DE1795129B2 - Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen des a-Aminobenzylpenicillins und seiner Epimeren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen des a-Aminobenzylpenicillins und seiner EpimerenInfo
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
Die Herstellung von a-Aminobenzylpenicillin und seiner epimeren Verbindungen, nämlich 6-[D( —)-a-Aminophenylacetamido]-penicillansäure
und 6-[L( + )-a-Aminophenylacetamido]-penicillansäure
und ihrer Salze, ist in den DE-AS 11 39 844 und 11 56 078
beschrieben. Diese Penicilline weisen wertvolle antibiotische Eigenschaften auf und eignen sich als therapeutische
Mittel für Mensch und Tier, insbesondere für die Behandlung von durch Gram-positive und Gram-negative
Bakterien hervorgerufenen Infektionskrankheiten.
Die Λ-Aminobenzylpenicilline liegen üblicherweise in der Form der freien Säure vor, d. h. genauer gesagt in
der Form des Zwitterions. Obwohl sich diese Formen für die orale Verabreichung eignen, sind sie doch zu
wenig in Wasser löslich, als daß sie sich zur Herstellung injizierbarer Präparate eignen würden, und demgemäß
werden für den letzteren Zweck Alkalimetallsalze der Λ-Aminobenzylpenicilline eingesetzt, die gut in Wasser
löslich sind.
Die DT-AS .' 1 97 460 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von sehr reinen Alkalimetallsalzen von
a-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin). Man setzt Ampicillin in einem organischen Lösungsmittel mit Trialkylamin
zum entsprechenden löslichen Trialkylaminsalz um und fällt dieses mit einem Alkalimetallsalz einer
Carbonsäure als Alkalimetallsalz aus der Lösung aus.
In diesem bekannten Verfahren ist aber ein relativ großer molarer Überschuß an Trialkylamin notwendig,
um das Ampicillin als Ampicillin-Trialkylaminsalz zu lösen, ohne daß dadurch besondere Vorteile bezüglich
des Reinheitsgrades des Endproduktes erzielt wurden.
Gemäß einem nicht vorveröffentlichten Vorschlag werden bessere Ergebnisse erzielt, wenn man das
Λ-Aminobenzylpenicillin mit Diäthylamin in Methylenchlorid umsetzt.
Erfindungsgemäß werden nun weitere Verbesserungen erzielt, insbesondere im Hinblick auf die Durchführbarkeit
im großtechnischen Maßstab, wenn man ein spezielles Trocknungsmittel mitverwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen des a-Aminobenzylpenicillins
und seiner Epimeren durch Umsetzung von a-Aminobenzylpenicillin mit Diäthylamin in Methylenchlorid,
Behandlung der erhaltenen Lösung mit einem Trockenmittel, Filtration und Umsetzung des Filtrats mit einer in
einem organischen Lösungsmittel gelösten Alkalimetallverbindung, ist dadurch gekennzeichnet, daß man als
Trockenmittel wasserfreies Magnesiumsulfat verwendet, das Filtrat auf 8°C abkühlt und die Temperatur
während der Zugabe der in einem organischen
-, Lösungsmittel gelösten Alkalimetallverbindung und bis zur Abtrennung des Alkalimetallsalzes von «-Aminobenzylpenicillin
bei 8 bis 12° C hält.
Zur Herstellung von Alkalisalzen des a-Aminobenzylpenicillins durch doppelte Umsetzung aus dem
in Diaminsalz kann man z. B. Natriummethylat, Natriumphenolat.
Natriumiodid, Natriumnitrat oder Natriumrhodanid, die entsprechenden Kaliumsalze oder ein
Alkalisalz einer Carbonsäure, z. B. das Natriumsaiz von 2-Äthylhexansäure, verwenden. Die Kaliumsalze sind
li besonders bevorzugt, wenn das Natriumsalz von
a-Aminobenzylpenicillin unerwünscht oder kontraindiziert ist, z.B. bei erhöhtem Blutdruck, ödem oder
Natriumretention.
