocyclische heterocyclische
Gruppe mit Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als Heteroatom bedeutet und /?i eine ganze Zahl
von 1 bis 4 darstellt oder eine Gruppe der allgemeinen Formel C11H211 + 1CO—. die gegebenenfalls
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist, wobei die Alkylgruppe der
allgemeinen Formel CnH2n + 1 gerad- oder verzweigtkettig
sein kann und" η eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt, oder eine Gruppe der allgemeinen
Formel R'OCR"R"' —CO-, wobei R' die vorstehend
angegebene Bedeutung besitzt oder eine Alkylgruppe darstellt und R" und R"', die gleich
oder unterschiedlich sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl- oder Arylgruppen darstellen,
bedeutet, und R5 Alkyl-, N-Mono- oder N.N-Dialkylcarbamoyl-,
Alkoxycarbonyl-, Hydroxyalkyl-, N-Hydroxyalkylcarbamoyl- oder Carbamoylalkyl-Gruppen
mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, oder die Carbamoylgruppe.
und ρ die Zahl O, 1, 2 oder 3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der
allgemeinen Formel
R1-NH-
-Ns
-CH1-S-Y (V)
co,x
45
50
worin X ein Kation und die Gruppe der allgemeinen Formel —S-Y den Rest eines Thiosulfats
oder den Rest einer Verbindung der allgemeinen Formel RSH bedeutet, worin R eine
Gruppe der Formel
60
die durch die Methylgruppe in 4-Stellung mono-
oder in 4- und 6-Stellung disubstituiert sein kann.
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R,C0 —
bedeutet, worin R, eine n-Propylgruppe. eine Phenylgruppe. eine durch eine Methoxygruppe
in 2- oder 4-Stellung oder eine Cyanogruppe in 4-Slellunsz substituierte Phenylgruppe. oder eine
Gruppe der allgemeinen Formel
-(CH2),-1-
bedeutet, worin R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen oder einen kondensierten Benzolring bedeutet. Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
χ die Zahl O, 1 oder 2 und ζ die Zahl O oder 1 ist, mit einem Pyridinderival der allgemeinen
Formel
(Vl)
(R
■5'/»
und 2 bis 5 Äquivalenten Quecksilberll)-acetat.
-nitrat, -perchlorat, -trifluoracetat, -sulfat, -chlorid. -thiocyanat oder -tetrafluoroborat; Silbernitrat,
-acetat, -perchlorat oder -tetrafluoroborat oder Natriumtetrachloroaurat, bezogen auf eine Verbindung
der allgemeinen Formel V, in Wasser oder in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel umgesetzt
wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit dem Pyridinreagens
bei einer Temperatur von 20 bis 100'C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen verwendet werden,
in denen R1 eine ThißnyI-2-acetylgruppe
bedeutet. ';
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß Metallsalz und Pyridinreagens
in Form eines vorgebildeten Komplexes verwendet werden.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmedium
ein flüssiges Pyridinreagens verwendet wird.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Pyridinreagens
Pyridin verwendet wird.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2799063 | 1963-07-15 | ||
| GB1474864 | 1964-04-09 | ||
| GB1474764 | 1964-04-09 | ||
| DEG0041087 | 1964-07-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1445835C3 true DE1445835C3 (de) | 1976-12-16 |
Family
ID=
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