DE1670596C3 - Cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Cephalosporine und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
in der R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
den Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest steht, und ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen.
2. 7 - («- Thienylacetamido) - 3 - (n - propoxythiocarbonylthiomethyl)
- 3 - cephem - 4 - carbonsäure.
3. 7 - (« - Thienylacetamido) - 3 - (cyclopentyloxythiocarbonyithiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
4. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Cephalosporin-C-Verbindung der allgemeinen Formel II
CH,
A-NH-CH-CH
Il I " Il
CO-N C-CH2-O-C-CH3
C (II)
COOH
COOH in der A ein Wasserstoffatom oder die Gruppe
— CO — CH2
bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Xanthogenat der allgemeinen Formel
S
S
Il
Me-S — C — Ό — R
in der R wie oben definiert ist und Me ein Alkalimetall-Kation bedeutet, umsetzt und, wenn A ein
Wasserstoffatom bedeutet, die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in eine Verbindung
der allgemeinen Formel I überführt, und gewünschtenfalls erhaltene freie Säuren der allgemeinen
Formel I in ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen überführt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff
und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft neue Cephalosporine der allgemeinen Formel I
Ί s
J-CH2-CO-NH-CH-CH CH2 S
III Il
CO-N C-CH2-S-C-O-R
In der R für eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen,
den Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest steht, und ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren
Kationen sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Aus der BE-PS 6 37 547 ist bereits ein Verfahren
zur Herstellung von Derivaten von Cephalosporin C bekannt, die in Stellung 3 durch die Gruppe
R2
COOH eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe steht und R3
eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeutet, oder worin R* und R3 zusammen einen zweiwertigen Rest
bedeuten, indem man ein entsprechendes Cephalosporin, das in Stellung 3 mit einer Gruppe
-CH3-O-R1
— CH, — S — CS — N
R3
substituiert sind, wobei R2 für ein Wasserstoffatom, substituiert ist, worin R1 eine Acylgruppe, insbesondere niedere Alcanoylgruppe bedeutet, oder ein Salz einer entsprechenden Verbindung in Gegenwart eines polaren Mediums mit einer Verbindung der allgemeinen
substituiert sind, wobei R2 für ein Wasserstoffatom, substituiert ist, worin R1 eine Acylgruppe, insbesondere niedere Alcanoylgruppe bedeutet, oder ein Salz einer entsprechenden Verbindung in Gegenwart eines polaren Mediums mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
Μ—S-CS-N
4
\
\
umsetzt, worin M für ein Alkali- oder Ammonium-Kation
steht
Zu obiger BE-PS analoge Verfahren sind in BE-PS 617 687 beschrieben, wobei mau in entsprechender
Weise in Stellung 3 des Cephalosporin-C-Derivats eine Reihe anderer Substituenten einführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Cephalosporine der allgemeinen Formel 1 und
ihrer Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine
Cephalosporin-C-Verbindung der allgemeinen Formel
II
S A—NH-CH-CH CH2
CO-N C-CH^-O-C-CH3
COOH (H)
in der A ein Wasserstoffatom oder die Gruppe
-CO-CH1
bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Xanthogenat der allgemeinen Formel
Me- S — C — O — R
in der R wie oben definiert ist und Me ein Alkalimetall-Kation bedeutet, umsetzt und, wenn A ein
Wasserstoffatom bedeutet, die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der
allgemeinen Formel I überführt, und gewünschtenfalls erhaltene freie Säuren der allgemeinen Formel 1 in
ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen überfuhrt.
Unter pharmazeutisch annehmbaren Kationen werden allgemein die positiven ionischen Formen von
Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Barium, Magnesium, Aluminium und anderen Metallen mit einem
annehmbar niedrigen Toxizitätsspiegel, sowie das Ammoniumion und eine Reihe organischer Stickstoffbasen,
ζ. B. Methylammonium, Dimethylammonium, Trimethylammonium, Tetramethylammonium,
Cholin, die Äthylammonmmionen, Procain, Chinin oder Dibenzäthylendiamin, verstanden.
Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können die neuen Verbindungen
leicht aus 7-(a-Thienylacetamido)-cephalosporansäure
durch Austausch der Acetoxygruppe gegen ein Xanthogenat entsprechender Struktur hergestellt werden.
Zweckmäßigerweise führt man die Umsetzung folgendermaßen durch: Man löst ein Salz der 7-(«-Thienylacetamido)-cephalosporansäure
in Wasser, gibt eine wäßrige Lösung eines Alkalimetallxanthogenats,
vorzugsweise wenigstens in einem kleinen molaren Überschuß zu, und läßt einige Stunden unter Rühren
bei Normaltemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur reagieren.
Man kann die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 25 bis 10O0C, vorzugsweise bei 40 bis 600C, und
für eine Zeit von etwa 1 bis etwa 24 Stunden oder mehr durchführen, wobei die zur vollständigen Umsetzung
erforderliche Zeit sich reziprok zur Temperatur ändert und verlängerte Reaktionszeiten unter den bevorzugten
Temperaturbedingungen keine schädliche Wirkung haben. Die auf diese Weise erhaltenen Produkte
sind im allgemeinen wasserlöslich, können jedoch als gelbe, glasartige Körper durch Zugabe von Natriumchlorid
bis etwa zum halben Sättigungswert ausgesalzen werden. Unter diesen Bedingungen bleiben
die Ausgangsstoffe und Nebenprodukte zum größten Teil in Lösung. Viele Produkte können leicht durch
Auflösen in Chloroform, Waschen mit halbgesättigter wäßriger Natriumchloridlösung zur Entfernung von
Verunreinigungen, Verdünnen mit Äther und Kristallisation gereinigt werden. Bei einer anderen Ausfuhrungsform
läßt man 7-Aminocephalosporansäure mit dem Xanthogenat reagieren und setzt das gebildete
Zwischenprodukt zur Einführung dets gewünschten u-Thienylacetyl-Substituenten in die 7-Stellung mit
einem geeigneten acylierenden Mittel um.
Die erfindungsgemäß verwendeten Xanthogenate werden Tweckmäßig nach der Methode von
Drawert, Reuther und Born, Ben, 93, 3064 (1960), hergestellt. Dabei werden 0,1 Mol zerkleinertes
Kaliumhydroxyd in lOO ml des entsprechenden Alkohols (ROH), gegebenenfalls unter gelindem Erwärmen
gelöst. Dann kühlt man die Lösung auf 25° C ab, setzt langsam tropfenweise unter Rühren 0,1 Mol
Schwefelkohlenstoff zu und setzt danach das Rühren 1 Stunde fort. Dann gibt man einen Überschuß an
Äthyläther zu und filtriert das ausgefallene Xanthogenat ab Die Produkte können im allgemeinen durcli
Umkristallisieren aus Allylacetat oder durch Auflösen in Methanol, Verdünnen mit Äther bis zum
Eintreten von Trübung und Abkühlen zur Kristallisation gereinigt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antibiotisch wirksame Stoffe und durch Beständigkeit
gegen die zerstörende Wirkung von Penicillinase.
hohe Wirksamkeit gegen eine Reihe von grampositiven pathogenen Organismen und durch ein geringeres
Maß an Wirksamkeit gegen viele der gramnegativen pathogenen Organismen gekennzeichnet.