Das Diäthylamin wird geeigneterweise in einer
Das Diäthylamin wird geeigneterweise in einer
.'ο Menge von 1,16 Mol je Mol a-Aminobenzylpenicillin
angewendet.
Das als Trocknungsmittel eingesetzte Magnesiumsulfat wird mit der Lösung des Aminsalzes aufgeschlämmt,
und sobald die Wasserbindung beendet ist, wird es
r> abfiltriert und mit einem organischen Lösungsmittel
ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt Auf dieser Stufe des Verfahrens ist es wichtig,
die Temperatur der Lösung auf 80C einzustellen und .während der restlichen Verfahrensstufen bei 8 bis 120C
κι zu halten, insbesondere während der Kristallisation, des
Rührens und des Stehenlassens der Produkte bis zur letzten Filtration und Wiedergewinnung z. B. des
Natrium- oder Kaliumsalzes von a-Aminobenzylpenicillin. Dieser Temperaturbereich ist von entscheidender
π Bedeutung und muß unter möglichst geringen Abweichungen nach oben oder unten eingehalten werden. Es
wurde nämlich festgestellt, daß die Filtration bei 0°C oder darunter oder bei 18° C oder darüber Schwierigkeiten
verursacht
•to Zur Herstellung eines Alkalimetallsalzes von a-Aminobenzylpenicillin
durch doppelte Umsetzung, insbesondere des Natrium- oder Kaliumsalzes, kann man das
Filtrat mit Lösungen eines Alkaliphenolates, eines Alkalialkoholates, Alkalijodids, Alkalirhodanids oder
4i Alkalinitrats versetzen. Zum Beispiel kann man eine
Lösung von Natriummethylat in einem Gemisch von Isopranol und Methylenchlorid, eine Lösung von
Natriumjodid in Isopropanol, eine Lösung von Natriumphenolat in Isopropanol oder eine Lösung von
-,ο Natriumrhodanid in Isopropanol verwenden. Zur
Herstellung des Kaliumsalzes von a-Aminobenzylpenicillin werden die entsprechenden Kaliumverbindungen
verwendet. Diese Lösungen können in verschiedener Geschwindigkeit zugegeben werden. Optimale Ausbeuten
und Reinheitsgrade werden jedoch erhalten, wenn man die Lösungen innerhalb eines Zeitraumes von 30
Minuten zugibt, das Gemisch 2 Stunden rührt und anschließend 1 Stunde absetzen läßt. Im Falle des
Natriumsalzes von D-(-)-a-Aminobenzylpenicillin
M) wird das Salz anschließend filtriert und mit mäßigen
Mengen eines Lösungsmittels gewaschen und in einem Umwälzlufttrockner etwa 6 Stunden bei 400C getrocknet.
Wenn man im Verfahren der Erfindung 10 g d-( — )-a-Aminobenzylpenicillin-trihydrai mit einem
b5 Reinheitsgrad von 84,5% und einem Feuchtigkeitsgehalt
von 13,5% einsetzt, erhält man 8 g des entsprechenden
Natriumsalzes mit einem Reiheitsgrad von 90%.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
88Og Ampicillin-trihydrat mit einem Reinheitsgrad von 84,5% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 13,5%
werden in 8000 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Danach werden innerhalb von 15 Minuten 260 ml
Diäthylamin eingetropft und hierauf 880 g wasserfreies Magnesiumsulfat unter fortwährendem Rühren eingetragen.
Nach 30 Minuten wird das Gemisch filtriert und der Filterkuchen zweimal mit 500 ml Methylenchlorid
ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und auf 8° C abgekühlt. Die Lösung
wird bis zur letzten Kristallisation zwischen 8 und 12° C
gehalten. 120 g Natriummethylat werden in 1500 ml Isopropanol und 1500 ml Methylenchlorid gelöst. Die
Lösung wird innerhalb von 30 Minuten und unter Rühren zum Filtrat gegeben. Das Gemisch wirft 2
Stunden gerührt und anschließend eine Stunde absetzen gelassen. Danach wird der Niederschlag abfiltriert,
zweimal mit 100 ml Methylenchlorid ausgewaschen und 6 Stunden im Umwälzluftofen bei 40°C getrocknet, bis
der Feuchtigkeitsgehalt unter 1,5% abgesunken ist. Es werden 660 g des Natriumsalzes von Ampicillin mit
einem Reinheitsgrad von 90,8% erhalten.
