DE2112634C3 - Verfahren zur Herstellung von wasserarmer 6-(Da-Amino-p-hydroxyphenyl-acetamido)penicillansäure sowie deren Natrium- und Kaliumsalz - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von wasserarmer 6-(Da-Amino-p-hydroxyphenyl-acetamido)penicillansäure sowie deren Natrium- und KaliumsalzInfo
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Description
Es ist an sich bekannt daß 6-(D-«-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillansaure
in zwei Modifikationen existenzfähig ist, nämlich als kristallines Trihydrat
und als wasserarme amorphe Substanz. Das Trihydrat ist die stabilere Modifikation, und diese Form läßt sich
daher in wirtschaftlicherer Weise im großtechnischen Maßstab herstellen. In Analogie zu den bekannten
großtechnischen Verfahren für die Erzeugung von Salzen anderer Penicilline, beispielsweise von «x-Aminobenzylpenicillin
läßt sich das Natriumsalz der 6-(D-«- Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillansäure dadurch
gewinnen, daß man das Trihydrat der betreffenden Säure in Methylendichlorid suspendiert, diese
Suspension mit Diäthylamin behandelt, wodurch man das entsprechende Diäthylaminsalz erhält, dann zwecks
Erleichterung des Auflösens Methanol zusetzt und schließlich diese Lösung durch Behandeln mit einem
sogenannten Molekularsieb entwässert worauf man filtriert und schließlich das gewünschte Natriumsalz
durch Zusatz des Natriumsalzes der 2-Äthylhexancarbonsäure ausfällt Die vorstehend erläuterten Maßnahmen
ermöglichen es, die Entwässerungsstufe zu dem Zwitck durchzuführen, um eine basische Hydrolyse der
Penicillansäure durch das Amin und das bei der Bildung des Aminsalzes aus dem Trihydrat freigesetzten
Wajsers zu verhindern. Der gewünschte Erfolg tritt jedoch nicht in vollem Umfange ein, und es wurde statt
dessen gefunden, daß trotz aller Vorsichtsmaßnahmen die basische Hydrolyse zu einem ganz wesentlichen
Ausmaß doch abläuft und daher das gebildete Natriumsalz von schlechter Qualität und schlechtem
Aussehen ist
Eine denkbare Lösungsmöglichkeit, um eine solche basische Hydrolyse bei einer Umsetzung der vorstehend
genannten Art zu verhindern, besteht darin, die Entwässerung des Trihydrats vor der Umsetzung mit
einem Amin durchzuführen. Tatsächlich läßt sich das Trihydrat auch entwässern, indem man es eine
bestimmte Zeit lang in einem Ofen erhitzt, doch ist eine s solche Maßnahme weder besonders praktisch noch im
großtechnischen Maßstab besonders wirtschaftlich.
Erfindungsgemäß läßt sich das Problem der Herstellung von wasserarmer 6-(D-a-Ajnino-p-hydroxyphenyI-acetamido)-penicillansäure
sowie deren Natrium- und
ίο Kaliumsalz auf besonders einfache und zweckmäßige
Weise lösen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man das Trihydrat mit einem
niedrigen Alkanol behandelt, das unlösliche Produkt
ι5 abtrennt und gewünschtenfalls in an sich bekannter
Weise mit einem organischen Amin in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit umsetzt, zu der erhaltenen
Lösung Natrium- oder Kaliummelhyiat, -jodid,
-phenolat oder -thiocyanat oder das Natrium- oder
Kaliumsalz der 2-Äthylhexancarbonsäure gibt und das ausgefallene Natrium- oder Kalhimsalz der 6-{D-Ä-Aniino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillansäure
abtrennt
Mittels der Methode von Karl Fischer läßt sich der Wassergehalt des bei der Behandlung mit dem Alkanol verbleibenden unlöslichen Rückstandes leicht bestimmen, und es zeigt sich, daß dieser unlösliche Rückstand einen wesentlich geringeren Wassergehalt aufweist als er dem Trihydrat zukommt
Mittels der Methode von Karl Fischer läßt sich der Wassergehalt des bei der Behandlung mit dem Alkanol verbleibenden unlöslichen Rückstandes leicht bestimmen, und es zeigt sich, daß dieser unlösliche Rückstand einen wesentlich geringeren Wassergehalt aufweist als er dem Trihydrat zukommt
Erfindungsgemäß wird als niedriges Alkanol bevorzugt Methanol oder Äthanol eingesetzt
Für die Behandlung des Trihydrats der betreffenden Penicillansäure mit einem niedrigen Alkanol reicht es
aus, wenn man das Trihydrat einfach eine gewisse Zeit lang bei Zimmertemperatur, beispielsweise einige
Minuten bis mehrere Stunden, mit dem ausgewählten Alkanol verrührt Die Behandlungsdauer hängt in
gewissem Ausmaß von der Meng: des zu behandelnden Trihydrats ab. Auf jeden Fall lassen sich auf diese Weise
sehr befriedigende Ergebnisse erzielen.