Versuchsberichl
| a | b | C | d | Shigella sp. | Gramnegative Organismen | . r/mi) | Klebsiella sp. | |
| (N-9) | (MJC | Aerobacter sp. |
(X-26) | |||||
| Verbindung | Penicillin G- Versuch |
S. aureus | Penicillin- resistenter |
S. pyogenes, oral. Maus, |
78 | E. coli | (X-68) | 6 |
| von Beispiel Nr. | MJC | S. aureus | ED50 | 70 | (N-26) | 67 | 5 | |
| (Einheiten/ mg) |
(r/ml) | (y/ml) | (mg/kg χ 2) | 126 | 83 | 80 | 9 | |
| 1 | 598 | 0,05 | 0,7-> 10 | 15,6 | 101 | 84 | >200 | 8 |
| 2 | 650 | 0,025 | 1,3- 13,3 | 10,4 | 99 | 129 | 94 | 6 |
| 3 | 540 | 0,05 | 0,7-> 10 | 33 | 92 | 108 | 102 | 6 |
| 4 | 610 | 0,05 | 0,3- 35 | 13,1 | 11 | 107 | 116 | 6 |
| 5 | 550 | 0,05 | 0,4- 14,3 | 9,5 | 108 | 5 | ||
| 6 | 580 | 0,025 | 0,7-> 50 | 20,8 | 32 | 8 | 109 | |
| Cephalothin | 325 | 0,02 | 0.5-> 1 | 41,5 | 42 | |||
| (Vergleich) | 42 | |||||||
| Penicillin G | 1600 | 0,01 | 77- 108 | 1,0 | ||||
| (Vergleich) | ||||||||
a = üblicher Scheiben-Platten-Versuch für Penicillin G.
b = Scheiben-Platten-Versuch für die Minimalinhibierungskonzentration (MJC).
c = Art V-30; der erste Wert ist ohne menschliches Serum, der zweite Wert mit menschlichem Serum ermittell.
d = Der Wert ED50 (bei 50% der Tiere wirksame Dosis) entspricht dem zweifachen des angegebenen Wertes. Der angegebene Wert stellt die
jeweils 1 sowie 5 Stunden nach Infektion gegebene Dosis dar. e = Gradienten-Platten-Versuch.
Obiger Tabelle kann entnommen werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihren Wirkungen
im allgemeinen den bekannten Verbindungen Cephalothin und Penicillin G überlegen sind. Bezüglich
weiterer Einzelheiten wird auf J. Med. Chem., 8 (1965), »The Chemistry of Cephalosporins IV«, Earle
von Hayningen and Carter N. Brown, S. 174 bis 181, verwiesen, wo die in obiger Tabelle enthaltenen
Daten insbesondere auf S. 176 unter »Biological Evaluation« näher diskutiert werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, wobei man durchwegs in etwa wie
folgt vorgeht: 0,0012 Mol des Natrium-7-(«-Thienylacetamido)-cephalosporanats
und eine äquimolare Menge des entsprechenden Kaliumxanthogenats wurden in 10 ml Wasser gelöst und in einem thermostatisierten
ölbad 24 Stunden lang auf 40 bis 4513C
erwärmt, wonach die Lösung im allgemeinen klar war. Das Produkt wurde als gelber glasartiger Körper
durch Zugabe eines gleichen Volumens wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung und mehrstündiges
Kühlen gefällt. Die überstehende Lösung wurde von der festen Phase abgetrennt,und der Feststoff wurde
in 25 bis 50 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde etwa lOmal mit jeweils 12 bis 15 ml
Portionen einer halbgesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. In manchen Fällen, insbesondere
gegen Ende der Waschbehandlung, bildeten sich störende Emulsionen, die jedoch leicht
durch Zentrifugieren gebrochen wurden. Während des Waschens wurden zweckmäßigerweise qualitative
Untersuchungen der UV-Spektren der Waschlösungen durchgeführt. Verschwinden des Spektrums des Ausgangsstoffs
und Auftreten des Spektrums des Produkts zeigte an, wann das Waschen vollständig war. Die
gewaschene Chloroformlösung wurde auf das halbe Volumen oder weniger eingedampft, dann mit Äther
verdünnt und gekühlt. Das Natriumsalz des gewünschten Produkts schied sich als feines Pulver ab,
das abzentrifugiert und im Vakuum getrocknet wurde.