129 g Ampicillin-trihydrat mit einem Reinheitsgrad von 84,5% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 13,5%
werden in 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Dann werden innerhalb 15 Minuten 38 ml Diäthylamin
eingetropft und hierauf 129 g wasserfreies Magnesiumsulfat
eingetragen, und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert und der
Filterkuchen zweimal mit 100 ml Methylenchlorid ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen
werden vereinigt und auf 8° C abgekühlt. Die Lösung wird bei 8° bis 12° C gehalten, bis das zum Schluß
auskristallisierte Natriumsalz von Ampicillin abfiltriert wird. 102 g einer 33gewichtsprozenligen Lösung des
Natriumsalzes von 2-Äthylhexansäure in Methylisobutylketon werden zum Filtrat innerhalb von 15 Minuten
gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und eine Stunde stehen gelassen. Danach wird die Fällung
abfiltriert, zweimal mit 100 ml Methylenchlorid ausgewaschen und 6 Stunden bei 40° C getrocknet. Es
werden 72 g des Natriumsalzes von Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 87% ei halten.
160 g Ampicillin-monohydrat mit einem Reinheitsgrad von 93,8% und einem Feuchtigkeitsgehalt von
3,84% werden in 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird innerhalb 15
Minuten mit 51 ml Diäthylamin versetzt. Dann wird die erhaltene Lösung des Diäthylaminsalzes mit 80 g
wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Danach wird das Magnesiumsulfat
abfiltriert und der Filterkuchen zweimal mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die
Waschlösungen werden vereinigt. Die Lösung wird auf 8° C eingestellt und zwischen 8 und 12° C während der
restlichen Verfahrensschritte gehalten. 23,8 g Natriummethylat werden in 300 ml Isopropanol und 300 ml
Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zum Filtrat gegeben. Das
Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt, eine Stunde absetzen gelassen und anschließend filtriert. Die Fällung
wird zweimal mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen und 16 Stunden 'bei 40°C in einem Umwälzluftofen
getrocknet. Es werden 125 g des Natriumsalzes von Ampicillin mit einem Reinheitsgrad von 87,7% erhalten.
173 g Ampicillin-dihydrat mit einem Reinheitsgrad von 86,6% und einem Feuchtigkeitsgehalt von 9,91%
werden in 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird innerhalb 15 Minuten mit 51 ml
ι» Diäthylamin versetzt. Dann werden 173 g wasserfreies
Magnesiumsulfat eingetragen, und das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Danach wird das Magnesiumsulfat
abfiltriert und der Filterkuchen zweimal mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die
π Waschlösungen werden vereinigt, die Lösung auf 8° C
eingesteht und während der restlichen Verfahrensschritte zwischen 8 und 12°C gehalten. 23,8 g Natriummethylat
werden in 300 ml Isopropanol und 300 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird innerhalb 30
Minuten unter Rühren zur Lösung des Diäthylaminsalzes gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden
gerührt, eine Stunde absetzen gelassen und dann filtriert. Die Fällung wird zweimal mit 50 ml
Methylenchlorid gewaschen und 16 Stunden bei 40°C in
r> einem Umwälzluftofen getrocknet. Es werden 63 g des Natriumsalzes von Ampicillin mit einem Reinheitsgrad
von 89,4% erhalten.
κι Dieses Baispiel erläutert den Einfluß der angewendeten
Menge an Trocknungsmittel.