Nach der Behandlung mit dem niedrigen Alkanol kann das zurückbleibende unlösliche Produkt beispielsweise
abfiltriert werden. Dieses unlösliche Produkt liegt meistens in Form eines Gels vor, gewünschtenfalls kann
jedoch das Gel auch unter Entfernung von jeglichen Spuren freien Alkohols getrocknet und dadurch in einen
kristallinen Feststoff überführt werden. Ein derartiger
kristalliner Feststoff ist jedoch nicht stabil und erleidet innerhalb weniger Tage einen Aktivitätsverlust
so Der Wassergehalt des nach der Behandlung des Trihydrats mit dem Alkanol zurückbleibenden ungelösten
Produktes variiert etwas, liegt jedoch allgemein im Bereich von etwa 3 bis 5 Gewichtsprozent, wenn man
die Bestimmung mittels der Methode von Karl
des Trihydrates gemäß dieser Bestimmung je nach der
Prozent
oder Kaliumsalz überführt werden soll, so wird das unlösliche Produkt voirzugsweise mit einem sekunderen
oder tertiären Alkylamin behandelt, beispielsweise Dioder Triethylamin, obwohl für diesen Zweck auch
andere organische Amine eingesetzt werden können,
beispielsweise Cyclohixylamin, Piperidin, N-Äthylpiperidin
oder N-Methylpyrrolidin.
Als inerte organische Flüssigkeit eignet sich für diese Umsetzung beispielsweise Chloroform, Nitroäthan,
Acetonitril oder Tetrachloräthan. Vorzugsweise wird
jedoch im Rahmen der Erfindung für diesen Zweck
Methylendichlorid eingesetzt
FQr die Ausfällung des Natrium- oder Kaliumsalzes
kann Natrium- oder Kaliummethoxid, -jodid -phenoxid s
oder -thiocyanat eingesetzt werden. Bevorzugt verwendet man jedoch für diesen Zweck das Natrium- oder
Kaliumsalz der 2-Äthylhexancarbonsäure.
Gewünschtenfalls kann zu der Reaktionsmischung mit dem organischen Amin auch noch ein Entwässerungsmittel
zugesetzt werden, beispielsweise wasserfreies Natrium- oder Calciumsulfat Ein solches Entwässerungsmittel
muß jedoch vor dem Ausfällen des Natrium- oder KaliumsaJzes der Penicillansäure entfernt
werden. Im allgemeinen ist eine solche zusätzliche Entwässerungsbehandlung auch nicht erforderlich, da
schon durch die erfindungsgemäße Behandlung des Trihydrats mit dem niedrigen Alkanol der gewünschte
Grad der Entwässerung erzielt wird.
Das erfindungrgeniäße Verfahren eignet sich insbesondere
zur Herstellung des Kaliumsalzes der 6-(D-«- Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillansäure, da
dieses Salz eine gut verwendbare injizierbare Form der betreffenden Penicillansäure darstellt Dieses wasserfreie
Kaliumsalz ist dem bekannten Natriumsalz insofern überlegen, als es eine größere Stabilität und
insbesondere eine größere Lagerungsstabilität aufweist, außerdem ein weißes kristallines Material darstellt und
demgemäß ein besseres Aussehen als das Natriumsalz hat
10 g 6[D-{ - )-a-Amino-p-h^droxyphenyIacetamido]-penicillansäuretrihydrat
werden 15 "yfinuten lang bei
Zimmertemperatur in 100 ml absolutem Methanol digeriert Das sich dabei bildende Gel wird abfiltriert
Dieses Gel wird 5 Stunden lang an der Luft getrocknet und dann trocknet man noch weitere 15 Minuten in
einem Ofen bei einer Temperatur von 6O0C Auf diese Weise wird praktisch das gesamte Methanol des Gels
abgedampft Nach dem Trocknen erhält man als Endprodukt 8,4 g einer wasserarmen amorphen Form
der 6-{D-a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillansäure
(Ausbeute gemäß der Prüfung mit Hydroxylamin: 104 Prozent), welches entsprechend der Methode
von Karl Fischer noch 4,7 Gewichtsprozent Wasser
enthält
Eine Verbindung der Formel CIeHt9N3OsS · H2O
erfordert theoretisch 4,7 Prozent Wasser.)