Die Schmelzpunkte der Produkte sind nicht scharf, was dadurch bedingt ist, daß die Verbindungen bei
oder in der Nähe ihres Schmelzpunktes zur Zersetzung neigen, und die Schmelzpunkte schwanken daher je
nach der Temperatur des Schmelzpunktblocks, bei der die Verbindungen eingebracht werden. Sämtliche
Produkte weisen jedoch mit der erwarteten Struktur übereinstimmende Infrarotspektren auf und ergeben
einen Fleck gegen Bacillus subtilis in Bio-Autogrammen von Papier-Chromatogrammen, die mit
wassergesättigtem Methyläthylketon entwickelt wurden. Diese Daten reichen zusammen mit den Ullraviolettspektren,
Titrationen und Analysen zur vollständigen Charakterisierung der Substanzen aus.
Bei
spie
7 - (η - Thienylacetamido) - 3 - (äthoxythiocarbonylthiomethyl)
- 3 - cephem - 4 - carbonsäure - natriumsalz wurdeaus7-(u-Thienylacetamido)-cephalosporansäure
und Natriumäthylxanthogenat erhalten. Die Chloroformlösung wurde im Vakuum bis zur Trockne
eingedampft, und der Feststoff wurde aus Methanol/ lsopropanol umkristallisiert. Ausbeute 48,5% der
Theorie. pK'5, 5,0. Ultraviolettmaxima bei 223 und 284 ηΐμ (f = 19200 bzw. 20200).
60
7-(a-Thienylacetamido)-3-(n-propoxythiocarbonylthiomethyl)
- 3 - cephem - 4 - carbonsäure - natriumsalz wurde aus 7-(u-Thienylacetamido)-cephalosporansäure
und Natrium-n-propylxanthogenat erhalten. Ausbeute: 45,5% der Theorie. pK'„ 5,1. Ultraviolettmaxima
bei 226 und 284 πΐμ (f = 17560 bzw. 17820).
7-(fi-Thienylacetamido)-3-(isopropoxythiocarbonylthiomethyl)
- 3 - cephem - 4 - carbonsäure - natriumsalz wurde aus 7-(«-Thienylacelamido)-cephalosporansäure
und Natriumisopropylxanthogenat erhalten. Ausbeute: 44,5% der Theorie. pK's, 5,05. Ultraviolett-
maxima bei 227 und 284 mμ (t- = 17550 in beiden
Fällen).
7 - (κ -Thienylacetamido)- 3 - (n - butoxy thiocarbony I-thiomethyl)
- 3 - cephem - 4 - carbonsäure - natriumsalz wurde aus 7 - (« - Thienylacetamido) - cephalosporansäure
und Natrium-n-butylxanthogenat erhalten. Ausbeute: 36,0% der Theorie. pK's, 5,07. Ultraviolettmaxima
bei 226 und 285 πΐμ U = 17180 bzw. 17280).
7 - (h - Thienylacetamido) - 3 - (cyclopentyloxythiocarbonylthiomethyl)
- 3 - cephem - 4 - carbonsäure-
natriumsalz wurde aus 7-(«-Thienylacetamido)-cephalosporansäure
und Natriumcyclopentylxanthogenat erhalten. Ausbeute: 37,0% der Theorie. pK's, 5,05.
Ultraviolettmaxima bei 228 und 285 ΐημ (,- = 18180
bzw. 17100).
7 - (n - Thienylacetamido) - 3 - (cyclohexyloxythiocarbonylthiomethyl)
- 3 - cephem - 4 - carbonsäure - na- u> triumsalz wurde aus 7-(a-Thienylacetamido)-cephalosporansäure
und Natriumcyclohexylxanthogenat erhalten. Ausbeute: 40,0% der Theorie. pK's, 5,02
Ullraviolettmaxima bei 230 und 286 πΐμ. (<·■ = 18 50C
bzw. 17900).
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. Cephalosporine der allgemeinen Formel IS CH2-CO-NH-CH-CH CH2CO-N C-CH2-S-C-O-R\ S
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