176 g Ampicillin-trihydrat werden in 1500 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung
wird innerhalb 15 Minuten mit 51 ml Diäthylamin sowie
r> verschiedenen Mengen an Magnesiumsulfat versetzt. Die Aufschlämmung wird 30 Minuten gerührt, eine
Stunde stehen gelassen und anschließend abfiltriert. Im Filtrat wird der Wassergehalt bestimmt. Es werden
folgende Ergebnisse erhalten:
MgSO4, g | Wassergehalt der |
CH2CI2- Lösung, % | |
0 | 1.5 |
88 | 0,62 |
117 | 0,20 |
146 | 0,12 |
176 | 0,12 |
350 | 0,12 |
Dieses Beispiel vergleicht die Filtrationsgeschwindigkeiten und die Wirksamkeit des Wasserentzuges
verschiedener Trocknungsmittel.
Anstelle von Magnesiumsulfat in Beispiel 1 werden die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten wasserfreien
Salze als Trocknungsmittel verwendet. Es werden folgende Ergebnisse erhalten:
Trocknungsmittel | Wassergehalt der | Filtrations |
CrhCh-Lösung, % | geschwindigkeit | |
CaSOt | 0,330 | rasch |
K.2CO3 | 0,024 | sehr langsam |
ZnSO4 · H2O | 0,046 | langsam |
NaHCCh | 0,320 | mäßig |
Na2COa | 0,155 | mäßig |
Na2SO4 | 0,495 | rasch |
MgSO4 | 0,120 | rasch |
Danach ist MgS(X das einzige Trocknungsmittel,
welches eine rasche Filtration ermöglicht und trotzdem eine hohe Trocknungswirkung auf die Methylenchloridlösung
des Penicillinaminsalzes hat.
Gemäß Beispiel 1, jedoch mit den in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Abänderungen, wurden
Versuche mit 750 ml Lösungsmittel, 88 g Ampicillin-trihydrat,
100 g Magnesiumsulfat, 11,2 g Natriummethylal in 150 ml Methylenchlorid und 150 ml Isopropano!
durchgeführt. Natriumiodid wild in Isopropanol zu ein^r 15gewichtsprozentigen Lösung gelöst. In der
Tabelle sind die erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt. Die Versuche a) und b) entsprechen der Erfindung,
die Versuche c) bis g) dienen zum Vergleich.
Lösungsmittel
Amin
ml
Salz zur doppelten Umsetzung
Gewicht des Isolierten
Produktes, g
Produktes, g
a) Methylenchlorid
b) Methylenchlorid
c) Dimethylformamid
d) Aceton
e) Methylenchlorid
f) Methylenchlorid
g) Methylenchlorid
Diäthylamin Diethylamin
Äthylendiamin
Äthylendiamin
n-Propylamin
Pyrrolidin
isobutylamin
27 Natriummethylat
27 Natriumjodid
21 Natriummethylat
24 Natriummethylat
27 Natriummethylat
27 Natriummethylat
27 Natriummethylat
57,4
32,8
32,8
kein Produkt isoliert
kein Produkt isoliert
kein Produkt isoliert
kein Produkt isoliert
kein Produkt isoliert
kein Produkt isoliert
kein Produkt isoliert
kein Produkt isoliert
kein Produkt isoliert
Reinheitsgrad, %
89,0 84,3
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen des a-Aminobenzylpen'cillins und seiner Epimeren durch Umsetzung von a-Aminobenzylpenicillin mit Diäthylamin in Methylenchlorid, Behandlung der erhaltenen Lösung mit einem Trockenmittel, Filtration und Umsetzung des Filtrats mit einer in einem organischen Lösungsmittel gelösten Alkalimetallverbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man als Trockenmittel wasserfreies Magnesiumsulfat verwendet, das Filirat auf 8°C abkühlt und die Temperatur während der Zugabe der in einem organischen Lösungsmittel gelösten Alkalimetallverbindung und bis zur Abtrennung des Alkalimetallsalzes von a-Aminobenzylpenicillin bei 8 bis 12° C hält.
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