Natriumsalz der 6-(D-<x-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillansäure
150 g (036 Mol) des 6-(D-«-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-peniciHansäure-trihydrats
werden 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur mit 750 ml Methanol verrührt Dann filtriert man das unlösliche Produkt ab
und wiederholt diese Behandlung noch einmal. Das dabei erhaltene gelatinöse Produkt wird 5 Minuten lang
mit 750 ml Methylenchlorid verrührt, dann nitriert man
das unlösliche Produkt ab und wiederholt diese Behandlung noch einmal. Schließlich suspendiert man
den festen Stoff in 450 ml frischem Methylenchlorid, kühlt auf -200C ab und setzt 45 ml (0,44 Mol)
Diäthylamin hinzu. Diese Mischung wird 10 Minuten lang bei —20° C gerührt und dann bei der gleichen
Temperatur mit 900 ml Chloroform verdünnt Man rührt diese Mischung weitere 5 Minuten lang. Nicht
gelöste geringfügige Anteile des Feststoffes werden durch Filtrieren in eine trockene gekühlte Flasche
entfernt und dann setzt man zu dem Filtrat bei einer Temperatur von — 200C rasch 750 ml einer O^Omolaren
Lösung des Natriumsalzes der 2-ÄthyIhexancarbonsäure in trockenem Chloroform (038 Mol) zu. Die dabei
entstehende Suspension erwärmt sich währer. .1 des 30minütigen Rührens langsam, und dann filtriert man
den gebildeten Niederschlag bei einer Temperatur von —4° C ab, wobei man das Produkt vor der atmosphärischen
Feuchtigkeit schützt Der Niederschlag wird dreimal mit je 750 ml Methylenchlorid gewaschen und
dann im Vakuum getrocknet Auf diese Weise erhält man 120 g (Gewichtsausbeute 86 Prozent) des Natriumsalzes
der 6-(D-Amino-p-hydroxy-phenylacetamido)-penicillansäure,
welches nach der Methode von Karl Fischer 4.5 Gewichtsprozent Wasser enthält Der
Reinheitsgrad beträgt bestimmt nach der biologischen Methode, 89 Prozent
Kaliumsalz der 6-(D-«-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillansäure
Die Arbeitsweise ion Beispiel 2 wird wiederholt
jedoch verwendet man 120 g einer Lösung des Kaliumsalzes der 2-Äthylhexancarbonsäure. Man erhält
so das gewünschte Kaliumsalz in einer Gewichtsausbeute von 83 Prozent welches nach der Methode von Karl
Fischer einen Wassergehalt von 5 Prozent aufweist
Der Reinheitsgrad beträgt gemäß der biologischen Methode 83 Prozent
Kaliumsalz der 6-(D-«-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillansäure
58 g des 6-(D-«-Amino-p-hydroxyphenyIacetamido)-penicillansäuretrihydrats
(Reinheitsgrad 833 Prozent) werden teilweise entwässert, indem man dieses
Trihydrat 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur in 500 ml Methanol aufschlämmt
Anschließend Filtriert man das unlösliche Produkt ab,
wäscht es mit 150 ml Methylendichlorid aus und trägt es in eine Mischung aus 560 ml Methylendichlorid und
50 ml Methanol ein.
Anschließend setzt man im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 21,6 ml Diäthylamin in 80 ml
Methylendichlorid hinzu, wobei die Temperatur auf 50C
gehalten wird. Der Anteil des Diäthylamins entspricht einem 50prozentigen Oberschuß gegenüber der theoretisch
erforderlichen Menge.
Die dabei erhaltene Lösung wird Filtriert, und dann setzt man 80 ml Methanol sowie im Verlauf von einer
Stunde bei einer Temperatur von 15 bis 20" C eine Lösung des Kaliumsalzes der 2-Äthyl-hexancarbonsäure
in Isopropanol hinzu (57,6 g einer 43,4gewichtsprozentigen Lösung).
Das gewünschte Kaliumsalz kristallisiert auch ohne die Verwendung von Impfkristallen in guter Form aus
und läßt sich nach 30 Minuten leicht abfiltrieren. Man wäscht den auf dem Filter befindlichen festen Stoff mit
300 ml Methylendichlorid aus und trocknet dann über Nacht in einem Vakuumofen bei 400C Das gewünschte
Salz wird in einer Menge von 433 g erhalten und hat einen Wassergehalt von 03 Prozent Die Ausbeute
beträgt gemäß der chemischen Bestimmungsmethode
87,1 Prozent Das Produkt aus chemischer Ausbeute und aus dem biologisch bestimmten Reinheitsgrad hat einen
Wert von 764 Prozent
Die vorstehend beschriebene Arbeitsweise wird wiederholt doch setzt man zu dem Diäthylamin noch
80 g eines handelsüblichen Molekularsiebs (Typ 4A) hinzu, wodurch man eine Lösung mit einem noch
geringeren Wassergehalt erhält Man bekommt als Endprodukt ein Kaliumsalz mit einem ganz entsprechenden
Reinheitsgrad in einer Menge von 43,8 g. Gemäß der chemischen Bestimmungsmethode beträgt
die Ausbeute 86,2 Prozent Der nach der Methode von Karl Fischer bestimmte Wassergehalt beträgt 0,7
Prozent und das Produkt aus chemischer Ausbeute und biologisch bestimmtem Reinheitsgrad hat einen Wert
von 75,6 Prozent
Natriumsalz der 6-(D-a-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillansäure
Es wird die Arbeitsweise von Beispiel 4 angewendet 50 g der entsprechenden Penicillansäure in Form des
Trihydrats werden zweimal mit Methanol aufgeschlämmt dann wird das ungelöst bleibende Produkt
mit 150 ml Methylendichlorid gewaschen und schließlich setzt man eine Mischung von 560 ml Methylendichlorid,
50 ml Isopropanol und 80 g des in Beispiel 4 erwähnten Molekularsiebes hinzu. Die Überführung der
Säure in das Aminsaäz erfolgt durch Zusatz von 21,6 ml Diäthylamin in 80 ml Methylendichlorid bei einer
Temperatur von 5° C Die Aminmenge entspricht einem 50prozentigen Oberschuß über den theoretisch erforderlichen
Wert
Die Lösung wird anschließend filtriert und mit weiteren 80 ml Isopropanol behandelt worauf man auf
15 bis 2O0C erwärmt und dann das Natriumsalz durch Zusatz einer Lösung von dem Natriumsalz der
2-Äthylhexancarbonsäure in Isopropanol im Verlauf von 15 Minuten ausfällt (63,6 g einer 36,8gewichtsprozentigen
Lösung).
Nach einer Stunde trennt man das ausgefällte Festprodukt von der Lösung ab und schlämmt noch
einmal in einer Mischung aus 200 ml Methylendichlorid und 40 ml Isopropanol auf. Schließlich trocknet man in
ίο einem Vakuumofen über Nacht bei 400C. Man erhält so
333 g des gewünschten Natriumsalzes. Die chemische
Ausbeute beträgt 81,2 Prozent (bestimmt als freie Säure). Die biologische Methode ergibt einen Reinheitsgrad
von 82J5 Prozent bestimmt als freie Säure. Der Wassergehalt bestimmt nach der Methode von Karl
Fischer, beträgt 3,1 Prozent
2,1 g (5 mMoI) des 6-(D-a-Amino-p-hydroxyphenyI-acetamido)-penicillansäure-trihydr;ts
werden zweimal
mit je 10,5 nü Äthanol behandelt and dann wird der
zurückbleibende gelatinöse Feststoff abfiliriert Den festen Stoff trocknet man 5 Stunden lang an der Luft
und dann nochmals 15 Minuten lang in einem Ofen bei
600C, wodurch noch vorhandenes restliches Äthanol
abgedampft wird. Das Endprodukt ist die amorphe
penicillansäure, weiche gemäß der Bestimmung von
prozent aufweist
Die Arbeitsweise von Beispiel 4 wird unter Verwendung von Äthanol als niedriges Alkanol wiederholt Man
erhält auf diese Weise das Kaliumsalz der betreffenden Penicillansäure in einer Ausbeute von 41,9 Prozent
welches einen Wassergehalt von 0,8 Prozent aufweist
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von wasserarmer e-iD-a-Amino-p-hydroxyphenylacetamidoJ-penicillansäure
sowie deren Natrium- und Kaliumsalz aus dem entsprechenden Penicillansäuretrihydrat, dadurch
gekennzeichnet, daß man das Trihydrat mit einem niedrigen Alkanol behandelt, das
unlösliche Produkt abtrennt und gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise mit einem organischen
Amin in Gegenwart einer inerten organischen Flüssigkeit umsetzt, zu der erhaltenen Lösung
Natrium- oder Kaliummethylat, -jodid, -phenolat oder -thiocyanat oder das Natrium- oder Kaliumsalz
der 2-Äthylhexancarbonsäure gibt und das ausgefallene
Natrium- oder Kaliumsalz der 6-{D-«-Amino-phydroxyphenylacetamido)-penicillansäure
abtrennt
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß als niedriges Alkanol Methanol oder Äthanol verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das unlösliche Produkt mit
Di- oder Triethylamin in Anwesenheit von Methylendichlorid, umsetzt
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Ausfällen das
Natrium- oder Kaliumsalz der 2-Äthylhexancarbonsäure verwendet
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